Терапевтическая гипотермия – метод нейропротекции при ишемическом инсульте

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №18 от 19.07.2012 стр. 893
Рубрика: Хирургия

Для цитирования: Шевелёв О.А., Бутров А.В., Каленова И.Е., Шаринова И.А. Терапевтическая гипотермия – метод нейропротекции при ишемическом инсульте // РМЖ. 2012. №18. С. 893

Метод гибернотерапии, заключающийся в применении нейровегетативных блокад и общего охлаждения организма, впервые был использован А. Лабори и П. Гюгенаром в середине прошлого века [8]. Гибернотерапия позволила существенно улучшить эффективность лечения шоковых состояний и значительно удлинить время сохранения обратимых изменений центральной нервной системы при тотальной ишемии и нейротравме. Возможность обеспечить защиту мозга в крайне тяжелых состояниях обусловила применение терапевтической гипотермии (ТГ) в реаниматологии, кардио– и нейрохирургии, при черепно–мозговой травме (ЧМТ) [2,12,14]. Общее охлаждение тела пациентов при ишемическом инсульте (ИИ) сопровождалось значительным числом осложнений, а клинически значимого влияния общей ТГ на результат терапии не было продемонстрировано [19].

 В качестве основных механизмов церебропротективных эффектов ТГ при тотальной ишемии рассматривали развивающиеся по мере снижения температуры угнетение метаболизма, уменьшение потребления нейронами кислорода и повышение устойчивости их к гипоксии, снижение отека мозга [18]. Обнаружение фактов метаболической депрессии и снижения уровня потребления кислорода головным мозгом на 5–7% при понижении температуры на 1ºС позволило доказательно рассматривать ТГ как эффективный способ предупреждения гибели нейронов при терминальных состояниях.
Период увлечения гибернотерапией в западной медицине завершился в 1970–х гг. в связи с большим числом тяжелых осложнений и побочных эффектов общей ТГ. Понижение температуры тела до +32ºС и ниже приводит к нарастающей кардиоваскулярной депрессии, проявляющейся в уменьшении сердечного выброса, падении артериального давления (АД), угнетении автоматизма, замедлении проведения возбуждения и развитии блокад, появлении потенциала повреждения Осборна, фибрилляции и асистолии. Также проградиентно нарастают электролитные нарушения и расстройства кислотно–основного состояния, расстройства, обусловленные подавлением функции почек и печени. Удлиняется период элиминации лекарственных препаратов, увеличивается число гнойно–септических осложнений [8,12,23].
ТГ широко применяли преимущественно в кардиохирургии и при ЧМТ вплоть до 1980–х гг. [9]. Позднее фактически единственным центром, применяющим ТГ, оставался НИИ патологии кровообращения им. Е.Н. Мешалкина, где при хирургической коррекции гигантских аневризм аорты была продемонстрирована возможность безопасного тотального прекращения кровообращения более чем на 60 мин. без применения искусственного кровообращения [10].
Несмотря на снижение интереса к проблеме в конце ХХ в., исследования эффектов ТГ в эксперименте и клинике не прекращались, а первое десятилетие ХХI в. справедливо можно назвать периодом ренессанса ТГ. Причиной возвращения ТГ в клиническую практику является признание факта того, что до настоящего времени не созданы достаточно эффективные средства и методы церебропротекции.
Значение, которое придается в настоящее время ТГ, можно проиллюстрировать тем, что общее охлаждение организма выделено как необходимый компонент лечения в рекомендательном протоколе по ведению больных с гипертензивными внутримозговыми гематомами (V съезд нейрохирургов, 2009). В рекомендациях Американской ассоциации кардиологов (American Heart Association–2010) общую ТГ рассматривают в качестве важной составляющей сердечно–легочной реанимации (СРЛ).
В методических рекомендациях по проведению реанимационных мероприятий Европейского совета по реанимации (Reanimation–2010) прямо указано, что единственным средством с доказанным нейропротективным эффектом является ТГ, тогда как на сегодняшний день не существует ни одного фармакологического препарата, обладающего доказанным нейропротективным действием после тотальной остановки кровообращения. Там же общая ТГ определена в качестве необходимого звена выживания при СЛР, направленного на уменьшение неврологических последствий клинической смерти и сохранение аутентичности.
Отечественные, европейские и американские рекомендации подразумевают индукцию мягкой общей ТГ, то есть понижение базальной температуры тела пациентов в наименее опасных пределах и не ниже +32ºС.
