Аминохинолиновые производные при системной красной волчанке: новые перспективы

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №7 от 13.03.2012 стр. 360
Рубрика: Ревматология

Для цитирования: Клюквина Н.Г., Насонов Е.Л. Аминохинолиновые производные при системной красной волчанке: новые перспективы // РМЖ. 2012. №7. С. 360

Системная красная волчанка (СКВ) – одна из наиболее тяжелых аутоиммунных болезней человека, даже в XXI веке сохранившая репутацию фатальной патологии, с достаточно высокими показателями летальности и инвалидизации. Особенностями СКВ являются хроническое, прогредиентное течение; чередование ремиссий и обострений; возможность вовлечения в патологический процесс на любой стадии заболевания новых, ранее интактных органов; отсутствие четких предикторов обострения и неблагоприятного прогноза.

Системная красная волчанка (СКВ) – одна из наиболее тяжелых аутоиммунных болезней человека, даже в XXI веке сохранившая репутацию фатальной патологии, с достаточно высокими показателями летальности и инвалидизации. Особенностями СКВ являются хроническое, прогредиентное течение; чередование ремиссий и обострений; возможность вовлечения в патологический процесс на любой стадии заболевания новых, ранее интактных органов; отсутствие четких предикторов обострения и неблагоприятного прогноза.
За полувековую историю с момента описания СКВ как самостоятельной нозологической единицы, несмотря на остающуюся в целом типичную картину заболевания с характерным полиморфизмом симптоматики, вариабельностью и непредсказуемостью течения, по некоторым параметрам ситуация изменилась. В первую очередь это касается увеличения продолжительности жизни больных и снижения показателей летальности. В середине 1950–х гг., в доглюкокортикоидную эру, СКВ в большинстве случаев заканчивалась смертью. В 1955 г. M. Merrell и L. Shulman впервые опубликовали результаты анализа исходов заболевания, согласно которым каждый второй больной погибал спустя 4 года с момента появления первых симптомов [1].
В настоящее время 5– и 10–летняя выживаемость больных СКВ составляет 95 и 90% соответственно, а 20–летняя приближается к 70% [2]. По мнению большинства исследователей, улучшение прогноза во многом связано с ранней диагностикой, совершенствованием схем иммуносупрессивной терапии (в том числе и разработкой новых лекарственных препаратов) и успехами в профилактике и лечении сопутствующей патологии.
Наряду с увеличением выживаемости изменилась и структура летальных исходов. Если раньше среди причин смерти лидировали активность СКВ и инфекционные осложнения, то на современном этапе основными причинами гибели больных являются коморбидные состояния (сердечно–сосудистая патология, хроническая почечная недостаточность и инфекции) [3,4]. Прогностически неблагоприятными факторами считаются возраст начала заболевания до 20 лет, мужской пол, высокая активность СКВ в дебюте, частые обострения, поражение жизненно важных органов (почек и центральной нервной системы (ЦНС)), артериальная гипертензия, гематологические нарушения (тромбоцитопения и гемолитическая анемия), высокие значения индекса повреждения, осложнения лекарственной терапии и низкий социально–экономический статус [5].
Активность СКВ продолжает оставаться одной из основных причин неблагоприятных исходов. Однако увеличение продолжительности жизни больных поставило перед ревматологами и другие проблемы: рост частоты сопутствующей патологии (сердечно–сосудистых заболеваний (ССЗ), злокачественных новообразований, остеопороза и др.), накопление необратимого органного повреждения вследствие как самой болезни, так и проводимой терапии. По–прежнему остается актуальным развитие инфекционных осложнений.
Интеркуррентные инфекции встречаются при СКВ в 5 раз чаще, чем в популяции, и служат причиной 30–50% всех летальных исходов [6]. По данным Б.С. Белова и соавт., в 2002–2005 гг. вторичные инфекции регистрировались у 19,7% стационарного контингента больных СКВ [7]. В многочисленных исследованиях было установлено, что частота возникновения инфекционных осложнений не зависит от давности заболевания, а в большей степени определяется активностью процесса и проводимой терапией.
