string(5) "19218"

В современной клинической практике нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются самой востребованной и распространенной группой лекарственных средств. В наше время трудно представить себе клинику внутренних болезней, неврологическую, ревматологическую, ортопедическую клиники, практику амбулаторного врача без назначения НПВП. Это вполне закономерно, поскольку для огромного числа нозологических форм локальная или системная воспалительная реакция является центральным звеном патогенеза, а болевой синдром – зачастую ведущей жалобой. В данной связи назначение лекарственных препаратов из группы НПВП является патогенетически обоснованным методом лечения. Вместе с тем более чем вековой опыт применения НПВП позволил выявить целый ряд серьезных побочных эффектов данной группы лекарственных препаратов: головная боль, дискоординация, гиперчувствительность при носовых полипах, обострение бронхиальной астмы, нарушения гемокоагуляции, нарушения функции печени и почек, и, наконец, самое существенное – токсическое действие НПВП на желудочно–кишечный тракт. Еще на третьем курсе медицинского вуза студенты узнают, что «вследствие нарушения синтеза простагландинов в слизистой оболочке желудка и раздражающего действия нестероидные средства вызывают ее повреждение, возникают изъязвления и геморрагии. При систематическом приеме НПВП эти явления возникают в значительном проценте случаев» [Д.А. Харкевич, «Фармакология», 2004]. Тем не менее приходится констатировать, что в повседневной клинической практике вполне реальная угроза побочных эффектов НПВП не воспринимается подавляющим большинством врачей как нечто серьезное или, тем более, жизнеугрожающее и попросту игнорируется. Данный печальный факт иллюстрируется следующим клиническим примером.
Пациентка Н., 72 лет, была госпитализирована в плановом порядке в ревматологическое отделение городской клинической больницы с диагнозом: остеоартроз тазобедренных суставов, двухсторонний коксартроз. ИБС, стенокардия напряжения ФК III, артериальная гипертензия II. Больной была назначена медикаментозная терапия: диклофенак в/м 150 мг/сут., кеторолак в/м 10 мг на ночь, ацетилсалициловая кислота 100 мг/сут. per os, эналаприл 20 мг/сут. per os, изосорбид динитрат 100 мг/сут. per os. С целью защиты слизистой гастродуоденальной зоны был назначен фамотидин в дозе 40 мг/сут. В течение 10 суток наблюдалась положительная динамика со стороны основного заболевания. На 10–е сутки больная отметила появление слабости и головокружения, что лечащим врачом было расценено, как проявление цереброваскулярной недостаточности на фоне системного атеросклероза. На 11–е сутки стационарного лечения внезапно на фоне относительно удовлетворительного состояния у больной развилось коллаптоидное состояние с падением АД до 70/40 мм рт.ст. и тахикардией до 110 в мин. Отмечалась неоднократная рвота содержимым по типу «кофейной гущи» и впоследствии – неизмененной кровью. В общем анализе крови отмечено снижение уровня гемоглобина до 87 г/л и гематокрита до 21%. С диагнозом острого гастродуоденального кровотечения больная переведена в отделение хирургической реанимации. При экстренной ЭГДС у больной выявлены множественные острые язвы желудка (тело и антральный отдел) диаметром от 0,5 до 2,5 см с состоявшимся кровотечением из язв антрального отдела (Forrest IIb) и продолжавшимся кровотечением из язвы в/3 тела желудка (Forrest Ib). Произведен эндогемостаз периульцерозной инфильтрацией 70° этанолом. В отделении хирургической реанимации больной проводилась комплексная инфузионно–трансфузионная заместительная терапия острой кровопотери, проводилась антисекреторная терапия парентеральным введением ингибиторов протонной помпы, были отменены НПВП. В течение последующих суток состояние больной оставалось тяжелым. Сохранялись артериальная гипотензия, тахикардия, анемия. На ЭКГ появились признаки острого ишемического повреждения передне–перегородочной области. В течение последующих 5 часов, несмотря на проводимое лечение (нитраты, кардиотропная поддержка), прогрессировал синдром малого выброса; больная скончалась.
Описанная клиническая ситуация сама по себе не является исключительным или крайне редким фактом. Но, к несчастью, это хорошо известно не врачам терапевтических специальностей, ежедневно назначающим нестероидные препараты, а хирургам, занимающимся лечением пациентов с уже возникшими жизнеугрожающими осложнениями терапии НПВП.
На сегодняшний день в мировой медицинской литературе представлено огромное количество данных по побочным эффектам терапии НПВП, прежде всего – по токсическому влиянию этой группы лекарственных препаратов на желудочно–кишечный тракт. Принято считать, что НПВП–индуцированное эрозивно–язвенное повреждение может быть локализовано в любом отделе пищеварительной трубки. На самом деле, по данным A. Lanas, осложнения в гастродуоденальной зоне встречаются примерно в 5 раз чаще, чем осложнения в тонком и толстом кишечнике. При этом частота летальности от НПВП–индуцированных желудочно–кишечных осложнений практически одинакова как в случае локализации патологического процесса в гастродуоденальной зоне, так и в нижних отделах ЖКТ (рис. 1) [11].
