string(5) "18621"

В основе патогенеза ЯБ лежит дисбаланс между факторами агрессии (кислотно–пептический фактор и Helicobacter pylori (НР) и защиты (слизь желудка и ДПК со всеми входящими в нее компонентами (гликопротеиды, бикарбонаты, иммуноглобулины и др.), высокая репаративная активность слизистой оболочки и адекватное ее кровоснабжение).
Патогенетические механизмы образования язвы могут быть представлены следующим образом [2]:
1. Резидуально–органический фон и/или психотравмирующие ситуации и/или депрессия Ґ повышенный тонус парасимпатической нервной системы Ґ желудочная гиперсекреция Ґ формирование язвенного дефекта. Длительное течение ЯБ Ґ депрессия.
2. G–клеточная гиперплазия как врожденная особенность пациента Ґ желудочная гиперсекреция Ґ формирование язвенного дефекта в ДК.
3. Колонизация НР в антральном отделе желудка у чувствительного к нему пациента Ґ развитие G–клеточной гиперплазии Ґ желудочная гиперсекреция Ґ желудочная метаплазия в ДПК Ґ колонизация НР в ДПК Ґ формирование язвенного дефекта в ДПК.
4. Колонизация НР в антральном отделе желудка у чувствительного к нему пациента Ґ желудочная гиперсекреция без G–клеточной гиперплазии Ґ желудочная метаплазия в ДПК Ґ колонизация НР в ДПК Ґ формирование язвенного дефекта в ДПК.
5. Показана также возможность язвообразования при нормальной желудочной кислотности. Механизм изучен недостаточно и, видимо, связан со снижением защитных механизмов, например, нарушением микроциркуляции кишечной стенки у пациентов с симпатикотонией.
Этиологические факторы ЯБ много раз пересматривались и уточнялись. Так сказанная в 1910 году Карлом Шварцем фраза «Нет кислоты – нет язвы» в 1989 году модифицировалась во фразу «Нет H. pylori – нет язвы» [D.Y. Graham].
В настоящее время H. pylori является ведущим этиологическим фактором ЯБ. Частота хеликобактерассоциированной ЯБ варьируется в зависимости от страны (чем ниже экономический уровень страны, тем чаще встречается хеликобактериоз), от возраста больного (наиболее часто заражаются H. pylori в возрасте 18–23 лет в развитых странах и в возрасте 5–10 лет в экономически неблагополучных странах). Колонизация ЖКТ хеликобактером не всегда приводит к развитию патологического процесса (гастрита, дуоденита ЯБ и т.п.). Ответ организма на H. pylori зависит от состояния иммунитета человека, состава слизи в желудке и ДПК, а также уменьшения количества рецепторов на поверхности желудка, способствующих адгезии микроорганизма и вирулентности штамма H. pylori (способности продуцировать вакуолизирующий токсин (VacA), а также цитотоксин ассоциированный протеин (CagA), которые способствуют быстрой деструкции эпителиальных клеток с разрушением субэпителиальных тканей и экстрацеллюлярного матрикса) [3].
Вторыми по частоте причинами ЯБ является прием НПВП и стероидная терапия.
Встречаются другие причины развития ЯБ – синдром Золингера–Эллисона, цирроз печени, болезнь Крона и т.д.
Клиническая картина ЯБ зависит от локализации (желудок или ДПК), а также возраста ребенка. Так, по данным С.В. Гольбиц (1997), в возрастной группе от 3 до 14 лет атипичное течение наблюдается в 51,1% случаев, «немое» – в 19,5%, а манифестация заболевания осложнениями – у 3,3% детей [4].
Основная жалоба при ЯБ – боль. Интенсивность боли зависит от многих факторов: возраста, состояния нервной и эндокринной систем, локализации язвенного дефекта, индивидуальной чувствительности больного к боли. Для ЯБ желудка чаще характерны боли, которые возникают непосредственно после еды (ранние боли). Язвы кардиального отдела желудка и пищевода могут сопровождаться псевдокардиальными болями, усиливающимися в положении лежа, дисфагией, болями при прохождении пищи по пищеводу, изжогой. При ЯБ ДПК боль принимает ночной и «голодный» характер, уменьшается при приеме пищи. Появляется т.н. мойнигановский ритм боли (голод – боль – прием пищи – светлый промежуток – голод – боль).