ТГ является обязательной и рутинной методикой в большинстве крупных госпиталей развитых стран мира. American Society of Hypothermic Medicine (Intensive Cold Emergency Care) объединяет клинические учреждения, ведущие свою работу по специально разработанным протоколам. Объем применения ТГ, качество исследований и особенности методики представлены на сайте ассоциации и в материалах на http://www.med.upenn. edu/resuscitation/hypothermia/protocols.shtml. Весьма огорчительно констатировать практически полное игнорирование отечественной медициной ТГ, особенно при наличии того огромного опыта, который был накоплен в ХХ в.
Наиболее популярные современные технологии общей ТГ основаны на контактном отведении тепла от покровов тела большой площади. Получили распространение методики охлаждения крови при помощи внутривенных теплообменных катетеров, а также сочетанные способы понижения температуры тела, включающие внутривенные инфузии холодных растворов [11]. Более 30 лет назад были разработаны и успешно применялись аппараты «Холод–2Ф» и «Флюидкраниотерм», позволяющие индуцировать локальную краниоцеребральную гипотермию (КЦГ) путем охлаждения поверхности волосистой части головы. Опыт применения КЦГ продемонстрировал высокую эффективность данной методики, в том числе в сочетании с мягкой общей ТГ, для предупреждения осложнений ЧМТ и последствий тотальных нарушений кровообращения [2,14]. Весьма успешно КЦГ применяли и применяют в неонатологии при асфиксии и родовой травме новорожденных [7]. Тем не менее большинство специалистов отдают предпочтение общей ТГ, и это связано с распространенным мнением о том, что понизить температуру в объеме головного мозга можно только при понижении температуры основного тепло/хладоносителя организма – крови, то есть только при общей ТГ.
В то же время известно, что при средней температуре около +37ºС головной мозг в норме термогетерогенен [16]. В зависимости от функциональной активности градиент температур между участками коры может достигать 1ºС. Известно, что локальная гипертермия головного мозга развивается при ЧМТ [1], а в области травмы и асфиксии коры мозга температура нейронов повышается на 1,5ºС и выше [17]. Отметим, что прямые измерения температуры мозга и неинвазивная радиотермометрия при КЦГ проводились [6]. Было показано снижение температуры коры при транскраниальном охлаждении у животных и применении КЦГ у пациентов в неотложных состояниях. Кроме того, при индукции КЦГ ориентируются на температуру в наружном слуховом проходе, рассматривая ее как достаточно точный коррелят температуры височных отделов коры. Применение КЦГ выглядит методически предпочтительнее общей ТГ при церебральных катастрофах, что нашло отражение в более поздних рекомендациях [3]. Однако опыт применения КЦГ при ИИ не систематизирован, детали методики не отработаны, что и побудило провести настоящее исследование [25].
Цель работы: выявить основные эффекты КЦГ у больных в остром периоде ИИ.
Материал и методы исследования. Исследования проведены на базе отделения острых нарушений мозгового кровообращения больницы № 1 УДП. Для КЦГ использовали отечественный аппарат «АТГ–01», позволяющий длительно поддерживать температуру области скальпа на уровне +3±2ºС при помощи шлемов–криоаппликаторов. Мониторировали температуру в области теплоотведения, наружном слуховом проходе, регистрировали базальную температуру. Длительность процедуры КЦГ составила от 4 до 24 ч.
КЦГ индуцировали 25 пациентам в острейшем периоде ИИ. Критерием включения являлся ИИ, подтвержденный методом нейровизуализации (КТ или МРТ головного мозга), сроком не более 72 ч.
Средний возраст пациентов составил 70,6 года (20 пациентов с ИИ в бассейне правой и левой среднемозговых артерий, 5 – вертебро–базилярной системы).
Критерием исключения являлась брадикардия (ЧСС ниже 50 уд./мин). Проводили оценку неврологического дефицита по шкале NIHSS (шкала инсульта Национального института здоровья (National Institutes of Health Stroke Scale). Brott T., Adams H.P., 1989). Все пациенты получали стандартную терапию, не включающую дополнительную седацию. Оценивали параметры мозгового кровотока методом транскраниальной допплерографии (ТКД) на аппарате «Ангиодин–ПК». Рассчитывали уровень внутричерепного давления (ВЧД) по формуле (Klingelhofer J.).
Результаты и их обсуждение. Все пациенты находились в сознании и удовлетворительно переносили процедуры КЦГ. Исходный уровень дефицита по NIHSS составил 11,3±0,26 балла.
КЦГ при длительности процедуры не менее 4 ч приводила к выраженному регрессу неврологического дефицита. По окончании процедуры средний балл по NIHSS понизился до 6,8±0,1 (p<0,01), регресс неврологического дефицита составил 39%. Достигнутый результат был стабилен на протяжении всего времени пребывания пациентов в отделении (ОНМК); 7 пациентам потребовалось проведение повторных сеансов КЦГ в связи с повышением уровня неврологического дефицита. При 2–3–кратных воздействиях, проводимых ежедневно, уровень дефицита стабилизировали в диапазоне лучших достигнутых результатов.