Однако в повседневной клинической практике, как правило (более чем в 80% случаев), приходится сталкиваться с эрозивно–язвенным процессом, локализованным именно в гастродуоденальной зоне. При этом НПВП–индуцированное повреждение проявляется прежде всего развитием гастродуоденального язвенного кровотечения, значительно реже – перфорацией острых гастродуоденальных язв. Сводные данные J. Goldstein (2000) и T. Pincus (2000) позволяют авторам утверждать, что сам по себе прием НПВП, вне зависимости от наличия или отсутствия язвенного анамнеза, увеличивает относительный риск развития гастродуоденальных язвенных кровотечений в 4–5 раз [10,13]. L. Simon (2002) на основании проспективного исследования более 1000 пациентов пришел к выводу о том, что у каждого пятого пациента после кратковременного (недельного) приема традиционных НПВП в среднетерапевтических дозах эндоскопически диагностируется развитие типичной острой язвы желудка [16]. По данным J. Fries, G. Wilson, F. Crouch, уже в 1998 году в США вероятность летального исхода от приема НПВП была сопоставима с таковой от злокачественных новообразований и табакокурения и во много раз превышала вероятность смерти от дорожно–транспортных происшествий или бытовых несчастных случаев [8]. G. Singh (1998–2004) на основании проведенного мета–анализа данных нескольких европейских гастроэнтерологических центров выделил характерные особенности НПВП–индуцированных язв, в том числе и осложненных кровотечением: НПВП–индуцированные язвы в подавляющем большинстве случаев протекают бессимптомно и в 10–30% случаев являются эндоскопической находкой; более чем в 80% случаев госпитализации по поводу кровоточащих НПВП–индуцированных язв проводятся без предшествующей клинической симптоматики, характерной для гастродуоденальных язв, являющихся проявлением язвенной болезни; применение Н2–блокаторов не предупреждает образование НПВП–индуцированных язв и не влияет на скорость их репарации; принципиальным механизмом повреждения слизистой пищеварительной трубки при НПВП–индуцированном эрозивно–язвенном поражении является системное ингибирование синтеза простагландинов данным классом лекарственных препаратов [17,18,19].
Позволим себе еще раз напомнить читателю патогенез эрозивно–язвенного повреждения пищеварительной трубки, связанного с приемом НПВП. В основе механизма действия данной группы лекарственных препаратов лежит угнетение синтеза простагландинов (ПГ) из арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента циклооксигеназы (простагландинсинтетазы). В настоящее время известно, что в организме синтезируются по меньшей мере два изофермента циклооксигеназы: циклооксигеназа–1 (ЦОГ–1) и циклооксигеназа–2 (ЦОГ–2). Именно ЦОГ–2 является изоферментом, участвующим в синтезе простагландинов при формировании местного и системного воспалительного ответа, влияющих на функциональную активность иммунокомпетентных клеток, сосудистого эндотелия, клеток соединительной ткани. ЦОГ–2 является индуцибельным ферментом и синтезируется под влиянием провоспалительных цитокинов только при развитии воспалительной реакции. Очевидно, что ингибирование синтеза именно ЦОГ–2 является принципиальной задачей НПВП. В отличие от ЦОГ–2 изофермент ЦОГ–1 является конститутивным, то есть присутствующим в организме постоянно. ЦОГ–1 участвует в синтезе простагландинов, регулирующих агрегационную активность тромбоцитов, почечный кровоток и, наконец, определяющих резистентность слизистой оболочки пищеварительного тракта. В слизистой гастродуоденальной зоны под действием ЦОГ–1 синтезируется простагландин Е1 (PgЕ1). К эффектам PgЕ1 относятся продукция адекватной по количеству и качеству слизи, секреция в просвет желудка бикарбонатов, сохранение достаточного объемного кровотока в слизисто–подслизистом слое, обеспечение репарации слизистой путем поддержания активной пролиферации камбиальных элементов желудочного эпителия. Традиционные НПВП в равной мере ингибируют синтез ЦОГ–1 и ЦОГ–2. Из этого следует, что, оказывая желаемое противовоспалительное действие, традиционные НПВП абсолютно закономерно снижают защитный потенциал слизистой пищеварительного тракта, что и приводит к развитию эрозивно–язвенного поражения. Согласно концепции «весов Shay» к повреждению гастродуоденальной слизистой приводит дисбаланс между факторами агрессии желудочного сока и факторами защиты слизистой оболочки. И если при язвенной болезни дисбаланс определяется прежде всего гиперактивностью кислотно–пептического фактора, то при НПВП–индуцированном повреждении – преимущественно снижением защитного потенциала слизистой. Кислотно–пептическое воздействие в данном случае играет роль производящего фактора при формировании эрозий и язв. Таким образом, следует признать, что развитие эрозивно–язвенных повреждений пищеварительной трубки, обусловленное приемом НПВП, является абсолютно ЗАКОНОМЕРНЫМ и вполне ПРЕДСКАЗУЕМЫМ явлением. Следует заметить, что положение о главенствующей роли местнораздражающего действия НПВП в генезе нестероидных язв в настоящее время представляет лишь исторический интерес. Напротив, концепция системного ингибирования синтеза простагландинов, как патогенетической основы НПВП–индуцированных эрозий и язв, объясняет одинаковую опасность как пероральных, так и парентеральных форм НПВП для развития эрозивно–язвенного повреждения гастродуоденальной слизистой.