Диспептические расстройства (изжога, отрыжка, рвота, тошнота) у детей встречаются реже, чем у взрослых. С увеличением продолжительности заболевания частота диспептических симптомов возрастает. У части больных снижен аппетит. У больных с ЯБ ДПК часто отмечается склонность к запорам или неустойчивому стулу.
При длительном, рецидивирующем течении ЯБ (особенно у детей) развивается астения, эмоциональная лабильность.
Основным диагностическим методом ЯБ является гастродуоденоскопия. При этом определяется локализация язвы (при типичном варианте ЯБ ДПК у детей одиночная язва локализуется на передней или задней стенке ДПК), размер язвенного дефекта, его форму, глубину наложения. Дополнительными методами исследования является рН–метрия, определение вегетативного статуса больного, определение H. pylori. рН–метрия позволяет определить кислотность в желудке и антральном отделе. При проведении суточной рН–метрии можно определить суточный ритм кислотообразования, что позволит назначить кислотоподавляющий препарат во время наибольшей кислотности.
Для диагностики хеликобактерной инфекции используются инвазивные и неинвазивные методы. К первым относятся:
1. Эндоскопическое исследование с визуальной оценкой состояния слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки.
2. Морфологический – определение микроорганизмов в препарате слизистой оболочки при специальных окрасках (по Гимзе, толлуидиновым синим, Генте, Вартину–Старру).
3. Бактериологический – определение штамма микроорганизма, выявление его чувствительности к применяемым препаратам.
4. Выявление H. pylori в слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки методом полимеразной цепной реакции.
Неинвазивные методы:
1. Обнаружение специфических антихеликобактерных антител классов А и G в крови больного (иммуноферментный анализ, экспресс–тесты на основе реакции преципитации или иммуноцитохимиии с использованием капиллярной крови больных) и других биологических средах (кал).
2. Дыхательные тесты с регистрацией продуктов жизнедеятельности H. pylori (углекислый газ, аммиак) в выдыхаемом воздухе.
3. Выявление H. pylori в анализах кала, слюны, зубном налете методом полимеразной цепной реакции.
У больных с гастроэнтерологическими жалобами, диспепсией, болями в животе должны проводиться минимум 2 неинвазивных диагностических теста для определения H. pylori [5].
Терапия ЯБ направлена устранение факторов агрессии и основывается на следующих принципах:
• подавление желудочной секреции и/или нейтрализация ее в просвете желудка,
• антихеликобактерная терапия,
• коррекция психоневрологического статуса больного,
• стимуляция репаративных процессов в слизистой оболочке желудка и ДПК.
Применять в лечении ЯБ препараты, снижающие кислотность желудка, начали очень давно.
Одними из первых для этой цели стали использовать М–холинолитики. Атропин блокировал мускариновые рецепторы, купируя действие ваготонии. Однако атропин является неселективным М–холинолитиком, вызывающим серьезные побочные эффекты. Для решения этой проблемы был разработан препарат пиренцепин, являющийся селективным антагонистом М1–холинорецепторов. Он избирательно тормозит секрецию кислоты и пепсина, находящуюся под контролем блуждающего нерва, подавляя у человека желудочную секрецию. В отличие от атропина пиренцепин не вызывает гипергастринемию, снижает концентрацию гастрина в крови во время гастральной фазы пищеварения, индуцированной растяжением дна желудка или пептоном [6].
Следующей группой препаратов, купирующих гиперацидность, являются Н2–блокаторы. Первые антигистаминные препараты появились в 1950–х годах, однако долгое время все разрабатываемые препараты не оказывали влияния на желудочную секрецию. В 1966 г. A.S.F. Ash и H.O. Schild из Лондонского университетского колледжа заявили, что «в настоящее время не известно специфических антагонистов стимулирующему действию гистамина на желудочную секрецию». Им же принадлежит авторство термина «Н1» для обозначения рецепторов, в отношении которых эффективны антигистаминные препараты того времени, чтобы отличить от рецепторов, через которые осуществляется действие гистамина на желудочную секрецию. Лишь в 1972 г. James Black, фармаколог, работавший на фирме Smith Kline and French в Welwyn Garden City (Англия), протестировав около 700 химических соединений, объявил, что соединение буримамид, содержащее имидазольное кольцо в боковой цепи, действует на рецепторы желудка, не влияя на Н1–рецепторы. Эти рецепторы, позже обнаруженные не только в желудке, были названы Н2–рецепторами. Буримамид ингибировал как пентагастрин–, так и гистамин–стимулированную желудочную секрецию, что позволило определить гистамин в качестве конечного звена в цепи передачи стимулирующих импульсов на париетальную клетку. За идентификацию Н2–рецепторов и дальнейшую разработку лекарственных средств их блокирующих James Black в 1988 г. был удостоен Нобелевской премии [7].