Применение метода ТКД позволило выявить значительные изменения мозгового кровотока, вызываемые КЦГ и проявляющиеся в увеличении пиковой систолической скорости кровотока на 69% (23,88±9,1 см/с) и средней скорости кровотока на 59% (14,06±4,1 см/с) в заинтересованном полушарии у пациентов с давностью инсульта до 48 ч. Среднее снижение уровня ВЧД составило 31%, а статистически значимыми различия были только у пациентов с исходно высоким уровнем ВЧД (у 5 пациентов – более 50 мм рт.ст). Показатели системного АД при КЦГ практически не изменялись.
В контрольную группу были включены 10 пациентов, не получавшие КЦГ, с областями локализации ишемического очага и объемом неврологического дефицита (11,4±0,41 балла по NIHSS) таким же, как и в основных группах. Изменения неврологического статуса и мозгового кровотока фиксировали при поступлении и через 24 ч. Статистически значимого изменения неврологического статуса и мозгового кровотока в контрольной группе отмечено не было, регресс неврологического дефицита составил 1,08±0,66 балла по NIHSS.
У пациентов с исходно нормальной базальной температурой температура в слуховом проходе спустя 4 ч от начала охлаждения понижалась до +35–33°С. Более длительные процедуры приводили к снижению аурикулярной температуры до +30°С. Длительная (более 12 ч) КЦГ обеспечивала развитие мягкой ОТГ (~ +36°С) без мышечной дрожи и не требовала дополнительной седации. Средний градиент базальной температуры и температуры в слуховом проходе составлял 2,6°С.
У 12 пациентов течение заболевания сопровождалось повышением базальной температуры до +38–40°С, при этом аурикулярная температура была всегда на 0,5–1°С выше. Индукция КЦГ в течение 4–6 ч позволяла купировать пиретические состояния и достичь обратного градиента температуры (базальная температура выше аурикулярной на 2–3°С).
Полученный материал дает основания заключить, что КЦГ в варианте использованной методики позволяет достичь позитивных клинических результатов у больных с ИИ. Развивающийся регресс неврологического дефицита, по–видимому, является следствием уменьшения отека мозга, снижения ВЧД, что влечет за собой улучшение кровотока в магистральных сосудах заинтересованного полушария, косвенно свидетельствуя об улучшении кровоснабжения области «полутени» и уменьшении объема повреждения.
Представленные результаты можно аргументировать известными данными, полученными в экспериментальных исследованиях при воспроизведении общей гипотермии на моделях ишемии и нейротравмы, где показано, что гипотермия мозга способствует торможению выброса глутамата, угнетению процессирования и взаимодействия сигнальных молекул, факторов апоптоза, снижению оксидантного стресса, лежащих в основе эффектов эксайтотоксичности. Понижается ВЧД, уменьшается объем повреждения аксонов и улучшаются аксональный транспорт, пиальная микроциркуляция. Гипотермия способствует уменьшению объема потери мозговой ткани и гибели нейронов при повреждении мозга, ускоряет восстановление АТФ при реперфузии [20–24,26,27]. Иначе говоря, понижение температуры мозга способно ограничить развитие всех основных патогенетических механизмов повреждения нейронов при ишемии, реперфузии и нейротравме, демонстрируя тем самым нейропротективные эффекты.
Методика КЦГ выгодно отличается от известных методик воспроизведения общей гипотермии, не требует седации и дополнительной коррекции терморегуляции, очень проста в исполнении и не вызывает развития общей гипотермии ниже +35ºС даже при экспозиции до 24 ч. По указанным параметрам КЦГ вполне отвечает отечественным и зарубежным рекомендациям по использованию ТГ. КЦГ оказывается эффективной в коррекции пиретических состояний, которые существенно отягчают течение ИИ.
В наших исследованиях не отмечено каких–либо осложнений или побочных эффектов от применения КЦГ на протяжении всего периода госпитализации пациентов, а использование аппарата «АТГ–01» обнаруживает определенные преимущества перед методиками общего охлаждения организма.

Литература
1. Арутюнов А.И., Семенов Н.В. О температуре мозга и ликвора его полостей в клинике и эксперименте // Тр. Киевского нучно–исследоват. психоневр. института. К., 1949. Т.12. С. 150–157.
2. Буков В.А. Холод и организм. Вопросы общего глубокого охлаждения животных и человека. Л., 1964. С. 216.
3. Виленский Б.С. Неотложные состояния в неврологии. М., 2006. С. 231.