Как правило, основными возбудителями являются бактерии (до 90% всех случаев), однако возможно инфицирование вирусами, грибами и протозойными агентами [8]. В последние годы особую значимость стал приобретать туберкулез, частота распространения которого при тщательном обследовании оказалась выше, чем ожидалось: от 2,5 до 14% в эндемичных по туберкулезу странах [12].
СКВ ассоциируется с повышенным риском развития ССЗ. В эпидемиологических исследованиях зарегистрировано 50–кратное увеличение по сравнению с популяцией частоты атеросклеротического поражения сосудов у женщин, страдающих СКВ [10]. По данным проспективных наблюдений, примерно у 10% больных СКВ имеются клинические проявления атеросклероза: стенокардия, инфаркт миокарда, поражение мозговых или периферических артерий, а при аутопсии атеросклероз выявляют более чем у половины пациентов [9]. Субклинические формы заболевания (наличие бессимптомных атеросклеротических бляшек) встречаются у 35–40% больных [14]. Мультифакториальный анализ показал, что даже с учетом поправки на традиционные факторы (семейный анамнез, гипертензия, диабет, курение и уровни холестерина) само заболевание и проводимая терапия повышают риск сердечно–сосудистой патологии в 7–17 раз [11]. M. Abu–Shakra и соавт. обнаружили у каждого четвертого умершего больного СКВ признаки атеросклеротического поражения сосудов, при этом инфаркт миокарда являлся непосредственной причиной гибели 10% пациентов [9].
У больных СКВ стали чаще встречаться онкологические заболевания (рак шейки матки, молочной железы, легкого, онкогематологическая патология). I. Nossent и соавт. обнаружили, что 8% случаев летальных исходов были обусловлены опухолевым процессом [5]. S. Bernatsky и соавт. выявили среди 9547 больных СКВ за период с 1958 по 2001 г. повышение риска развития злокачественных новообразований: заболеваний крови – в 2,1 раза (главным образом неходжкинской лимфомы – в 2,8) и рака легких – в 2,3 раза по сравнению с популяцией [6].
Распространенность остеопороза при СКВ варьирует от 4 до 25%, при этом переломы позвонков встречаются у 7–37% больных. Наряду с традиционными к дополнительным факторам риска развития остеопороза при СКВ относят активацию клеточного иммунитета с повышенной продукцией провоспалительных цитокинов, функциональную недостаточность внутренних органов, дисбаланс половых гормонов, лечение глюкокортикоидами и некоторыми другими препаратами (антикоагулянты, цитотоксики) и снижение концентрации витамина D (либо за счет этнической принадлежности, либо за счет ограничения инсоляции в соответствии с рекомендациями врачей) [13].
M. Petri и соавт. обнаружили необратимое органное поражение более чем у половины больных спустя 7 лет наблюдения. На первое место выходила патология опорно–двигательного аппарата (25,2% больных), на второе – нейропсихиатрические нарушения (15%). Авторы отмечают и высокий процент повреждений, оказывающих наибольшее влияние на выживаемость, – у 12% больных имелось стойкое снижение функции почек, а у 10% больных – ССЗ (ИБС, инфаркт миокарда, недостаточность кровообращения) [15].
Таким образом, на современном этапе в число основных задач лечения больных СКВ входят не только подавление активности воспалительного процесса и увеличение продолжительности жизни, но и профилактика обострений и развития необратимого повреждения внутренних органов, раннее выявление и адекватная коррекция сопутствующей патологии, а также максимально длительная поддержка высокого качества жизни пациентов.
Основным патогенетическим лекарственным средством у больных СКВ являются глюкокортикоиды (ГК), эффект которых наступает практически сразу после применения. ГК считаются препаратами выбора при всех вариантах СКВ, независимо от давности и активности болезни. Терапия ГК совершенствовалась на протяжении ряда лет: модифицировались лекарственные формы, разработаны схемы назначения различных доз препаратов в соответствии с топикой и тяжестью висцерального поражения. Длительный эмпирический опыт ревматологов показал, что ГК следует давать больным СКВ в течение многих лет, в основном пожизненно, постепенно переходя с высоких доз в фазу высокой активности на поддерживающие при стабильном состоянии, сохраняя минимальные дозы даже в период стойкой клинической ремиссии [16].
