.gif)
Поражения органов дыхания при диффузных заболеваниях соединительной ткани, в частности с преимущественным поражением скелетной мускулатуры (дерматомиозите -ДМ и полимиозите - ПМ), встречаются нередко - в 45-50% случаев [1,2]. Развивающиеся при этом изменения со стороны органов дыхания весьма разнообразны: слабость дыхательных мышц и диафрагмы может приводить к вялости дыхательных экскурсий, нарушению мукоцилиарного клиренса, гиповентиляции, дыхательной недостаточности. Нарушение глотания вследствие слабости мышц глотки способствует развитию аспирационных пневмоний и т.д. В последние годы описывается поражение легочного интерстиция, протекающего чаще всего по типу фиброзирующего альвеолита. Большинство авторов включают подобные формы в так называемую интерстициальную болезнь легких (ИБЛ), куда входят около 130 заболеваний известной и неизвестной природы [3]. Данные о частоте ИБЛ при ПМ/ДМ колеблются от 9 до 63%, причем некоторые авторы и эту цифру считают “заниженной” [4]. Начиная с 1984 г. появляются отдельные сообщения о том, что у больных, страдающих миозитом и ИБЛ, формируется своеобразный клинико-иммунологический синдром, получивший название антисинтетазного синдрома [4]. Для последнего характерны сочетания миозита с ИБЛ, артритом, нередко с синдромом Рейно, наличие высокого титра антисинтетазных антител в сыворотке крови. Трудности диагностики подобного состояния связаны с тем, что поражения легких иногда опережают клинику ПМ/ДМ, или при развернутой картине ПМ прогрессирующая одышка расценивается только как проявление миозита, поражение суставов и синдром Рейно присоединяются позже. Вместе с тем своевременная диагностика и правильное лечение ИБЛ в этих случаях определяют прогноз болезни.
Больная X., 51 г., инвалид II группы, поступила с жалобами на выраженную одышку при минимальной физической нагрузке и в покое, небольшой сухой кашель по утрам и в течение дня, средней степени выраженности слабость проксимальных мышц тазового пояса (с трудом встает со стула, поднимается по ступеням), умеренную слабость проксимальных мышц плечевого пояса, поперхивание при еде, нарушение осанки, боли в суставах и в левой половине грудной клетки.
Из анамнеза известно, что больна с лета 1992 г., когда после нервного стресса появились средней степени слабость проксимальных мышц тазового пояса, умеренная дисфагия. Обследована в центре по изучению миастении, где определены нормальные цифры креатинфосфокиназы (КФК) и миопатическая, полифазная электромиограмма; получала витаминотерапию. Через 1,5 мес мышечная слабость исчезла. Через год, после повторного стресса возобновились прежние жалобы, тяжесть поражения мышц прогрессировала, и в ноябре 1993 г. больная была уже обездвижена. При обследовании обнаружены повышенные цифры КФК, при биопсии мышц левой голени - некроз мышечных волокон и их лимфогистиоцитарная инфильтрация. Диагностирован ПМ и начато лечение преднизолоном 70 мг/сут с хорошим эффектом, уже в течение 1-й недели уменьшилась мышечная слабость. При медленном снижении дозы преднизолона через 2 мес до - 15 мг/сут наступило обострение ПМ, дозировка была увеличена до 60 мг/сут. С начала февраля 1994 г. появилась одышка при ходьбе, медленном подъеме по лестнице, а через месяц - при разговоре и иногда в покое. Число дыханий (ЧД) 22 в 1 мин, число сердечных сокращений (ЧСС) 105 в 1 мин в покое. Обращали на себя внимание ригидность грудной клетки при сжатии, высокое стояние диафрагмы (слева на уровне 4, справа - 5 ребра), уменьшение экскурсии диафрагмы до 2 см. Над легкими определялось равномерное притупление перкуторного тона над средними и нижними легочными полями. Выслушивалось ослабленное везикулярное дыхание (укорочение фазы вдоха и выдоха). С обеих сторон по задней и среднеподмышечной линиям в нижних отделах и между лопатками выслушивалась нежная крепитация (“fine crackles”). При рентгенографии органов грудной клетки: очаговые и инфильтративные изменения не определялись, легочный рисунок усилен по смешанному типу в базальных отделах, местами отмечена ячеистая деформация, в средних отделах - сетчатая деформация легочного рисунка. Корни легких расширены, структурны, над диафрагмой видны линейные тени (дисковидные ателектазы). Купол диафрагмы с обеих сторон расположен высоко, на уровне третьего ребра, правый купол деформирован плевродиафрагмальными спайками. Сердце погружено в диафрагму, слегка расширено в поперечнике.