4. Генов П.Г., Тимербаев В.Х. Интраоперационная защита мозга в остром периоде после разрыва аневризм головного мозга: Материалы 6–й науч.–практ. конф. «Безопасность больного в анестезиологии и реаниматологии». М., 2008. С. 15–16.
5. Иващенко Е.И. Изменение УПП головного мозга у больных геморрагическим ОНМК при воздействии локальной кранио–церебральной гипотермии в первые часы инсульта: Материалы лаборатории возрастной физиологии мозга ГУ НИИ мозга РАМН. М., 1995. С. 23.
6. Колесов С.Н., Лихтерман Л.Б. Функциональное нейротеплорадиовидение (диагностика, прогноз, контроль лечения) при неврологической и нейрохирургической патологии // Тепловидение в медицине: Сб. тр. Всесоюз. конф. Л.: ГОИ, 1990. Ч. 1. С. 91–95.
7. Копшев С.Н. Краниоцеребральная гипотермия в акушерстве. М.: Медицина, 1985. С. 184.
8. Лабори А., Гюгенар П. Гибернотерапия в медицинской практике. М., 1956. С. 281.
9. Литасова Е.Е., Власов Ю.А., Окунева Г.Н. с соавт. Клиническая физиология искусственной гипотермии / под ред. Е.Н. Мешалкина. Новосибирск, 1997. С. 564.
10. Литасов Е.Е., Ломиворотов В.М., Постнов В.Г. Бесперфузионная углубленная гипотермическая защита / под ред. Е.Н. Мешалкина. Новосибирск, 1988. 206 с.
11. Ломиворотов В.М., Чернявский А.М., Князькова Т.А. с соавт. Ретроградная перфузия головного мозга как компонент противоишемической защиты мозга при реконструктивных операциях на дуге аорты // Патология кровообращения и кардиохирургия. 2010. №1. С. 44–49.
12. Неговский В.А. Оживление организма и искусственная гипотермия. М.: Медгиз, 1960. С. 302.
13. Ловцевич И.В., Гутников А.И., Давыдова Л.Г. Гипотермия как метод нейропротекции у пациентов с повреждениями структур задней черепной ямки: Материалы 6–й науч.–практ. конф. «Безопасность больного в анестезиологии и реаниматологии». М., 2008. С. 43–44.
14. Тяжелая закрытая травма черепа и головного мозга / под ред. В.М. Угрюмова. М.: Медицина, 1974. С. 318.
15. Усенко Л.В., Царев А.В. Искусственная гипотермия в современной реаниматологии // Общая реаниматология. 2009. Т. V. № 1. С. 21–23.
16. Шевелев И.А., Кузнецова Г.Д., Цыкалов Е.Н. Термоэнцефалоскопия. М.: Наука, 1989. 224 с.
17. Шульман Х.М., Ягудин Р.И. Электротермический способ локализации очагов размозжения головного мозга: Материалы 4–го Всесоюз. съезда нейрохир. М., 1988. С. 103–105.
18. Bigelow W.G., Lindsay W.K. Hypothermia. Its possible role in cardiac surgery // Ann. Surg., 1950. Vol. 132, N 5. P. 849–866.
19. Correa M., Silva M., Veloso M. Cooling therapy for acute stroke (Cochrane Review). In The Cochrane Library, Issue 4, 2002.
20. Kees H. Polderman et al. Induction of hypothermia in patients with various types of neurologic injury with use of large volumes of ice–cold intravenous fluide // Crit. Care Med. 2005 Vol.. 33. N 12. P. 2744–2751.
21. Мirto N., Prandini Е. Mild hypothermia reduces polymorphonuclear leukocytes infiltration in induced brain inflammation // Arquivos de Neuro–Psiquiatria. 2005. Vol. 63. N 3b. P. 18–24.
22. Laxorthes G., Campan L. Hypothermia in the Treatment of Craniocerebral Traumatist // J. Neurosurg. 1958. Vol. 15. Р. 162.
23. Lyden P.D., Krieger D. et al. Therapeutic hypothermia for acute stroke // International Journal of Stroke. 2006. Vol. 1 (1). Р. 9–19.
24. Thomas M. Hemmen Cooling therapy in stroke // J Neurotrauma. 2009. Vol. 26 (3). P. 387–391.
25. Hertog H., Worp B., Tseng M.–C., Dippel D. The Cochrane Collaboration // Cochrane Stroke Group. 2009. hub 2.
26. Povlishock J.T., Enoch P.W. Сlinical Monitoring // International Anestthesiology Clinics. 1996. Vol. 34. N 3. P. 23–30.
27. The Hypothermia after Cardiac Arrest Study Group. Mild therapeutic hypothermia to improve the neurologic outcome after cardiac arrest // NEJM. 2002. Vol. 364 (8). P. 549–556.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak