Учитывая сложные патогенетические механизмы развития ОА, в настоящее время применяется комплексный подход к лечению данной нозологии, в котором симптоматическая терапия, направленная на купирование боли и воспаления, является достаточно важным звеном.
Традиционно с этой целью используют «простые» анальгетики (парацетамол), нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и – при их неэффективности – опиоидные анальгетики. Однако существует ряд проблем, с которыми приходится сталкиваться при назначении подобной терапии. Так, большинство пациентов с ОА – это люди пожилого возраста, с множеством сопутствующих заболеваний, которые могут лимитировать назначение этих препаратов.
Во-первых, практически все НПВП, как неселективные, так и селективные (хотя и в меньшей степени), повышают риск развития гастропатий и кардиоваскулярных катастроф даже у людей без сопутствующей патологии. А при наличии в анамнезе заболеваний желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и сердечно-сосудистой системы этот риск значительно увеличивается [1].
Во-вторых, пациенты с ОА нуждаются в длительном применении анальгетиков и НПВП, что также способствует ухудшению течения сопутствующих заболеваний и развитию нежелательных явлений. Известно, что риск развития желудочно-кишечных и сердечно-сосудистых осложнений у больных, регулярно принимающих НПВП, превышает таковой в популяции более чем в 4 раза [2, 3]. Кроме того, существует проблема лекарственных взаимодействий. Ряд исследований свидетельствует о снижении эффективности β-блокаторов, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и диуретиков при одновременном приеме НПВП [4, 5].
Также следует учитывать тот факт, что многие НПВП отрицательно влияют на метаболизм суставного хряща. В исследованиях in vitro было продемонстрировано ингибирующее влияние ряда препаратов (индометацин, напроксен, ибупрофен) на синтез компонентов хрящевого матрикса [6].
В связи с этим препараты для локальной терапии, позволяющие снизить дозу пероральных НПВП, а в некоторых случаях – отказаться от их приема, имеют очень важное значение в клинической практике. Одним из видов локальной терапии является аппликационное нанесение лекарственных средств, к которым относятся местные анестетики, капсаицин, ацетилсалициловая кислота, а также различные формы, содержащие НПВП.
Преимуществами данного вида лекарственных препаратов являются их низкая абсорбция и, следовательно, низкая концентрация в плазме крови, что значительно снижает вероятность нежелательных явлений и опасность лекарственного взаимодействия.
Большинство указанных препаратов используется для купирования невропатической боли. Местные анестетики (лидокаин) в виде мази или пластыря показали хороший анальгетический эффект у больных с диабетической и постгерпетической нейропатией [7]. С этой же целью применяется капсаицин, он используется и при артралгиях, в нескольких исследованиях был продемонстрирован анальгетический эффект капсаицина у больных ОА [8–10]. Оба препарата вызывают десенситизацию гиперчувствительных ноцицепторов, что приводит к достоверному уменьшению интенсивности боли по сравнению с плацебо [11].
Несколько иной механизм действия у крема с ацетилсалициловой кислотой, который оказывает противовоспалительный эффект, основанный на ингибировании синтеза простагландинов и стабилизации клеточных мембран. Однако фармакокинетические исследования показали, что абсорбция препарата достигает 20%, вследствие чего у пациентов были зарегистрированы системные неблагоприятные реакции в виде снижения агрегации тромбоцитов и желудочно-кишечных кровотечений [12, 13].
Значительно чаще при ОА используются аппликации средств, содержащих НПВП. К ним относятся мази, гели, спреи, эмульсии и пластыри. Наиболее часто применяются гели, т.к. их гидрофильная основа обеспечивает более быстрое всасывание активных компонентов препарата в ткани. Перспективной лекарственной формой являются пластыри, т.к. по сравнению с гелем эффективная концентрация НПВП в ткани после их нанесения сохраняется примерно в 2 раза дольше.
Применение наружных средств с НПВП имеет цель создать максимальную концентрацию препарата в месте аппликации и одновременно минимизировать системные нежелательные явления за счет низкой абсорбции препарата и его концентрации в плазме крови. В клинических исследованиях доказана возможность достижения терапевтической концентрации НПВП в синовиальной жидкости и периартикулярных тканях при локальном использовании. При этом, как показывает изучение фармакокинетики, системная абсорбция НПВП, в частности диклофенака, составляет менее 1% [14].
В целом возможности локальной терапии НПВП при ОА достаточно хорошо изучены, накоплен большой клинический материал, обобщающий опыт их использования. Эффективность и безопасность такой терапии подтверждены в 86 рандомизированных клинических исследованиях, включавших 10 160 больных ОА. Однако разработки в области лекарственных средств локальной терапии продолжаются, определенный интерес представляет создание препаратов, которые не только должны обладать анальгетическим и противовоспалительным действием, но и способны влиять на качество хрящевой ткани.