Однако при некоторых формах СКВ монотерапия ГК не позволяла достигнуть ремиссии и не улучшала отдаленные результаты. В связи с этим уже в конце 1960–х гг. была выработана стратегия комплексного лечения заболевания с одновременным назначением цитостатических иммунодепрессантов, аминохинолиновых производных (АП) и других лекарственных препаратов [17].
До настоящего времени наиболее часто назначаемыми у больных СКВ цитостатическими препаратами являлись циклофосфамид (ЦФ) и азатиоприн (АЗА); в ряде случаев используются хлорбутин, метотрексат и циклоспорин А. Комбинация ГК и цитотоксиков позволяет увеличить выживаемость больных, в первую очередь с поражением жизненно важных органов, а также подавить активность болезни на фоне более низких доз ГК. Показаниями к назначению цитостатических иммунодепрессантов являются активный волчаночный нефрит (ВН) и генерализованный васкулит; поражение ЦНС, высокая активность болезни и резистентность к ГК; развитие побочных реакций ГК уже на первых этапах лечения; необходимость уменьшения поддерживающей дозы преднизолона [18,19]. Проблемами иммуносупрессивной терапии больных СКВ продолжают оставаться неэффективность традиционных методик лечения и высокая частота осложнений. Попытки уменьшить токсичность схем лекарственной терапии при сохранении их эффективности предпринимаются за счет использования селективных иммуносупрессантов и в первую очередь микофенолата мофетила (ММФ) [20–23].
Особое место в лечении больных СКВ занимают АП. Хлорохин фосфата и гидроксихлорохин сульфата (ГКХ, Плаквенил) в течение многих лет с успехом применялись при невысокой и умеренной активности болезни, главным образом при поражении кожи, артритах и серозитах. У больных с минимальной или умеренной активностью патологического процесса наряду со снижением параметров воспаления и регрессом клинической симптоматики отмечено стероид–сберегающее действие препаратов [25,73,74].
Доказано, что прием АП достоверно снижал частоту обострений СКВ [25]. Рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое исследование Canadian Hydroxychloroquine Study Group включало 47 больных с достоверным диагнозом СКВ, из которых у 22 больных ГКХ был заменен на плацебо. Спустя 6 мес. наблюдения частота обострений заболевания на фоне отмены ГКХ увеличилась в 2,5 раза (95% ДИ=1,08–5,58), при этом относительный риск развития тяжелой органной патологии (васкулит, поперечный миелит и нефрит) оказался в 6 раз выше, чем у продолжавших прием препарата больных (95% ДИ=0,7–52,44) [24].
Имеются доказательства эффективности АП при ВН. В группе из 450 больных СКВ ГКХ оказывал протективное действие в отношении развития почечной недостаточности [27]. Длительное наблюдение за больными Хопкинской когорты показало, что на фоне приема ГКХ развитие нефрита встречалось достоверно реже (ОР=0,35; 95% ДИ=0,19–0,65; p<0,001). Это позволило сделать вывод о целесообразности применения АП с дебюта заболевания, без отмены даже при наступлении ремиссии. По данным N. Kasitanon и соавт., ГКХ являлся независимым предиктором достижения ремиссии у больных с мембранозным ВН. Частота полной и частичной ремиссии у больных, получавших комбинированную терапию ММФ и ГКХ, оказалась в 5,2 раза выше, чем у больных на монотерапии ММФ (95% ДИ=1,2–22,2; p=0,026) [26].
