Повышение эффективности первичной профилактики инсульта представляет собой важнейшую проблему, стоящую перед современной системой здравоохранения, поскольку более 77% всех инсультов являются первичными [2]. Современные рекомендации Обществ кардиологов и неврологов по предупреждению сердечно-сосудистых событий (под сердечно-сосудистыми событиями понимаются инсульт, инфаркт или коронарная смерть) основываются на обоснованных предположениях, что снижение заболеваемости и смертности от болезней системы кровообращения, ассоциированных с атеросклерозом (ASCVD – atherosclerotic cardiovascular disease), достигается путем решения следующих задач:
- адекватного и своевременного прогнозирования вероятности сердечно-сосудистых событий;
- реализации координированного комплекса мер, направленных на коррекцию негативного влияния на здоровье человека факторов риска (ФР);
- применения лекарственных средств с доказанной превентивной эффективностью [3].
Принято считать, что вероятность развития сердечно-сосудистых событий определяется влиянием на состояние здоровья человека следующих важнейших ФР: возраст, пол, уровень холестерина, сахарный диабет (СД), артериальная гипертензия (АГ), курение. Основанием для этих предположений стали результаты самого продолжительного научного исследования по определению влияния ФР на течение ASCVD − Framingham Heart Study [4]. В последующем была разработана удобная для практического применения шкала SCORE (System for Cardiac Operative Risk Evaluation), которая используется для оценки 10-летнего риска смерти или сердечно-сосудистых событий от ASCVD [5].
Оценки популяционных рисков для индивидуального прогнозирования использованы и в последних рекомендациях ACC/AHA (2013) [4]. По результатам обширного статистического анализа возрастных, этнических и других особенностей, наличия или отсутствия ФР уточнены популяционные риски сосудистых катастроф (инсульт, инфаркт миокарда, внезапная смерть). Некоторые из этих данных представляют значительный интерес для стратегий первичной профилактики инсульта. Например, установлено, что 10-летний риск сердечно-сосудистых событий для белого мужчины 44–79 лет, некурящего, не страдающего АГ, дислипидемией и СД, составляет 5,3% (2,1% – для белой женщины). Эта точка может служить основанием для оценки риска (низкий, умеренный, высокий) с применением шкалы SCORE. По этой шкале степень риска может достигать 20% в зависимости от влияния важнейших ФР, таких как курение и АГ в сочетании с высоким уровнем сывороточного холестерина. Новые рекомендации определяют умеренный риск сердечно-сосудистых событий как равный или превышающий 7,5% в течение 10 лет. Эта величина (граница низкого и умеренного риска) служит основанием для принятия решения о превентивном лечении (назначение антитромботических средств, статинов и других лекарств).
Одновременно рекомендации последних лет обращают внимание врачей на необходимость оценки индивидуального годового риска сердечно-сосудистых событий [3]. Это новое положение возникло неслучайно: разработка индивидуальных профилактических программ является основой современной системы предупреждения сосудистых катастроф [2, 6, 7]. Необходимость оценки абсолютного годового риска стала очевидной после обобщения результатов многочисленных рандомизированных клинических испытаний (РКИ), которые продемонстрировали существенные отличия риска сердечно-сосудистых событий у больных с клиническими проявлениями ASCVD от популяционных рисков [8]. Например, годовой риск кардиоэмболического инсульта (КЭИ) у больного, страдающего фибрилляцией предсердий (ФП), как правило, превышает 5%, а популяционный 10-летний риск в соответствующей возрастной группе не превышает 6–7% [9].
Очевидно, что популяционный риск, рассчитанный с учетом наиболее значимых ФР, оставляет за пределами анализа важнейшие клинические синдромы и патологические процессы, часто определяющие течение заболевания. Как объяснить такие различия? Популяционные риски не могут учитывать поведение патологического процесса, действие факторов декомпенсации (стресс, интоксикации, инфекции) и других обстоятельств жизни больного. Популяционные исследования не могут учитывать такие клинические детали, как ультразвуковые характеристики атеросклеротических бляшек или суточный профиль АД. Поэтому из популяции необходимо выделять пациентов высокого риска – относительно немногочисленную группу больных с высоким индивидуальным риском сердечно-сосудистых событий. В условиях реальной клинической практики оценка состояния больных определяется на основании детального обследования системы кровообращения, которое позволяет выявить важнейшие патологические процессы, оказывающие непосредственное влияние на течение и исход заболевания. Сопоставление клинических признаков ASCVD с результатами РКИ привело к созданию «пятипроцентной» прогностической шкалы, в которой каждый из четырех важнейших репрезентативных синдромов (гиперкоагуляция, АГ, аритмия, стеноз магистральных артерий) увеличивал индивидуальный годовой риск ишемического инсульта на 5% [6, 7]. Идентификация и коррекция этих синдромов определяют индивидуальную тактику ведения больного с высоким риском сердечно-сосудистых событий, в т. ч. больных, не переносивших ранее инфаркта или инсульта.