При ретроспективной оценке рентгенограмм больной 1993 г. (архивные данные) сделано заключение об уменьшении объема легочных полей и понижении прозрачности легких по типу “матового стекла”, а также о наличии нежной сетчатой деформации легочного рисунка в нижних и средних отделах.
При исследовании функции внешнего дыхания обнаружены резкие нарушения вентиляции легких по рестриктивному типу: ЖЕЛ - 43%, OOB1 - 40%, тест Тиффно - 80% - имеет тенденцию к “искусственному увеличению” за счет резкого снижения ЖЕЛ, вследствие чего форсированный выдох заканчивается быстрее, чем за 1 с. МОС25 снижена незначительно, МОС50 и МОС75 снижены значительно. Проба с бронхолитиками отрицательная. Диффузионная способность легких резко снижена, определяется выраженная гипоксемия (Р02 – 55,6 мм рт. ст., N – до 80 мм рт. ст.), насыщение О2 – 89% (снижена).
Полученные изменения были расценены как характерные для симптомокомплекса фиброзирующего альвеолита у больной с ПМ, что и было подтверждено консультацией в НИИ пульмонологии Минздрава РФ (г. Москва), рекомендовано продолжение терапии глюкокортикостероидами (ГКС) и назначение цитостатиков. В дальнейшем больная получала ГКС, что позволило стабилизировать течение полимиозита, с 1997 г. отмечено прогрессирование ИБЛ, в 1999 г. к лечению был добавлен хлорамбуцил в дозе 5 мг/сут.
При поступлении (1999 г.) - состояние средней тяжести, выраженная “утиная походка”, из-за чего при ходьбе пользуется палкой для устойчивости. Умеренный акроцианоз лица, губ, кончиков пальцев. Изменение концевых фаланг пальцев верхних и нижних конечностей по типу “пальцев Гиппократа”. Увеличена масса тела, плотные отеки голеней. Снижена мышечная сила в мышцах тазового пояса. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Суставы не изменены, движения в крупных суставах верхних и нижних конечностей болезненны, объем движений несколько ограничен. Частота сердечных сокращений в покое 96 в 1 мин. АД - 130/90 мм рт. ст., ЧД - 22-24 в 1 мин. Грудная клетка ригидная при пальпации. Перкуторный звук над легкими равномерно притуплен. Границы легочных краев справа и слева на уровне III ребра. Подвижность легочных краев - 1 см. Выслушивается ослабленное везикулярное дыхание, над средними и нижними отделами - крепитация по типу “треска целлофана”. Увеличена граница сердца влево на 1,5 см кнаружи от левой среднеключичной линии. Определяется акцент II тона над легочной артерией. Живот мягкий, безболезненный. Размеры печени по Курлову 9х11х12 см.
В клинических анализах крови в динамике: Нb 120–140 г/л, эр. 4,0–5,0х1012/л, рц. 2–10%, тр. 180–320х103, л. 4–9х109/л, п. 1–6%, с. 47–72%, э. 0,5–5%, мон. 3–11%, СОЭ 2–10 мм/ч.
Биохимический анализ крови: глюкоза – 4,1 ммоль/л, билирубин общий – 6,7 мкмоль/л, прям.–0, непрям. – 6,7 мкмоль/л, AсАT – 21 ммоль/л, АлАТ – 15 ммоль/л, креатинин – 39 ммоль/л, фибриноген – 2,22 г/л, Са общ. – 2,16 ммоль/л, холестерин – 5,7 ммоль/л, КФК – 89 Ед/л, щелочная фосфатаза – 47 Ед/л, общий белок 60 г/л.
Белковые фракции: альб. - 52,98%, a1 – 6,06%, a2 – 12,25%, b – 13,77%, g – 14,94%.
Иммунологический анализ крови: СРБ – слабоположительный, РФ – отр., антитела к ДНК – 42 Ед (N -до 30 ед), ЦИК 45 Ед (N - 54–151 Ед, 52–146%), АНФ – отр., IgG –10,8 мг/мл, IgА – 1,14 мг/мл, IgМ – 1,4 мг/мл, криопрец. – отр.
Общий анализ мочи – без изменений.
ЭКГ – синусовая тахикардия, ЧСС 98 в 1 мин, отклонение эл. оси вправо, ротация сердца вокруг продольной оси правым желудочком вперед, нарушение внутрижелудочковой проводимости в системе правой ножки пучка Гиса, выраженные изменения миокарда желудочков (наиболее вероятно связанные с метаболическими нарушениями).