Наиболее перспективным направлением представляется разработка мазей с принципиально другим составом действующих компонентов, а именно мазей на основе хондроитин сульфата и глюкозамин сульфата, поскольку предполагается, что подобно пероральным хондропротекторам они тоже могут обладать структурно-модифицирующими свойствами [15]. Конечно, клинических исследований эффективности таких мазей пока значительно меньше, чем аналогичных исследований локальных форм НПВП. Но интерес к этому вопросу существует, и за последнее 10-летие проведен ряд клинических испытаний подобных препаратов как за рубежом, так и в России. Так, M. Coner et al. провели 8-недельное плацебо-контролируемое исследование крема, в состав которого входили глюкозамин сульфат и хондроитин сульфат [16]. В исследовании приняли участие 63 больных с ОА коленных суставов. Уменьшение интенсивности боли отмечено уже с первых дней применения крема и достигло статистически значимых величин (по сравнению с плацебо) к 4-й нед. терапии.
Аналогичный препарат – Хондроксид – появился и в России, на сегодняшний день он существует в 2-х формах – мази и геля. В состав Хондроксида входят 2 активных ингредиента: хондроитин сульфат, получаемый из хрящевой ткани крупного рогатого скота (50 мг в 1 г мази), и диметилсульфоксид (100 мг в 1 г мази). Хондроксид обладает противовоспалительным и анальгезирующим действием, в частности за счет включения в состав диметилсульфоксида, который играет роль «проводника», способствуя более глубокому проникновению хондроитина сульфата в ткани. Механизм действия последнего при наружном применении не до конца ясен, предполагается, что, как и при пероральном приеме, он способен улучшать регенерацию суставного хряща.
Препарат прошел ряд клинических исследований в России. Так, в 2006 г. в Тульской областной больнице проведено изучение эффективности магнитофореза с мазью Хондроксид у пациентов с ОА крупных суставов (коленные, тазобедренные). В исследовании участвовали 40 больных ОА – по 20 человек в основной и контрольной группах. Длительность наблюдения составила 15 дней, в течение которых больным ОА основной группы проводился магнитофорез с мазью Хондроксид на фоне приема НПВП. Пациенты контрольной группы принимали только НПВП.
Анализ результатов показал достоверное уменьшение интенсивности боли по визуально-аналоговой шкале в основной группе больных. Динамика индекса Лекена была более выраженной в основной группе по сравнению с контрольной, улучшение параметров индекса также было достоверным. Эффективность лечения по мнению больных была выше в основной группе – 95% против 80% в контрольной; при этом в основной группе улучшение наступало в более ранние сроки от начала терапии. Динамика улучшения показателей в сравниваемых группах больных отражена на рисунке 1.
Интересен тот факт, что, помимо субъективной оценки, в группе больных, получавших магнитофорез с мазью Хондроксид, были зафиксированы объективные признаки эффективности терапии. По данным УЗИ, в этой группе больных отмечено уменьшение толщины синовиальной оболочки, площади супрапателлярного заворота и выраженности периартикулярных изменений; данные изменения были выявлены у 80% больных против 50% в контрольной группе.
Аналогичное исследование с применением ультрафонофореза с 5% мазью Хондроксид у больных ОА было проведено в Научном центре профилактики и охраны здоровья в Екатеринбурге в 2004 г. Под наблюдением находился 61 пациент с ОА коленных суставов I–III стадий по Келлгрену без признаков вторичного синовита. Пациенты тоже были рандомизированы на 2 группы, в основной группе (31 пациент) проводилось лечение ультрафонофорезом с мазью Хондроксид на область коленных суставов, в контрольной – только ультразвуком с использованием тех же параметров воздействия, что и в основной группе. Никаких других препаратов, которые могли бы повлиять на результаты исследования, пациенты не принимали. Терапия с использованием ультрафонофореза с мазью Хондроксид приводила к достоверному уменьшению интенсивности боли и увеличению объема движений в коленных суставах. Эффективность терапии в основной группе оказалась выше по сравнению с эффективностью терапии в контрольной на 16,6%.
В НИИР РАМН тоже имеется опыт использования препарата Хондроксид у больных ОА. Дизайн нашего исследования предполагал открытое сравнение эффективности и безопасности 2-х препаратов, таких как Хондроксид гель и пироксикам. В исследование были включены 60 пациентов с ОА коленных суставов, которые были рандомизированы на 2 группы. Длительность лечения составила 6 нед.