Лекарственные средства из группы традиционных НПВП обладают различным потенциалом повреждающего воздействия на гастродуоденальную слизистую. По данным L. Crofford (2000), наиболее часто НПВП–индуцированные повреждения слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки развиваются у пациентов, принимающих ацетилсалициловую кислоту, кетопрофен, индометацин. Значительно реже НПВП–индуцированное повреждение наблюдается у пациентов, принимающих диклофенак [5]. L. Garsia–Rodrigues (1998) на основании проспективного анализа побочных эффектов НПВП пришел к выводу о том, что наибольший относительный риск токсических эффектов в отношении пищеварительного тракта присущ терапии кеторолаком, пироксикамом, индометацином, нимесулидом; наименьший относительный риск сопровождает терапию диклофенаком и ибупрофеном (табл. 1) [9].
Безусловно, что на возникновение нестероидного повреждения слизистой пищеварительного тракта, помимо токсического потенциала того или иного препарата, оказывает воздействие целый ряд дополнительных факторов. Так, D. Lichtenstein (1995) к доказанным факторам риска развития НПВП–индуцированного повреждения гастродуоденальной слизистой относит возраст пациента старше 65 лет, наличие в анамнезе язвенной болезни, прием НПВП в дозах, превышающих среднетерапевтические, сочетанный прием двух и более НПВП, продолжительность терапии НПВП более 3 месяцев, комбинацию НПВП с глюкокортикоидами. Автор предполагает, что возникновение НПВП–индуцированного повреждения может быть связано с собственно заболеванием, требующим приема НПВП, женским полом пациента, с табакокурением или злоупотреблением алкоголем, с персистенцией НР [4,7].
Вопрос о НПВП–индуцированных гастродуоденальных язвах попал в поле зрения хирургов отнюдь не случайно. Это связано с целым рядом обстоятельств. Лечение пациентов с гастродуоденальными язвами, осложненными кровотечением, вне зависимости от их этиологии, по–прежнему остается одной из самых актуальных проблем неотложной хирургии. С одной стороны, мы наблюдаем неуклонный рост числа пациентов с острыми гастродуоденальными язвенными кровотечениями (ОГДЯК). Так, число пациентов, ежегодно госпитализируемых в хирургические отделения клинической базы кафедры общей хирургии ММА имени И.М. Сеченова (зав. кафедрой – академик РАМН, профессор В.К. Гостищев) ГКБ № 23 г. Москвы, за последние пять лет увеличилось в 2,7 раза по сравнению с началом 1990–х годов. С другой стороны, показатели общей (и особенно послеоперационной) летальности в большинстве хирургических клиник Москвы остаются высокими и не имеют тенденции к снижению. Если в клиниках, предметно занимающихся проблемой лечения пациентов с ОГДЯК, показатели общей и послеоперационной летальности колеблются в пределах 5,2–6,1% и 9,1–11,2% соответственно [В.К. Гостищев, 2005, И.И. Затевахин, 2001, Ю.М. Панцырев, 2000], то по г. Москве в 2004 году уровень общей и послеоперационной летальности при ОГДЯК составил 7,2% и 17,5% (!) соответственно [1].
За истекший 15–летний период в клинике общей хирургии ММА имени И.М. Сеченова находились на лечении 1128 пациентов с ОГДЯК. В подавляющем большинстве случаев (67,1%, 756 пациентов) речь шла об осложненной кровотечением язвенной болезни. На долю острых стресс–язв и НПВП–индуцированных язв, осложненных кровотечением, пришлось соответственно 293 (25,9%) и 79 (7,0%) пациентов соответственно. Всего 7% составили пациенты с НПВП–индуцированными язвами, осложненными кровотечением, от общего числа больных с ОГДЯК! Существенна ли данная проблема для клиники? Вопрос этот оказывается совсем не риторическим, поскольку в дальнейшем читатель сможет убедиться в любопытных метаморфозах, происходящих с числом 7.
При анализе анамнестических данных было установлено, что из общего числа больных с ОГДЯК 52,1% пациентов указывали на прием НПВП непосредственно перед развитием клинический картины гастродуоденального кровотечения, при этом 22,3% пациентов указывали на систематический прием нестероидных лекарственных препаратов. Следует заметить, что для постановки диагноза НПВП–индуцированной язвы обязательным являлось сочетание трех критериев: 1) наличие эндоскопической картины острой язвы, 2) прием пациентом НПВП в среднетерапевтических дозах не менее 2 месяцев, 3) наличие у пациента заболевания, требующего систематической терапии НПВП. Любопытный факт: в последние пять лет доля пациентов с НПВП–индуцированными язвами, осложненными кровотечением, увеличилась в 2,1 раза. Из числа пациентов, госпитализированных с НПВП–индуцированными гастродуоденальными язвами, осложненными кровотечением, большую часть (39%) составили пациенты, принимавшие ацетилсалициловую кислоту изолированно или в сочетании с диклофенаком (рис. 2).
При анализе летальных исходов у пациентов с ОГДЯК было установлено, что 35,8% от всех умерших составили пациенты с осложненной кровотечением язвенной болезнью, 39,6% – пациенты с кровотечением из острых стресс–язв и 24,6% от всех умерших (практически – каждый четвертый!) – на долю пациентов с НПВП–индуцированными язвами, осложненными кровотечением. Более того, если показатель общей летальности при ОГДЯК в группе пациентов с хроническими язвами составил 4,8%, в группе пациентов с острыми стресс–язвами – 9,9%, то для пациентов с НПВП–индуцированными язвами, осложненными кровотечением, величина общей летальности достигла значения 25,3%! Из этого следует, что, составляя минимальную часть от всех пациентов с ОГДЯК, именно группа больных с НПВП–индуцированными язвами, осложненными кровотечением, во многом определяет общий высокий уровень летальности при язвенных кровотечениях. Непосредственными причинами смерти пациентов с НПВП–индуцированными язвами, осложненными кровотечением, являются острая массивная кровопотеря с развитием синдрома малого выброса или ДВС–синдрома с исходом в полиорганную недостаточность и декомпенсация сопутствующей (прежде всего сердечно–легочной) патологии.
Учитывая неудовлетворительные результаты лечения пациентов с НПВП–индуцированными язвами, осложненными кровотечением, вполне закономерным является предположение о существовании неких предрасполагающих факторов для возникновения таких результатов, а по сути, об особенностях клинического течения и возможностях лечебно–диагностических мероприятий при данной патологии. Действительно, по нашим наблюдениям и сообщениям зарубежных авторов, имеется целый ряд особенностей, отличающих осложненные кровотечением НПВП–индуцированные и хронические язвы.
Для осложненной кровотечением язвенной болезни характерно наличие, как правило, одного, реже – двух язвенных дефектов с типичной локализацией по малой кривизне желудка (чаще – антральный отдел и дистальная треть тела) или задней поверхности луковицы двенадцатиперстной кишки. Для хронической кровоточащей язвы характерна типичная микроскопическая картина с наличием поверхностной зоны фибриноидного некроза (результат действия кислотно–пептического фактора) и глубоко расположенного периульцерозного рубцового поля. В противоположность этому для НПВП–индуцированных язв, осложненных кровотечением, характерны мультифокальность поражения, не имеющая тенденции к определенной локализации, и обширная площадь поражения с часто наблюдаемым слиянием нескольких эрозий и язв в один распространенный очаг (см. препарат). Микроскопически в случае НПВП–индуцированных язв, осложненных кровотечением, выявляется типичная картина острой язвы: дно язв представлено некротическими массами с нейтрофильной инфильтрацией, располагавшимися в подавляющем большинстве случаев непосредственно над мышечной оболочкой или с переходом на последнюю; зона фибриноидного некроза выражена минимально, отмечаются стигмы значительных расстройств кровообращения в проекции язвы в виде гиперемии, отека, сладжирования и тромбозов. В отличие от язвенной болезни, осложненной кровотечением, когда встречается преимущественно дуоденальная локализация язв, при НПВП–индуцированном поражении, по нашим наблюдениям, язвы локализовались в 77,1% случаев в желудке и только в 22,9% случаев в 12–перстной кишке.
При сопоставлении возраста пациентов с этиологией гастродуоденальных язв – источников кровотечения определяется отчетливая корреляция между этими факторами. Среди пациентов с язвенной болезнью, осложненной кровотечением, преобладают (72%) лица молодого и зрелого возраста. В группе больных с НПВП–индуцированными язвами, осложненными кровотечением, большинство (60,6%) составляют лица пожилого и старческого возраста. С другой стороны, причиной ОГДЯК у пациентов молодого возраста НПВП–индуцированная язва выявлялись только в 18,3% случаев, тогда как у стариков – в 40,9% случаев.
При проведении эзофагогастродуоденоскопии в момент госпитализации у пациентов с НПВП–индуцированными язвами картина продолжавшегося кровотечения Forrest Ib была выявлена у 27,9%, в подавляющем большинстве случаев эндогемостаз проводился периульцерозной инфильтрацией 70° этанолом. Случаев безуспешного эндогемостаза не было. У остальных пациентов с НПВП–индуцированными язвами эндоскопическая картина соответствовала Forrest IIa – 13,1% пациентов, Forrest IIb – 27,9% пациентов и Forrest IIc – 31,1% пациентов.
Исключительно важным фактором, безусловно оказывающим влияние на исход лечения, является своевременная диагностика самого факта гастродуоденального кровотечения. Оказалось, что типичная местная симптоматика кровотечения из верхнего отдела пищеварительного тракта (рвота «кофейной гущей» или неизмененной кровью, мелена) имела место только у 34,8% пациентов с НПВП–индуцированными язвами, осложненными кровотечением. В 58,0% случаев характерные местные симптомы отсутствовали и пациенты были первично госпитализированы по поводу «коллапса неясной этиологии» в неврологические и терапевтические отделения. У 7,2% пациентов кровоточащая НПВП–индуцированная язва вообще была случайной находкой при плановом эндоскопическом исследовании. Следует заметить, что в отличие от язвенной болезни, когда кровотечению, как правило, предшествует характерный симптомокомплекс обострения заболевания, при НПВП–индуцированных язвах за счет анальгетического действия нестероидных препаратов болевой синдром при наличии повреждения в подавляющем большинстве случаев не выражен. Очевидно, что более чем у 60% пациентов с НПВП–индуцированными язвами постановка диагноза гастродуоденального кровотечения была явно запоздалой. Именно с этим, на наш взгляд, связана и изначально тяжелая кровопотеря у данного контингента больных. Если при кровотечениях из хронических гастродуоденальных язв кровопотеря III–IV степени имела место у 40,1% пациентов, то кровотечения из НПВП–индуцированных язв сопровождались развитием аналогичной кровопотери у 60,7% пациентов. Кроме того, незначительная доля пациентов, госпитализированных с кровопотерей IV степени (6,6%), очевидно, является следствием низкой резистентности больных старших возрастных групп с выраженной сопутствующей патологией, с чем связана гибель этих больных еще на догоспитальном этапе.
Таким образом, коротко резюмируя основные положения по проблеме НПВП–индуцированных язв, осложненных кровотечением, следует указать, что для данной патологии характерны:
• Пожилой и старческий возраст пациентов
• Выраженная сопутствующая патология
• Стертая клиническая симптоматика гастродуоденальных язв и кровотечения
• Тяжелая кровопотеря
• Быстропрогрессирующая декомпенсация постгеморрагических расстройств
• Закономерно высокий уровень летальности
Переходя к описанию методов и эффективности лечебных мероприятий, позволим себе напомнить основополагающие принципы лечебных мероприятий при ОГДЯК. Основной задачей в лечении пациентов с верифицированной кровоточащей гастродуоденальной язвой является достижение окончательного (стабильного) гемостаза. Для достижения данной задачи используются методы как консервативного, так и оперативного гемостаза. К методам консервативного гемостаза относят различные методы эндоскопического гемостаза и фармакотерапию (прежде всего – антисекреторную терапию). При неэффективности консервативного гемостаза (продолжающееся кровотечение, рецидив кровотечения, угрожающий рецидив кровотечения) показано проведение неотложного оперативного вмешательства, имеющего своей основной целью окончательную остановку кровотечения.
Методы эндоскопического гемостаза, применявшиеся в нашей клинике (инфильтрационный, электрокоагуляционный эндогемостаз) по своей эффективности в плане достижения стабильного гемостаза не различались между собой. Напротив, эффективность различных групп антисекреторных препаратов – М1–холинолитиков (пирензепин), Н2–блокаторов (фамотидин), ингибиторов протонной помпы (омепразол) – оказалась принципиально различной. При сходном методе эндогемостаза наиболее эффективным антисекреторным препаратом явился омепразол, при применении которого случаев нестабильного гемостаза не было. Значительно меньшую клиническую эффективность продемонстрировали пирензепин и фамотидин: 24,2 и 21,0% случаев нестабильного гемостаза соответственно. Помимо антисекреторных препаратов, при кровотечениях из НПВП–индуцированных язв мы изолированно применяли синтетический аналог простагландина PgE1 мизопростол в виде суспензии, вводимой пациентам через назогастральный зонд, что, по сути, являлось заместительной терапией при обусловленном приемом НПВП дефиците простагландинов в слизистой гастродуоденальной зоны. Случаев нестабильного гемостаза при данном варианте фармакотерапии отмечено не было.
Тем не менее общим негативным результатом применения методов консервативного гемостаза при кровотечениях из НПВП–индуцированных гастродуоденальных язв явилось возникновение рецидива кровотечения у 13,1% пациентов и состояния угрожающего рецидива кровотечения – у 10,8% пациентов (то есть состояние нестабильного гемостаза было выявлено практически у каждого четвертого пациента). Очевидно, что данным пациентам было показано проведение неотложного оперативного гемостаза. Однако фактически неотложные оперативные вмешательства при НПВП–индуцированных гастродуоденальных язвах были проведены лишь 9 из 79 пациентов с данной патологией, то есть всего 11,4%. Чем может быть объяснен такой диссонанс?
Согласно классическим представлениям, сформулированным еще С.И. Спасокукоцким, H. Finsterer, С.С. Юдиным, целью оперативного вмешательства при ОГДЯК является не только достижение окончательного гемостаза, но и радикальное воздействие на сам механизм ульцерогенеза. В этой связи при гастродуоденальных кровотечениях, являющихся осложнением язвенной болезни, патогенетически обоснованными являются операции, направленные на необратимое угнетение желудочной секреции – дистальная резекция желудка, различные варианты ваготомии с иссечением язвы. И, напротив, при острых стресс–язвах и НПВП–индуцированных язвах, когда необходимости в стойком угнетении желудочной секреции нет, оперативные вмешательства в объеме дистальной резекции желудка или ваготомии являются патогенетически необоснованными. Однако справедливости ради следует заметить, что в арсенале современной хирургии до сих пор сохранилась методика прошивания кровоточащей язвы, выполняемая в исключительных случаях, при так называемых «операциях отчаяния». Но, по данным нашей клиники, после прошивания язвы рецидив кровотечения развивается у 68,2% пациентов, после прошивания, дополненного ваготомией – у 17,9% пациентов. Летальность при послеоперационном рецидиве язвенного кровотечения достигает 60–70%, поэтому данные оперативные вмешательства для достижения окончательного гемостаза следует считать неприемлемыми. С другой стороны, какой объем оперативного вмешательства следует избрать хирургу при наличии множественных кровоточащих НПВП–индуцированных язв, локализованных от субкардии до луковицы двенадцатиперстной кишки?
Объективным фактором, лимитирующим оперативную активность при НПВП–индуцированных язвах, осложненных кровотечением, является также исходно тяжелое состояние больных, обусловленное возрастом, выраженной сопутствующей патологией, массивной кровопотерей. Именно этими факторами можно объяснить гибель всех 9 оперированных нами больных в ближайшие 4 суток послеоперационного периода. «Хирургия – это бессилие медицины, крайнее средство, к которому врач должен прибегать только в случае безысходности», – писал С.И. Спасокукоцкий.
Сегодня, в начале XXI столетия, приходится признать, что лечение пациентов с НПВП–индуцированными язвами, осложненными кровотечением, сопровождается неудовлетворительными результатами более чем у 25% больных. Ожидать принципиального улучшения ситуации не приходится, число пациентов с данной патологией неуклонно растет. В этой связи единственно возможным вариантом решения проблемы представляется целенаправленная профилактика возникновения НПВП–индуцированных гастродуоденальных язв.
Прежде всего из всех пациентов, в программу лечения которых включены НПВП, следует выделить группу риска по развитию эрозивно–язвенного поражения. Критерии включения в данную группу очевидны:
• Возраст пациентов старше 65 лет
• Наличие хронических заболеваний, требующих приема НПВП
• Применение НПВП в дозах, превышающих среднетерапевтические
• Сочетанное применение двух и более НПВП
• Длительность терапии НПВП более 3 месяцев
• Наличие у пациентов заболеваний с системной дисциркуляцией (недостаточность кровообращения, синдром портальной гипертензии, васкулиты и др.)
• Прием пациентами антикоагулянтов и антиагрегантов.
Для профилактики НПВП–индуцированных гастродуоденальных язв может быть предложено несколько подходов. Теоретически возможно ограничить прием пациентом НПВП. Однако отменить нестероидный препарат, являющийся жизненно необходимым для пациентов с остеоартрозом, ревматоидным артритом, невралгиями, или даже уменьшить его дозу практически не представляется возможным. Изменение пути введения препарата с перорального на парентеральный (исходя из патогенеза НПВП–индуцированного повреждения) также не решает проблемы. Многие врачи, назначая НПВП, пользуются «прикрытием» антисекреторных препаратов. Но, как говорилось выше, Н2–блокаторы не способны влиять как на возникновение нестероидных язв, так и на их репарацию. Применение ингибиторов протонной помпы эффективно при дуоденальной локализации НПВП–индуцированных язв, эффективность данных препаратов при желудочной локализации язв, составляющей большинство случаев НПВП–индуцированных повреждений, значительно ниже. Кроме того, суммарная стоимость сочетанной терапии НПВП и ингибиторами протонной помпы для некоторых слоев населения оказывается попросту неприемлемой. Патогенетически обоснованным методом профилактики является назначение пациентам синтетического аналога простагландина PgE2 – мизопростола. Однако с 2001 года данный препарат на российском фармацевтическом рынке отсутствует. J. Raskin, R. White (1995) указывают, что мизопростол уменьшает риск обусловленных приемом НПВП осложнений всего на 51% и только в максимальной дозе (200 мкг 4 раза в сутки) [14,21].
На сегодняшний день единственно возможным методом профилактики НПВП–индуцированного эрозивно–язвенного повреждения является применение нестероидных противовоспалительных препаратов, не оказывающих токсического влияния на слизистую пищеварительного тракта – специфических ингибиторов ЦОГ–2 – коксибов.
Типичным представителем данного класса лекарственных препаратов является целекоксиб (Целебрекс®, производство фармацевтической компании Pfizer), механизм действия которого состоит в ингибировании синтеза простагландинов, в первую очередь за счет ингибирования циклооксигеназы–2. В терапевтических концентрациях у человека целекоксиб не ингибирует ЦОГ–1. Исследования in vivo и ex vivo показывают, что целекоксиб обладает очень низким сродством к конститутивно экспрессируемому ферменту циклооксигеназе–1. Следовательно, в терапевтических дозах целекоксиб не оказывает влияния на простагландины, синтезируемые за счет активации ЦОГ–1, и благодаря этому не препятствует нормальным физиологическим процессам, связанным с активностью ЦОГ–1 в тканях, прежде всего – в слизистой пищеварительного тракта [2].
В настоящее время на российском фармацевтическом рынке, помимо специфического ингибитора ЦОГ–2 целекоксиба, присутствует группа так называемых преимущественно селективных ингибиторов ЦОГ–2 – мелоксикам и нимесулид. Следует отметить, что «специфические» и «преимущественно селективные» – это отнюдь не сходные понятия. Если специфические ингибиторы ЦОГ–2 (коксибы) влияют только на данный изофермент, то преимущественно селективные ингибиторы ЦОГ–2 обладают способностью к дозозависимому действию и на изофермент ЦОГ–1: в малых дозах селективные ингибиторы влияют только на ЦОГ–2, с увеличением дозы селективность исчезает и в равной мере инактивации подвергаются как ЦОГ–2, так и ЦОГ–1 (табл. 2).
На основании мета–анализа 28 исследований, включавших 24196 пациентов, G. Singh (2004), A. Lanas (2005) было продемонстрировано токсическое влияние мелоксикама на гастродуоденальную слизистую в зависимости от применявшейся дозировки препарата (рис. 3). Так, в дозе 7,5 мг/сут. препарат действительно не влиял на возникновение НПВП–индуцированного повреждения гастродуоденальной слизистой, но в то же время противовоспалительный и анальгетический эффекты препарата в такой дозировке оказывались неудовлетворительными. При увеличении дозы мелоксикама до 15 мг/сут. кумулятивный риск развития гастродуоденального язвенного кровотечения возрастал в 6,7 раза и превышал таковой для контрольной группы с терапией диклофенаком в 2 раза [11,19].
В противоположность этому многочисленные исследования подтвердили безусловную правомочность теоретических предпосылок безопасности применения целекоксиба в отношении пищеварительного тракта. В период с 1998 по 2000 г. было проведено двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование безопасности целекоксиба – The Celecoxib Long–term Arthritis Safety Study, CLASS [F.E. Silverstein, G. Faich, J. Goldstein. 2000]. В исследовании участвовали 186 лечебных учреждений США и Канады. Всего в него было включено 8059 пациентов в возрасте более 18 лет с остеоартрозом и ревматоидным артритом. 4573 пациента получали лечение более 6 месяцев. Целекоксиб сравнивался со стандартными НПВП (ибупрофен, диклофенак), он назначался в дозе 400 мг 2 раза в сутки. Прием ацетилсалициловой кислоты в дозе 325 мг/сут. для профилактики сердечно–сосудистых заболеваний разрешался. Учитывались острые язвы верхнего отдела пищеварительного тракта и их осложнения (кровотечение, перфорация, обструкция), а также другие побочные эффекты на протяжении всего периода лечения. Для всех пациентов годовой риск язвенных осложнений без и в комбинации с симптоматическими язвами при приеме целекоксиба в сравнении с ибупрофеном и диклофенаком составил 0,76% против 1,45 и 2,08% соответственно. Среди пациентов, принимавших ацетилсалициловую кислоту, он был следующим: 2,01% против 2,12 и 4,70%. У больных, получавших целекоксиб, был отмечен крайне низкий риск других нарушений функции пищеварительного тракта и нефротоксичности. Не было найдено также различий в частоте сердечно–сосудистых осложнений безотносительно приема ацетилсалициловой кислоты [15]. G. Singh (2004) на основании проспективного сравнительного исследования целекоксиба (n=1807) и диклофенака (n=902) в отношении развития осложнений со стороны пищеварительного тракта пришел к выводу о принципиально большем токсическом потенциале диклофенака, терапия которым сопровождалась двукратным увеличением числа нестероидных гастродуоденальных язв по сравнению с терапией целекоксибом [19].
Ретроспективный анализ, проведенный O. Mamdami (2002) и охватывавший 143969 пациентов, получавших в течение года различные НПВП, показал, что число госпитализированных пациентов с типичными НПВП–индуцированными осложнениями со стороны гастродуоденальной зоны при приеме целекоксиба оказалось в 6 раз меньше, чем при приеме традиционных НПВП, в 4 раза меньше, чем при приеме диклофенака в сочетании с мизопростолом, и достоверно не отличалось от группы пациентов, принимавших плацебо (рис. 4) [8]. А что может более красноречиво говорить о безопасности препарата, чем частота побочных эффектов, неотличимая от приема плацебо!
Важное преимущество целекоксиба заключается в том, что в отличие от сочетанного применения НПВП и ингибиторов протонной помпы, он значительно снижает частоту серьезных осложнений со стороны как верхних, так и нижних отделов пищеварительного тракта. Так, J. Goldstein (2000) на основании проспективного сравнительного исследования терапии целекоксибом и сочетанной терапии напроксеном и омепразолом в отношении эрозивно–язвенного поражения тонкой кишки с эндоскопическим контролем (метод капсульной эндоскопии) пришел к выводу о большей безопасности терапии именно целекоксибом: частота эрозивно–язвенного поражения тонкой кишки при данном варианте терапии оказалась в 9,3 раза ниже по сравнению с терапией напроксен + омепразол и достоверно не отличалась от приема плацебо.
Учитывая тот факт, что число больных ИБС растет с поистине катастрофической быстротой, многие авторы указывают на необходимость принятия во внимание, при выборе того или иного варианта терапии НПВП, способности некоторых препаратов (ибупрофен, индометацин) нивелировать дезагрегационную способность низких доз ацетилсалициловой кислоты, в то время как другие препараты (кетопрофен, диклофенак, коксибы) данной способностью не обладают [3,6,7,12]. С другой стороны, поскольку низкие дозы ацетилсалициловой кислоты сами по себе способны вызывать развитие эрозивно–язвенного поражения пищеварительного тракта, закономерно предположение о преимуществах специфических ингибиторов ЦОГ–2 перед традиционными НПВП у пациентов, вынужденных принимать низкие дозы ацетилсалициловой кислоты. Результаты исследований [W. White, G. Faich, A. Whelton, 2002; R. Van Solingen, E. Rosenstein, G. Mihailescu, 2002] свидетельствуют о тенденции к снижению частоты как симптоматических побочных эффектов, так и тяжелых осложнений со стороны пищеварительного тракта на фоне сочетанного с приемом ацетилсалициловой кислоты лечения ингибиторами ЦОГ–2 по сравнению с традиционными НПВП (рис. 5) [20,21].
Таким образом уникальный механизм действия целекоксиба, основанный на специфическом ингибировании ЦОГ–2, определяет, с одной стороны, высокую клиническую эффективность препарата, сравнимую с эффективностью высоких доз традиционных НПВП, и, с другой стороны, что принципиально важно – доказанную безопасность лечения, сравнимую с приемом плацебо. Данные факты позволяют считать именно целекоксиб препаратом выбора для лечения пациентов с хроническими заболеваниями, требующими длительного приема НПВП. Принципиальным является и то, что в настоящее время целекоксибу нет альтернативы в группе пациентов с высоким риском развития осложнений лечения традиционными НПВП. Принимая во внимание высокую частоту НПВП–индуцированных эрозивно–язвенных поражений пищеварительного тракта, осложненных кровотечением, трудности диагностики и бесперспективность лечения пациентов с данной патологией, а также малую эффективность в этой ситуации традиционных противоязвенных препаратов, именно целекоксиб является тем единственным средством, которое способно предотвратить зачастую фатальные осложнения терапии НПВП и тем самым сохранить жизнь больному.
«Поступайте, как мудрые, дорожа временем, ибо дни лукавы». (Св. апостол Павел, Еф. 5, ст. 15–16).

Литература
1. Гостищев В.К., Евсеев М.А. Острые гастродуоденальные язвенные кровотечения: от стратегических концепций к лечебной тактике. М., 2005, 385 с.
2. Насонов Е. Л., Цветкова Е. С., Toв H. Л. Селективные ингибиторы циклооксигеназы–2: новые перспективы лечения заболеваний человека // Тер. архив. – 1998. – №5. – С. 8–14.
3. Boers M. NSAIDs and selective COX–2 inhibitors: competition between gastroprotection and cardioprotection // Lancet. – 2001. – Vol. 357. –P. 1222–1223.
4. Bombardier C. An evidence–based evaluation of the gastrointestinal safety of coxibs // Am. J. Med. – 2002. – № 89: (suppl.). – P. 3D–9D. 117
5. Crofford L. J., Lipsky P. E., Brooks P. et al. Basic biology and clinical application of specific cycloxygenase–2 inhibitors // Arthritis Pheum, 2000. – № 43. – P. 33 157–33 160.
6. Deny S., Loke Y. K. Risk of gastrointestinal haemorrage with long term use of aspirin // BMJ. – 2000. – № 321. – P. 1183–1187.
7. Fitzgerald G. A., Patrono C. The Coxibs, selective inhibitors of cyclooxygenase–2// New Engl. J. Med. – 2001. – Vol. 345. – P. 433–442.
8. Fries J.F. NSAID gastropathy: the second most deadly rheumatic disease? Epidemiology and risk appraisal. J Rheumatol, 2000, 58(Suppl 28), 6–10.
9. Garcia–Rodriguez L. A. t al. Risk of hospitalisation for upper gastrointestinal tract bleeding associated with Ketorolac, other NSAIDs, calcium antagonists, and other antihypertensive drugd // Arch. Intern. Med. – 1998. – № 158. – P. 33–39.
10. Goldstein J.L., Silverstein F.E., Agrawal N.M. et al. Reduced risk of upper gastrointestinal ulcer complications with celecoxib, a novel COX–2 inhibitor. Am J Gastroenterol, 2000, 95, 1681–1690
11. Lanas A. et al. Am J Gastroenterol. 2005;100:1685 – 1693.
12. Mс Adam B. F., Catella–Lawson E., Mardini I. A. et al. Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxigenase (COX)–2: the human pharmacology of a selective inhibitors of COX–2 // PNAS. – 1999. – № 96. – P. 272–277.
13. Pincus T., Swearingen C., Cummins P. at al. Preference for nonsteroidal anti–inflammatory drugs versus acetaminophen and concomitant use of both types of drugs in patients with osteoarthritis. J Rheumatol, 2000, 27, 1020–1027.
14. Raskin J.B., White R.H., Jackson J.E. et al. Misoprostol dosage in the prevention of nonsteroidal anti–inflammatory drug–induced gastric and duodenal ulcers: a comparison of three regimens. Ann Intern Med, 1995, 123, 344–350.
15. Silverstein F.E., Faich G., Goldstein J.L. at al. Gastrointestinal Toxicity With Celecoxib vs Nonsteroidal Anti–inflammatory Drugs for Osteoarthritis and Rheumatoid Arthritis.The CLASS Study: A Randomized Controlled Trial JAMA, 2000, 284, 1247–1255.
16. Simon L. S., Smolen J. S., Abramson S. B. et al Controversies in COX–2 selective inhibition // J. Rheumatol. – 2002. – № 29. – P. 1501–1510. Silverstein FE, et al. Ann Intern Med. 1998;123:241–249.
17. Singh G. Gastrointestinal complications of prescription and over–the–counter nonsteroidal anti–inflammatory drugs: a view from the ARAMIS database. Am J Ther, 2000, 7, 121. 48.
18. Singh G., Rosen R.D. NSAID–induced gastrointestinal complications: the ARAMIS perspective–1997: Arthritis, Rheumatism, and Aging Medical Information System. J Rheumatol Suppl, 1998, 51, 8–16.
19. Singh G, Lanes S, Triadafilopoulos G. The American Journale of Medicine, 2004, 100–106
20. Van Solingen R. M., Rosenstein E. D., Mihailescu G. et al. Comparison of the effects of ketoprofen on plateled function in the presence and absence of aspirin // Am. J. Med. – 2001. – № 111. – P. 285–289.
21. White W. В., Faich G., Whelton A. et al. Comparison of thromboembolic events in patients treated with celecoxib, a cyclooxygenase–2 specific inhibitor, versus ibuprofen or di–clofenac // Am. J. Cardiol. – 2002. – № 89. – P. 25–430.