При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости определяется стеатоз печени, в правой почке конкремент 5 мм.
ЭХОКГ: умеренно выраженная динамическая дисфункция левого желудочка.Правые отделы нерезко расширены, толщина миокарда правого желудочка – на верхней границе нормы, показатели сократительной способности снижены. Расчетное среднее давление в легочной артерии 32-34 мм рт. ст. (легочная гипертензия II степени).
Рентгенологическое исследование: на рентгенограммах органов грудной клетки определяется высокое стояние диафрагмы - купол диафрагмы с обеих сторон расположен на уровне II межреберья, слегка уплощен, деформирован плевродиафрагмальными спайками. Распространенные изменения в легких, в виде тяжистой деформации легочного рисунка в средних и нижних отделах, ячеистой деформации легочного рисунка в прикорневых и базальных отделах, больше слева. Справа под диафрагмой определяются дисковидные ателектазы. Корни легких широкие, нечеткие. Сердце погружено в диафрагму, правая сторона нечеткая, аорта уплотнена, развернута. Заключение: рентгенологическая картина легких характерна для ИБЛ по типу фиброзирующего альвеолита, стадия “сотового легкого”. По сравнению с исследованиями 1994-1996 гг. – отрицательная динамика.
Для уточнения характера и активности альвеолита произведена фибробронхоскопия и исследование бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ). При фибробронхоскопии определяется нормальная слизистая трахеи и главных бронхов, нерезко выраженный катаральный эндобронхит в области сегментарных бронхов нижней доли слева. Цитологическое исследование БАЛ – цитоз 0,09х106, макрофаги 70,2%, лимфоциты 22,6%, нейтрофильные лейкоциты 7,2%. В мазке преобладают макрофаги с базофильной цитоплазмой, единичные из них - двуядерные, лимфоциты малые и средние, много разрушающегося эпителия. Заключение: в эндопульмональной цитограмме умеренно повышено содержание лимфоцитов и нейтрофилов. Выявленные цитологические изменения могут быть расценены как проявление лимфоцитарного альвеолита; результат возможной гиперплазии эпителия с усилением миграции лимфоцитов в бронхоальвеолярное пространство.
При исследовании функции внешнего дыхания сохраняются резкие изменения вентиляции по рестриктивному типу: ЖЕЛ 42%, снижена общая емкость легких (ОЕЛ 74%Д), остаточный объем легких не изменен. DLCO 43%, рН крови 7,4, Р02 52 мм рт. ст., рС02 43 мм рт. ст., О2 Sat 88% (резко снижена).
У больной обнаружен высокий титр анти-Jo-1 антител (антител к гистидил-тРНК-синтетазе) – 30 UE/ml (резко повышены).
На основании приведенных данных сформулирован диагноз: Полимиозит хронического течения, слабость проксимальных мышц тазового пояса. Ожирение II степени.
Стероидный диабет. Интерстициальная болезнь легких по типу фиброзирующего альвеолита, стадия “сотового легкого”, прогрессирующее течение. Резкие рестриктивные нарушения функции внешнего дыхания. Легочная гипертензия II. Дыхательная недостаточность III. Декомпенсированное легочное сердце. Недостаточность кровообращения II.
Лечение: глюкокортикоиды (ГКС) (преднизолон) 20 мг/сут и хлорамбуцил 5 мг/сут в течение 4 мес под контролем уровня лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов; спиронолактон 3 таблетки в сутки, верапамил 40 мг х 3 раза в сутки, гликлазид 3 таблетки в сутки, колекальциферол 1 таблетка в сутки, инозин 1 таблетка х 3 раза в сутки. В стационаре - длительная кислородотерапия (5-6 ч в сутки). В результате проведенной терапии состояние больной стабилизировалось.
Обсуждение
Особенностью наблюдения является медленно прогрессирующая (по скорости течения) ИБЛ у больной с ПМ в первые 3 года болезни, в течение которых пациентка получала курсы ГКС. Рентгенологические изменения (1993 г.) несколько опережали типичную клинику фиброзирующего альвеолита (1994 г.). Однако в дальнейшем, в период с 1996 по 1999 г., течение ИБЛ отличалось проградиентностью (морфологически - интерстициальное и внутриальвеолярное аутоиммунное воспаление с исходом в интерстициальный фиброз) и развитием дыхательной недостаточности III. Именно к 1999 г. (7-й год болезни) поражения органов дыхания стали определять преимущественную тяжесть заболевания, так как течение миозита удалось стабилизировать ранее. Выявление высокого титра анти-Jo-1 антител, определяемых с 1998 г., наряду с артралгиями, клиникой ИБЛ, возникшей у больной с ПМ, позволяют отнести этот случай к “антисинтетазному синдрому”.