Первые Н2–блокаторы (циметидин) обладали выраженными побочными эффектами: диарея, головная боль, транзиторные артралгии и миалгии, кроме того – нейтропения и нарушение полового развития у мальчиков. В связи с этим в настоящее время препараты 1–го поколения Н2–блокаторов в детской практике не применяются.
Препараты последующих поколений (ранитидин, фамотидин) указанными для циметидина побочными эффектами не обладают. В целом частота побочных эффектов при их применении не превышает 1%. При этом активность фамотидина в 20–60 раз превышает активность циметидина и в 3–20 раз – активность ранитидина. По сравнению с ранитидином фамотидин более эффективно повышает рН и снижает объем желудочного содержимого [8]. Следует отметить, что применение Н2–блокаторов у пациентов с язвенной болезнью ДПК при исходном нормальном уровне гастрина может приводить к гипергастринемии. При отмене Н2–блокаторов возникает «эффект рикошета», вследствие чего отмена производится постепенно, желательно под контролем суточной рН–метрии. Несмотря на выраженный антисекреторный эффект, Н2–блокаторы не полностью блокируют синтез соляной кислоты, так как воздействуют только на часть механизма, участвующего в синтезе кислоты. Снижается секреция, вызванная гистамином, и отсутствует влияние на такие стимуляторы секреции, как гастрин и ацетилхолин.
Проводимые далее работы позволили разработать препарат, влияющий непосредственно на ключевой механизм секреции соляной кислоты – Н+/К+ АТФазу [9,10]. В настоящее время в гастроэнтерологическиой практике широко применяются ингибиторы протонной помпы, которые эффективнее Н2–блокаторов в 2–10 раз. Первым препаратом, ингибирующем протонный насос, был омепразол. В настоящее время широко применяются такие препараты, как омепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол и эзомепразол.
Ингибиторы протоновой помпы в канальцах париетальных клеток превращаются в тетрациклический сульфенамид, связываются с цистеиновыми группами протоновой помпы, что приводит к ингибированию фермента и угнетению секреции кислоты. Восстановление секреции после применения всех ингибиторов протонового насоса происходит за счет синтеза нового фермента и восстановления дисульфидных связей, при применении пантопразола – только за счет синтеза нового белка фермента. Для того чтобы париетальная клетка синтезировала новый белок фермента, требуется около 18 часов. При пероральном введении ингибиторы протонного насоса должны быть защищены от воздействия кислоты желудка, так как они не устойчивы в кислой среде. Поэтому капсулы, содержащие ингибиторы протоновой помпы, покрыты оболочкой, растворяющейся в щелочной среде. Минуя желудок, они быстро всасываются в кишечнике в щелочной среде и перераспределяются между органами и тканями. Производные сульфенамида взаимодействуют с Н+/К+ АТФазой с различной скоростью, которая коррелирует со скоростью их превращения в сульфенамид и зависит рН: рабепразол > омепразол = лансопразол > пантопразол. При рН равной 5,0 пантопразол наиболее химически стабилен и слабее всего активируется, тогда как рабепразол наименее стабилен и обладает наибольшей эффективностью [11]. При рН равной 4,0 все ингибиторы протоновой помпы активны, однако рабепразол будет наиболее эффективным. При рН – 3,0 ингибирование обеспечивается всеми лекарствами, хотя пантопразол будет менее эффективным, чем 4 остальных. Метаболизм ингибиторов протоновой помпы происходит главным образом в печени при участии CYP 2C19 и CYP 3A4, изоферментов цитохрома Р 450. Образующиеся метаболиты неактивны и выводятся из организма. Исключение составляет рабепразол, метаболизм которого проходит без участия изоферментов CYP 2C19 и CYP 3A4, с чем связана, по–видимому, постоянная величина его биодоступности после первого применения. Клиренс омепразола и эзомепразола значительно ниже, чем у других ИПП. С этим связано нарастание биодоступности омепразола и его стереоизомера эзомепразола и повышение его терапевтической эффективности [12]. Полиморфизм гена, кодирующего изоформу 2С19, определяет различную скорость метаболизма ингибиторов протонного насоса у пациентов [13]. Подбор препарата рекомендуется проводить под контролем суточной рН–метрии. Назначаются ИПП 2 раза в день непосредственно перед приемом пищи.
Эрадикацию H. pylori проводят всем больным ЯБ. Под эрадикацией понимается полное уничтожение микроорганизма, определяемое через 6 недель после проведенного лечения.
В настоящее время используются схемы, разработанные национальными и региональными рекомендациями, которые созданы на основе Маастрихтского консенсуса.
Существует несколько схем, рекомендуемых на территории России.
1. Трехкомпонентная схема лечения инфекции НР с включением в нее коллоидного субцитрата висмута в комбинации с двумя антибиотиками (кларитромицин и амоксициллином) либо с одним антибиотиком и нифурателем или фуразолидоном.
2. Трехкомпонентная схема лечения инфекции НР с использованием антисекреторных препаратов (блокаторы протонного насоса или Н2–гистаминоблокаторы) в сочетании с двумя антибиотиками (кларитромицин и амоксициллином) либо с одним антибиотиком и нифурателем или фуразолидоном.
3. Квадро–терапия включает в себя субцитрат висмута, ингибитор протонной помпы (или Н2–блокатор) и два антибиотика (кларитромицин и амоксициллин) либо одним антибиотик и нифуратель или фуразолидон. Квадро–терапия рекомендуется при неэффективности тройной схемы, при резистентных к антибиотикам штаммах хеликобактера.
Схемы назначаются на 7 дней. Ввиду возможности возникновения побочных эффектов, связанных с развитием дисбиотических изменений в кишечнике, в схему включают пробиотики.
После окончания эрадикационной схемы решают вопрос о выборе поддерживающей терапии. При множественных, повторных язвах или выраженном снижении защитных сил (например, при длительном приеме стероидов) продолжают прием висмута субцитрата до 21 дня. Также показана более длительная терапия ингибиторами протонной помпы. При сопутствующей гастроэзофагальной рефлюксной болезни, при ЯБ на фоне приема НПВП, стероидных препаратов длительность антисекреторной терапии составляет 6–8 недель и более.
Антацидные препараты при ЯБ мало влияют на уровень рН в желудке и назначаются с обволакивающей целью. В связи с этим назначаются препараты, имеющие глеевую основу. Принимают препараты 3 раза в день через 1 час после еды и 1 раз на ночь.
Вместо антацидов можно применять препарат диоктаэдрический смектит. Препарат обладает обволакивающей и высокой сорбирующей способностью (сорбирует на себя хеликобактер, желчные кислоты), улучшает реологические свойства слизи, повышая ее вязкость, увеличивая резистентность слизистой оболочки к воздействию пепсина, соляной кислоты. Кроме того, диоктаэдрический смектит обладает цитомукопротективным эффектом, проникает в слизистый (муциновый) слой кишечника, взаимодействует с гликокаликсом, увеличивает образование защитного желеобразного слоя и улучшает его качество. Длительность терапии составляет от 4 недель (при неотягощенной впервые выявленной одиночной хеликобактерассоциированной язве) до постоянного (при проведении стероидной терапии).
При нарушении моторики верхних отделов ЖКТ, при неадекватной работе сфинктеров назначают прокинетики. Домперидон и метоклопрамид вызывают блокаду центральных и периферических допаминовых рецепторов, что предотвращает расслабление гладкой мускулатуры желудка и верхних отделов кишечника, в норме вызываемое допамином, тем самым повышая тонус сфинктеров пищевода желудка и верхних отделов кишечника, ускоряя их опорожнение за счет усиления холинергических влияний. Цизаприд усиливает выделение ацетилхолина из окончаний холинергических нервов брыжеечного сплетения и вызывает повышение тонуса сфинктеров и усиление моторики во всех отделах ЖКТ. Кроме того, цизаприд является агонистом серотониновых 5–НТ4–рецепторов, также способствуя усилению пропульсивной активности кишечника. Применение метоклопрамида в педиатрической практике крайне нежелательно, т.к. этот препарат обладает серьезными побочными эффектами. Единственной ситуацией, когда метоклопрамид оказывается незаменимым, является экстренное купирование рвоты, т.к. другие прокинетики не выпускаются в инъекционных формах. Согласно результатам исследований, цизаприд, являясь холиномиметиком, может обусловить развитие синдрома удлиненного интервала Q–T и, как следствие, развитие аритмии. При этом вторичный синдром удлиненного интервала Q–T развивается вследствие дефекта изофермента 3А4 системы цитохрома Р 450. Поэтому больным, страдающим выраженным гастро–эзофагеальным рефлюксом имеющим в семейном анамнезе случаи сердечной аритмии, а так же при приеме других препаратов метаболизирующихся через систему цитохрома Р 450 препарат назначать не рекомендуется или принимается под контролем электрокардиограммы.
Препараты назначаются за 30–60 мин до еды и, как показали исследования, длиетельность курса составляет минимум 1 месяц [14].
Коррекция психоневрологического статуса является обязательным компонентом в терапии ЯБ. Для этого проводят кардиоинтервалографию с определением вегетативного статуса, консультацию психоневролога с определением психоэмоционального статуса и последующим назначением соответствующих препаратов.
Контроль терапии проводится через 2–3 недели. Далее назначается поддерживающая терапия. Применяемая раннее сезонная терапия в настоящее время используется редко. Однако стандарты проведения поддерживающей терапии не разработаны. Больным рекомендуется вести дневник наблюдения за обострением с выявлением провоцирующих факторов (например, экзамены в учебном заведении) и соответствующим назначением терапии.

Литература
1. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения: Рук. Практикующих врачей / В.Т. Ивашкин и др. – М.: Литтерра, 2003. – 1046с.
2. Детская гастроэнтерология на компакт–диске III. Под редакцией проф. С.В. Бельмера и проф. А.И. Хавкина 2003 г.
3. В.А. Исаков, И.В. Домарадский. Хеликобактериоз – М.: ИД Медпрактика–М, 2003, 412с.
4. Гольбиц С.В. Особенности течения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки у детей, подростков и лиц молодого возраста. Автореферат...канд. мед. наук. –С.–Петербург. –1997. –17 с.
5. А.А. Корсунский, П.Л. Щерьбаков, В.А. Исаков Хеликобактериоз и болезни органов пищеварения у детей – М.: ИД Медпрактика–М, 2002, 168с.
6. Хаммер Р., Жиралдо Е., Гьячетти А. Пиренцепин – первый антагонист М1–рецепторов.// Селективная блокада мускариновых рецепторов – новый принцип лечения пептических язв. Материалы симпозиума. Москва, 2 февраля 1983 г.–М;.1983.– С.7–16.
7. Modlin I.M. From Prout to the proton pump. Schnetztor–Verlag GmbH Konstanz. 1995.
8. Kulkarni PN., Batra Y.K., Wig J. Effects of different combinations of H2 receptor antagonist with gastrokinetic drugs on gastric fluid pH and volume in children – a comparative study.// Int J Clin Pharmacol Ther.– 1997.– vol.35.– N12.– P.561–564.
9. Лопина О.Д. Механизм действия ингибиторов протонного насоса. РЖГГК, №2, 2002.
10. Olbe L. Proton pomp inhibitors. Basel, Birkhauser Verlag, 1999.
11. Williams MP, Sercombe J, Hamilton MI, et al. A placebo–controlled trial of the effects of 8 days of dosing with rabeprazol versus omeprazol on 24–h intragastric acidity and plasma gastrin concentrations in young healthy male subjects. Aliment Pharmrcol Ther 1998;12:1079–89.
12. McColl KE, Kennerley P. Proton pump inhibitors–differences emerge in hepatic metabolism. Dig Liver Dis 2002 Jul;34(7):461–7.
13. Ishiaki T, Horai Y. Aliment pharmacol Ther, 1999. Vol. 13, suppl.3, P 27–36
14. Хавкин А.И., Жихарева Н.С., Ханакаева З.К. Возрастные аспекты диагностики и лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни у детей. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. №2 2003 г.