Первичная профилактика инсульта – это система мер, направленных на предупреждение первого сердечно-сосудистого события. В рамках первичной профилактики целесообразны и оправданны все способы воздействия на сферу жизни человека, снижающие негативное влияние традиционных ФР [3]. Известно, что наиболее эффективным способом коррекции ФР является изменение образа жизни [1, 6, 8, 9]. Формула: снижение массы тела + отказ от курения табака + физическая активность > лекарств, является аксиомой. Но изменения образа жизни + регулярная обоснованная превентивная лекарственная терапия = дополнительные 8–10 лет жизни.
В превентивной кардионеврологии сложились три основных направления лекарственной терапии: применение антигипертензивных средств, лечение статинами и антитромботическая терапия [6, 7]. Антитромботическая терапия представляется важнейшим из них, поскольку патогенез ишемических инсультов непосредственно связан с внутрисосудистым тромбообразованием. При современном уровне обследования больных вполне реальным стало прогнозирование патогенетического подтипа будущего ишемического инсульта. В настоящее время принято выделять атеротромботический (АТИ), кардиоэмболический (КЭИ), лакунарный (ЛИ) и криптогенный (КИ) ишемический инсульт [10]. Нередко клинические обстоятельства позволяют предполагать возможность развития гемодинамического (ГИ) и микроциркуляторного (МИ) ишемического инсульта. Несмотря на существенные различия в патогенезе ишемических инсультов, тромботическая окклюзия крупных, средних или мелких артерий является важным механизмом церебральной ишемии в большинстве случаев ОНМК (если на начальном этапе, то во время развития патологического процесса). Этот факт во многом объясняет высокий превентивный потенциал антитромботической терапии.
Антитромботическая терапия – это способы и методы применения антикоагулянтов или тромбоцитарных антиагрегантов с целью предупреждения внутрисосудистого тромбообразования и связанных с этим сердечно-сосудистых осложнений в течении ASCVD. К таким осложнениям можно отнести ишемический инсульт, инфаркт миокарда, транзиторные ишемические атаки, тромбозы периферических артерий и вен, системные тромбоэмболии. В клинической практике широкое применение нашли антикоагулянты прямого действия (гепарин и его низкомолекулярные формы), антикоагулянты – антагонисты витамина К (чаще используется Варфарин) и новые пероральные антикоагулянты (НПАК) – дабигатран, ривароксабан, апиксабан и др. Тромбоцитарные антиагреганты: ацетилсалициловая кислота (АСК), дипиридамол, клопидогрел. Существуют и другие антитромботические средства различных фармакологических групп, но наиболее полные сведения об эффективности и безопасности в программах предупреждения первого инсульта, полученные в рамках РКИ, установлены только для АСК, клопидогрела, дипиридамола и оральных антикоагулянтов.
Как выбрать эффективную и безопасную тактику ведения больного с высоким риском ишемического инсульта? В соответствии с современной тенденцией персонификации лечения для этого недостаточно общих сведений о возрасте больного и неизбежного присутствия атеросклероза. Антитромботическая терапия не может быть частью популяционной стратегии, она всегда индивидуальна и основывается на предположениях о вероятности и характере сердечно-сосудистых событий.
Протокол ведения больных «Инсульт» (2010) с целью первичной профилактики КЭИ предлагает применение антикоагулянтов у больных с фибрилляцией предсердий. При невозможности использования антикоагулянтов сохраняется возможность назначения АСК. АСК рекомендована больным, страдающим ИБС, пациентам с клиническими признаками атеросклероза периферических артерий (перемежающаяся хромота). При наличии противопоказаний к АСК допустимо применение клопидогрела (75 мг/сут) [11]. Таким образом, Протокол предлагает осторожный, индивидуальный подход к назначению антитромботических средств, за исключением опасности КЭИ, где антикоагулянты рекомендованы однозначно.
Между тем, среди врачей и пациентов распространено и другое мнение – назначение АСК в качестве антитромботического средства поголовно всем пациентам, достигшим пожилого возраста. Не существует никаких доказательств эффективности подобной тактики. Тактика превентивного лечения определяется особенностями гемодинамики больного, состоянием гемостаза, годовым риском инсульта и другими факторами, сопутствующими заболеваниями, возможностью осложнений и т. д. Один из важных аргументов, склоняющих врача к проведению настойчивой или даже агрессивной антитромботической терапии, – реальная возможность развития атеротромботического ишемического инсульта у больных с атеросклеротическим стенозом магистральных артерий головного мозга. Клинические наблюдения последних лет позволяют утверждать, что атеросклеротический стеноз артерий головного мозга является важнейшей, самой частой причиной ишемического инсульта. Годовой риск ишемического инсульта у больных со стенозом одной из магистральных артерий головного мозга более 70% превышает 18%, менее 70% – составляет 7–8% [12].
Внедрение в клиническую практику ультразвуковых методов исследования открыло клиницистам истинную картину распространенности атеросклеротических повреждений магистральных артерий головного мозга. Клинически значимые атеросклеротические сужения сонных артерий иногда обнаруживаются и в относительно молодом возрасте, но чаще – после 65 лет. В возрасте 70–75 лет у 5–7% больных стенозы внутренних сонных артерий превышают 60% диаметра сосуда [7]. Само существование в просвете артерии атеросклеротических бляшек (АБ), их эволюция, активация и разрушение способствуют локальным тромбозам и опасным артериоартериальным тромбоэмболиям. Эти обстоятельства стимулируют исследователей и практических врачей к поискам новых решений проблемы.
Нередко вектор поиска эффективных методов предупреждения тромбоза артерий головного мозга возвращается к опыту прошлых поколений. В других исследованиях для предупреждения первого ишемического инсульта используются новейшие высокотехнологичные методы лечения, в т. ч. оперативные вмешательства. Варфарин с этой целью применяли еще до эпохи АСК – в клинике братьев Мейо в 1955 г. антикоагулянты использовали для предупреждения тромбозов у больных с признаками недостаточности кровообращения в системе позвоночных артерий [13]. В 1990 г. многоцентровое когортное исследование показало эффективность Варфарина у больных с ангиографически подтвержденными грубыми стенозами внутричерепных артерий [12]. Однако в 1995 г. исследование WASID продемонстрировало одинаковую эффективность Варфарина и АСК в отношении предупреждения инсульта у больных с атеросклеротическими стенозами внутричерепных артерий [14]. Предпочтения специалистов в определении тактики ведения больных с экстра- и интракраниальными стенозами окончательно склонились в пользу тромбоцитарных антиагрегантов после внедрения в клиническую практику интервенционных методов лечения (стентирование, ангиопластика). Комбинация статинов с двумя антиагрегантами (клопидогрел и АСК) оказалась эффективной в отношении предупреждения рестенозов и тромбозов. Комбинированная антиагрегантная терапия может быть оправданна не только после реконструктивных вмешательств на сосудах головного мозга. Повторные транзиторные ишемические атаки, перенесенные ранее сердечно-сосудистые события, в т. ч. коронарные, могут стать веским основанием для более активного ведения больного. Но первичная профилактика ишемического инсульта должна быть более осторожной с учетом значительной вероятности кровотечений при применении двух тромбоцитарных антиагрегантов. Несмотря на неоднократные попытки найти замену АСК в превентивных программах, различные формы АСК сохраняют лидирующее положение в клинической практике. Наиболее убедительные данные о результатах применения АСК у больных, имеющих ФР, но не переносивших ранее сердечно-сосудистых событий, приводятся в исследовании ESPS Group (1987) [15]. В этом исследовании установлено снижение относительного риска ишемического инсульта на 16% при применении с профилактической целью АСК. Эффективность АСК в отношении всех сердечно-сосудистых событий оказалась выше: снижение относительного риска инфаркта миокарда и внезапной коронарной смерти – на 34%.
Соблазн увеличить превентивный потенциал антитромботической терапии за счет комбинации лекарств различных фармакологических групп появился после внедрения в клиническую практику новых активных тромбоцитарных антиагрегантов (клопидогрел). Первое крупное сравнительное исследование (PRORESS) продемонстрировало неубедительные преимущества комбинаций АСК с клопидогрелом и АСК с дипиридамолом медленного высвобождения в отношении повторного ишемического инсульта. Последняя попытка сравнить АСК с комбинацией АСК + клопидогрел была предпринята корейскими исследователями в 2013 г. – преимуществ комбинации препаратов установлено не было [16].
Итак, АСК – единственный тромбоцитарный антиагрегант, который имеет доказательную базу для применения в программах первичной профилактики ишемического инсульта. Новые рекомендации Научного центра неврологии (2014) закрепляют эту возможность и конкретизируют ее: «Использование АСК для профилактики всех сердечно-сосудистых событий рекомендуется для лиц, у которых 10-летний кардиоваскулярный риск, оцененный с помощью шкалы SCORE, составляет ≥5%. АСК в небольших дозировках (75–150 мг/сут) может быть полезна для профилактики первого инсульта у женщин и первого инфаркта миокарда у мужчин, у которых сердечно-сосудистый риск превышает вероятность кровотечений» [2]. Существуют и некоторые возрастные предпочтения для назначения АСК в профилактических целях: для мужчин это 55 лет, для женщин – 65.
АСК может быть назначена для предупреждения всех патогенетических подтипов ишемического инсульта. Но при наличии источников кардиогенной эмболии, у больных с фибрилляцией предсердий эффективнее и безопаснее назначение пероральных антикоагулянтов (Варфарин, дабигатран, ривароксабан и др.) [2, 9].
Очевидные преимущества АСК – простота в использовании, доступность, многолетний опыт изучения. Недостатки – побочные эффекты и увеличение вероятности кровотечений. Возможность кровотечений при назначении адекватных доз антиагрегантов и антикоагулянтов – очевидное свидетельство эффективности лечения. При назначении средств, оказывающих влияние на гемостаз, всегда необходимо учитывать соотношение пользы и вреда. Самые значимые из побочных эффектов АСК связаны с развитием гастропатии. НПВП-гастропатия и энтеропатия (повреждение слизистой оболочки ЖКТ, связанное с применением НПВП) угрожают примерно 25% больных, имеющих такие факторы риска, как язвенная болезнь в анамнезе, возраст более 65 лет [17]. Развитие большинства побочных эффектов связано с раздражающим действием АСК на слизистые оболочки и подавлением синтеза простагландинов, обладающих цитопротективными свойствами [17]. Однако снижение концентрации эндогенных простагландинов – не единственный механизм формирования желудочных повреждений. У больных, принимающих АСК и другие НПВП, нарушается защитный слизистый барьер, вместе со снижением рН желудочного содержимого.
Задача уменьшения негативного воздействия АСК на слизистые ЖКТ решалась двумя способами: 1 – создание лекарственных форм, которые приводят к всасыванию АСК в кишечнике; 2 – создание препаратов, содержащих буфер, препятствующий развитию повреждающих эффектов АСК. Представителем первой группы является кишечнорастворимая форма АСК, второй – Кардиомагнил. Невсасывающийся антацид гидроксид магния, входящий в состав препарата Кардиомагнил, обеспечивает снижение кислотности желудочного сока, оказывает защитное действие на слизистые оболочки, препятствуя возникновению наиболее опасной эритематозно-геморрагической формы НПВП-гастропатии [18]. Изучена частота побочных эффектов при длительном приеме (не менее года) различных форм АСК (кишечнорастворимая форма АСК – 100 мг и Кардиомагнил – 150 мг) у пациентов, получавших лечение по поводу хронических заболеваний сердечно-сосудистой системы. Всем пациентам проводилась эзофагогастроскопия с pH-метрией и биопсией. Морфологические признаки гастропатии достоверно реже отмечались у больных, получавших Кардиомагнил.
Изучено и влияние различных форм АСК на агрегацию тромбоцитов [19]. При сравнении трех форм АСК (незащищенная – «простая» АСК, Кардиомагнил и кишечнорастворимая форма АСК) первые две формы продемонстрировали преимущества перед кишечнорастворимой, более эффективно подавляя агрегацию тромбоцитов. Вероятно, это связано с замедленным высвобождением и всасыванием АСК в кишечнике при использовании специальных кишечнорастворимых оболочек. Частота желудочно-кишечных нарушений была самой высокой при приеме АСК (48,9%) и значительно ниже – при лечении кишечнорастворимой формой АСК (13,9%; р<0,005) и еще ниже – при использовании Кардиомагнила (5,3%).
Итак, антитромботическая терапия играет важную роль в современной системе профилактики инсульта. Организация эффективной первичной профилактики сосудистых катастроф является важнейшей задачей, поскольку более 70% всех инсультов являются первичными. Современные отечественные и зарубежные рекомендации по предупреждению инсульта предлагают научно-обоснованные, наиболее безопасные и эффективные методы превентивного лечения. Основой антитромботической терапии у больных, которые имеют ФР, не переносили транзиторных ишемических атак, инфаркта или инсульта, остается АСК. Назначение АСК для длительного приема показано пациентам старше 55 лет, имеющим хотя бы умеренный риск развития ОНМК. Выбор лекарственной формы АСК зависит прежде всего от особенностей клинической картины заболевания и целей назначения антитромботической терапии. Прием препаратов АСК препятствует развитию всех патогенетических подтипов ишемического инсульта, но у больных с фибрилляцией предсердий, опасностью кардиоэмболического инсульта более высокую эффективность демонстрируют оральные антикоагулянты.