В настоящее время сложилось представление о ПМ и ДМ, как о гетерогенной группе диффузных болезней соединительной ткани, приблизительно у 30% пациентов подтверждается аутоиммунная природа заболевания (у них обнаруживаются антитела к ядерным и цитоплазматическим антигенам). В сравнительно немногочисленных работах описывается синдром, при котором имеется сочетание ПМ или ДМ с интерстициальной болезнью легких, артритом (артралгиями), синдромом Рейно и своеобразными иммунологическими изменениями, а именно: наличием антител к аминоацилсинтетазам. Функция последних заключается в катализе процесса связывания отдельных аминокислот с соответствующей транпортной рибонуклеиновой кислотой (тРНК). Наиболее часто (от 28 до 79%) обнаруживаются антитела к гистидил-тРНК синтетазе, которые называются aнти-Jo-1 антителами по имени пациента John P., страдавшего ПМ и фиброзирующим альвеолитом, у которого эти антитела были обнаружены впервые в 1984 г. [2]. Другие антитела к синтетазам (анти-PL–7, анти-РL-12, анти-ОJ, aнти-EJ и т.д.) встречаются значительно реже, однако клиническая симптоматика сходна с клиническими проявлениями заболевания у пациентов с наличием анти-Jo-1 антител, поэтому был предложен указанный выше объединяющий термин “антисинтетазный синдром”.
Для больных, страдающих “антисинтетазным синдромом”, наряду с типичной клиникой миозита характерным является наличие поражения легочной ткани (чаще по типу фиброзирующего альвеолита, реже – организующейся пневмонии, острого дистресс-синдрома, капиллярита с диффузными геморрагиями в альвеолы), артрита, синдрома Рейно, наблюдается сезонность обострении (преимущественно – весной), неполный ответ на проводимую стероидную терапию, обострение миозита и ИБЛ при попытке снизить дозу ГКС, прогредиентность течения, высокая летальность, наличие антисинтетазных антител (чаще – анти-Jo-1 антител).
Следует подчеркнуть, что существует описание ИБЛ, ассоциированной с высоким титром aнти-Jo-1 антител, как первого проявления системного аутоиммунного заболевания [5,6]; поражения мышц, артриты, синдром Рейно присоединяются позже (эти формы ИБЛ плохо поддаются кортикостероидной терапии и дают высокую летальность, связанную с тяжелой дыхательной недостаточностью).
Большинство авторов считают, что сочетанное лечение подобных больных ГКС и цитостатиками (метотрексат, циклоспорин А, азатиоприн, циклофосфамид, хлорамбуцил - в данном случае) позволяет снизить дозы ГКС и избежать осложнений. Такое лечение является абсолютно показанным в период обострения фиброзирующего альвеолита, о чем в большинстве случаев можно судить только на основании исследования БАЛ и определения титра антисинтетазных антител.
В заключение следует подчеркнуть, что своевременная длительная ГКС терапия, а также назначение хлорамбуцила в описанном случае способствовали стабилизации состояния данной пациентки.
1. Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю., Штутман В.З. Идиопатические воспалительные миопатии//Клин ревматология 1996; 4: 10-3.
2. Dickey В.F., Myers A.R. Pulmonary disease in polymyositis/dermatomyositis // Seminars in arthritis and Rheumatism 1984; 14: 1: 60-76.
3. Чучалин А.Г., Авдеева О.Е., Черняев А.Л., Лебедин Ю.С. Идиопатический фиброзирующий альвеолит//Пульмонология 1999; 1: 10-23.
4. Genth Е., Kaufmann S., Mierau R. Das Anti (Aminoacyl-tRNA-) Synthetase-Syndrom// Akt Rheumatol 1993; 18: 113-9.
5. Santy A., Rochat Th., Schoch 0.D., Hamacher J. Pulmonary fibrosis with predominant CDg lymphocytic alveolitis and anti-Jo-1 antibodies // Eur Respir J - 1997 ; 10 : 2907-12.
6. Targoff J.N., Amett F.С. Clinical manifestation in patients with antibody to PL-12 antigen // Am J Med 1990; 88: 241-51.