По результатам исследования отмечено, что анальгетический эффект оказывали оба препарата, однако достоверное уменьшение интенсивности боли у пациентов, получающих Хондроксид гель, было зафиксировано в более ранние сроки от начала лечения. Аналогичная динамика наблюдалась для суммарного индекса WOMAC (рис. 2) и индекса Лекена (рис. 3).
Быстрота наступления и выраженность обезболивающего действия позволили отменить НПВП у 50% больных, применявших Хондроксид гель, в то время как в группе сравнения этот показатель был значительно ниже – 26,7%.
Данный факт имеет очень важное значение, т.к. уменьшение дозы или отмена приема пероральных НПВП позволяет значительно снизить вероятность опасных осложнений со стороны ЖКТ и сердечно-сосудистой системы у больных ОА.
Следует отметить, что во всех описанных исследованиях побочных реакций на применения Хондроксида практически не отмечалось. Таким образом, хорошая переносимость препарата Хондроксид в форме мази и геля наряду с его высокой анальгетической активностью позволяет ему стать хорошей альтернативой локальному использованию НПВП и занять достойное место в ряду лекарственных препаратов для лечения ОА.
Литература
1. Laine L., White W., Rostom A. et al. COX-2 selective inhibitors in the treatment of osteoarthritis // Semin Arthritis Rheum. 2008.
2. Singh G. Recent consideration in non-steroidal anti-inflammatory drug gastropathy // Am J Med. 1998. Vol. 105. Р. 31–38.
3. Lipworth L., Friis S., Blot W.J. et al. A population-based cohort study of mortality among users of ibuprofen in Denmark // Am J Ter. 2004. Vol. 11. Р. 156–163.
4. Polonia J., Boaventura I., Gama G. et al. Influence of non-steroidal anti-inflammatory drugs on renal function and 24h ambulatory blood pressure-reducing effects of enalapril and nifedipin gastrointestinal therapeutic system in hypertension patients // J Hypertens. 1995. Vol. 13 (8). Р. 925–931.
5. Sowers J., White W., Pitt B. et al. The effect of COX-2 inhibitors and non-steroidal anti-inflammatory therapy on 24h blood pressure in patients with hypertension, osteoarthritis and type 2 diabetes mellitus // Arch Intern Med. 2005. Vol. 165 (2). Р. 161–168.
6. Dingle J.T., Parker M. NSAID stimulation of human cartilage matrix synthesis: a study of the mechanism of action of aceclofenac // Clin Drug Invest. 1997. Vol. 14. Р. 353–362.
7. Galer B.S., Rowbotham M.C., Perander J., Friedmann E. Topical lidocaine relives postherpetic neuralgia more effective than a vehicle topical patch: result of an enriched enrollment study // Pain. 1999. Vol. 80 (3). Р. 533–538.
8. Altman R.D., Aven A., Holmburg C.E. et al. Capsaicin Cream 0,025% as monotherapy for osteoarthritis: a double-blind study // Semin Arthritis Rheum. 1994. Vol. 23 (3). Р. 25–33.
9. McCarthy G.M., McCarthy D.J. Effect of topical capsaicin in the therapy of painful osteoarthritis of the hands // J Rheum. 1992. Vol. 19. Р. 4.
10. Zhang W.X., Li Wan Po A. The effectiveness of topically applied capsaicin. A metaanalysis // Europ J Clin Pharm. 1999. Vol. 46. Р. 517–522.
11. Dubner R. Topical capsaicin for neuropathic pain-editorial // Pain. 1991. Vol. 47. Р. 247–248.
12. Kost R.G., Strauss S.E. Postherpetic neuralgia – pathogenesis, treatment and prevention // N Engl J Med. 1996. Vol. 4. Р. 32–42.
13. Davis D.A., Kraus A.L., Thompson G.A. et al. Percutaneous absorption of salicylic acid after repeated (14-day) in vivo administration to normal, acnegenic or aged human skin // J Pharm Sci. 1997. Vol. 86 (8). Р. 896–899.
14. Assandri A., Canali S., Giachetti C. Local tolerability and pharmacokinetic profile of a new transdermal delivery system, diclofenac hydroxyethylpyrrolidine plaster // Drugs Exp Clin Res. 1993. Vol. 19. Р. 89–95.
15. Leeb B.F., Schweitwer H., Montag K. et al. A meta–analysis of chondroitin sulfate in treatment of osteoarthritis // J Rheumatol. 2000. Vol. 27. Р. 205–211.
16. Coner M., Wolfe R., Mai T., Lewis D. A randomized, double blind, placebo controlled trial of a topical cream containing glucosamine sulfate, chondroitin sulfate and camphor for osteoarthritis of the knee // J Rheumatol. 2003. Vol. 30. Р. 523–528.