Многочисленные ретроспективные и проспективные исследования подтвердили антитромботическую роль АП. M. Petri и соавт. в 1996 г. сообщили о снижении частоты рецидивирования тромбозов при приеме ГКХ больными СКВ из Хопкинской когорты [28]. Впоследствии аналогичные результаты были получены и другими учеными [29,30]. У 288 греческих больных СКВ (в половине случаев имелось сочетание с антифосфолипидным синдромом (АФС)) длительность приема АП ассоциировалась с меньшим процентом возникновения тромботических осложнений как при наличии вторичного АФС, так и без него [31]. В 2009 г. Kaiser и соавт. опубликовали анализ факторов развития тромботических осложнений среди 1930 больных СКВ, согласно которым терапия ГКХ достоверно снижала показатели риска тромбоза (OР=0,62; p<0,001) [32].
Назначение АП на ранних стадиях заболевания сопровождалось снижением индекса повреждения, отражающего необратимые изменения внутренних органов [33]. В исследовании LUMINA (Lupus in Minorites: Nature versus nurture) было проанализировано состояние здоровья 518 больных СКВ с давностью заболевания менее 5 лет. На момент включения 56% получали терапию ГКХ. В группе больных, не принимавших АП, исходные параметры были значительно хуже: отмечены высокие балльные показатели активности и повреждения, и чаще имелось поражение жизненно важных органов (почек и ЦНС). Наблюдение показало, что АП снижали частоту развития повреждения и в дальнейшем, при этом наибольший эффект достигался при максимально коротком периоде с момента установления диагноза до назначения ГКХ [27].
Имеются два сообщения о влиянии АП на выживаемость больных СКВ. В проспективное исследование Ruiz–Irastorza и соавт. было включено 232 больных СКВ. За период наблюдения погибло 23 больных, при этом 83% умерших никогда не получали терапию АП. Терапия АП оказывала влияние и на картину летальных исходов: в группе получавших ГКХ не регистрировалось кардиоваскулярных осложнений. Кумулятивные 15–летние показатели выживаемости составляли 0,68 для не принимавших и 0,95 для принимавших ГКХ больных (р<0,001) [30]. Протективное действие АП в отношении выживаемости больных также было подтверждено у 608 больных в когорте LUMINA [34].
Назначение ГКХ пациентам с вероятной СКВ (менее 4 диагностических критериев Американской коллегии ревматологов (АКР)) приводило к более позднему развертыванию полиорганной симптоматики и соответствию диагноза достоверной волчанки (в среднем через 1,08 года после появления первых симптомов до установления диагноза по сравнению с 0,29 года на фоне терапии НПВП, p<0,05). Также терапия АП сопровождалась более низкими уровнями аутоантител на момент установления диагноза и в дальнейшем [55].
Все исследователи единогласно признают благотворное влияние АП на липидный профиль у больных РА и СКВ, особенно на фоне глюкокортикоидной терапии [45–47].
M. Petri и соавт. при изучении 264 больных СКВ установили, что прием ГКХ ассоциировался с более низкими уровнями холестерина, и подсчитали, что назначение 200–400 мг Плаквенила позволяет свести к минимуму негативное влияние на липидный спектр 10 мг преднизолона [46]. P. Rahman и соавт. проанализировали уровни липидов у 815 больных СКВ и установили, что назначение АП способствовало снижению уровней общего холестерина на 11,3% через 3 и на 9,4% – через 6 мес., тогда как отмена препарата приводила к повышению показателей на 3,6 и 5,4% через 3 и 6 мес. соответственно. Средние уровни холестерина в группе больных, получавших АП и ГК, оказались на 11% ниже, чем в группе больных, получавших монотерапию ГК (p=0,002) [45]. По данным E. Borba и E. Bonfa, на фоне лечения хлорохином у больных СКВ регистрировались статистически достоверно более высокие уровни липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и более низкие уровни триглицеридов и липопротеидов очень низкой плотности [48]. Предполагается, что одним из возможных механизмов гиполипидемического действия является снижение синтеза холестерина в печени за счет ингибирующего влияния АП на лизосомы и накопления в последних липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) [49]. Таким образом, применение АП может оказаться особенно полезным с точки зрения устранения дислипидемии – одного из традиционных факторов риска развития атеросклероза, раннее развитие которого можно считать одной из главных проблем современной СКВ.
Гипогликемия относится к хорошо известным побочным эффектам АП и связана, как было показано в исследованиях in vitro и на животных моделях, с повышением выработки инсулина и чувствительности периферических тканей к данному гормону [50]. У больных с декомпенсированным сахарным диабетом (СД) 2–го типа прием 600 мг Плаквенила в течение 6 мес. приводил к снижению уровней гликозилированного гемоглобина на 3,3% (p<0,001 по сравнению с плацебо), что позволило уменьшить дозу инсулина в среднем на 30% [51]. В большом проспективном исследовании (4905 больных с РА, 20 лет наблюдения) M. Wasko и соавт. обнаружили достоверное снижение риска развития СД в случае приема ГКХ (hazard ratio=0,62, 95% ДИ=0,42–0,92), которое непосредственно ассоциировалось с длительностью терапии. Относительный риск развития СД 2–го типа в группе больных, принимавших ГКХ более 4 лет (n=384), составил 0,23 (95% ДИ=0,11–0,5, p<0,001) по сравнению с больными, не получавшими данную терапию (n=3097) [52].
В двух исследованиях было проанализировано влияние АП на минеральную плотность костной ткани (МПКТ) у больных СКВ. Согласно результатам многофакторного анализа прием АП оказался единственным фактором, ассоциирующимся с более высокими показателями МПКТ у женщин в пре– и постменопаузе [53,54]. Терапия ГКХ ассоциировалась с более высокой МПКТ в шейке бедра и позвоночнике, длительность приема АП положительно коррелировала с МПКТ в шейке бедра и отрицательно – с частотой развития остеопении и остеопороза поясничного отдела позвоночника, при этом имелась положительная корреляционная связь между кумулятивной дозой ГКХ и показателями МПКТ в L1–L4. Полученные результаты свидетельствуют о положительном действии АП на костный метаболизм.
Данные о влиянии АП на развитие остеонекроза единичны и противоречивы. J. Calvo–Alen и соавт. отметили, что больные с асептическими некрозами (n=32) имели более низкую экспозицию ГКХ, чем пациенты, получавшие препарат (n=64) (40% vs 56%, p<0,05) [75]. Однако аналогичный анализ состояния 130 больных (65 – с остеонекрозом и 65 – без такового), проведенный R. Prasad и соавт., не выявил различий в частоте приема ГКХ за период болезни между двумя группами [76]. Возможно, для более точных ответов на эти вопросы необходимы более длительные наблюдения с включением достаточного количества исследуемых и проведением многофакторного анализа.
Несомненный интерес вызывает сообщение об эффективности назначения АП в составе комплексной терапии при мультиформной глиобластоме [36]. Недавно R. Rahim и J. Strobl обнаружили, что in vitro АП оказывают ингибирующее действие на рост линии опухолевых клеток молочной железы [37]. Имеются данные о снижении частоты злокачественных заболеваний у больных СКВ, получавших антималярийные препараты [35].
Изучаются антибактериальные, противогрибковые и противовирусные свойства АП [38,39]. Доксициклин в сочетании с ГКХ с успехом применяется для лечения лихорадки Q. Предварительные клинические исследования in vivo указывают на эффективность применения АП у ВИЧ–инфицированных больных. Недавно продемонстрирована ассоциация терапии АП с более чем 10–кратным снижением частоты инфекционных осложнений [40]. В то же время отмечается, что ГКХ неэффективны у больных с резистентными штаммами Plasmodium falciparum и не влияют на некоторые формы Plasmodium vivax, Plasmodium ovale и Plasmodium malariae. Данный факт следует учитывать в рекомендациях больным СКВ, путешествующим в эндемичные по малярии регионы.
Пандемии гриппа и относительные противопоказания к вакцинации у больных СКВ привлекли внимание к вопросу о возможности использования АП в качестве профилактического противогриппозного средства. Предпосылками такого подхода послужили сведения об активности АП in vitro в отношении H1N1 и H3N2 штаммов вируса гриппа, в концентрациях, достигаемых при профилактике малярии и лечении системных заболеваний соединительной ткани [41,42]. Несмотря на то, что хлорохин не предотвращал развитие гриппа у мышей, инфицированных штаммом H1N1, отмечено снижение вирусной репликации штамма H3N2 у хорьков [43].
В 2009–2010 гг. в Сингапуре проводилось 12–недельное рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое исследование эффективности хлорохина для профилактики гриппа (CHIP – Chloroquine for influenza prevention) среди 1516 здоровых добровольцев в возрасте от 18 до 65 лет. К сожалению, убедительных данных о профилактическом действии хлорохина получено не было, однако авторы предлагают продолжить исследования с учетом различных штаммов вируса гриппа [44].
Отдельно следует рассмотреть вопрос о целесообразности и безопасности применения АП у беременных и кормящих женщин. В течение многих лет существовала однозначная точка зрения относительно необходимости отмены АП при наступлении беременности, что было связано с описанием случаев офтальмологической токсичности у животных и людей, подвергшихся in utero экспозиции хлорохином, и подтвержденным тератогенным действием высоких доз препарата у животных [56–58]. В то же время были получены данные, что отмена АП при наступлении беременности повышает риск обострения заболевания, что усугубляется и самим фактом беременности [24].
Таким образом, прекращение приема АП после зачатия может сопровождаться утяжелением течения СКВ, но не предотвращает развития нежелательного влияния на плод ввиду длительного периода полувыведения препарата, который проникает через плаценту в концентрациях, сопоставимых с таковыми у матери. Впервые A. Parke, а впоследствии и другие исследователи стали пропагандировать необходимость продолжения беременными женщинами приема АП и приводили данные о более низкой частоте обострения и снижении дозы ГК на фоне приема ГКХ [59–63].
В первом РКИ, посвященном оценке безопасности АП у беременных женщин с СКВ, сравнивались результаты применения ГКХ у 10 беременных (8 – с СКВ, 2 – с ДКВ) и плацебо в такой же по численности группе. У больных, получавших ГКХ, отмечено снижение балльной активности СКВ, что позволило уменьшить суточную дозу ГК. Показатели новорожденных (счет по шкале Апгар, вес и гестационный возраст) оказались значительно выше в группе ГКХ. Наблюдение за детьми в течение 3 лет не выявило тератогенного действия препарата [83]. N.M. Buchaman и соавт. отметили снижение частоты потерь плода, задержки внутриутробного развития и синдрома дистресса плода у больных СКВ, находившихся на терапии ГКХ во время беременности [84].
Проспективное исследование влияния ГКХ на течение беременности, исходы у плода и матерей с СКВ было проведено в Хопкинской когорте [63]. Анализировались исходы 257 беременностей и течение СКВ у 197 женщин. В 163 случаях лечение ГКХ отсутствовало, 56 больных продолжали терапию препаратом и 38 женщин прекратили прием в течение 3 мес. до беременности или в ее I триместре. Частота выкидышей, мертворождений и врожденной патологии не различалась между тремя группами. На фоне прекращения терапии ГК отмечено повышение активности СКВ во время беременности. У 79 детей, подвергавшихся экспозиции ГКХ, увеличения частоты врожденных аномалий отмечено не было.
В 2003 г. N. Costedoat–Chalumeau были опубликованы данные об исходах 133 беременностей у больных СКВ и результаты наблюдения 117 детей в течение в среднем 2 лет после рождения [64]. Частота пороков развития у детей не различалась (3 случая у матерей в группе ГКХ и 4 случая – в контрольной группе). Обзор литературных данных об использовании АП у женщин с аутоиммунными заболеваниями не выявил повышенного риска врожденных дефектов у детей и акушерской патологии у женщин [65].
P. Izmiry и соавт. в 2010 г. изучали частоту развития кардиологических проявлений неонатальной волчанки (НВ) у детей, рожденных от матерей с повышенными уровнями анти–SSa/Ro и анти–SSB/La антител. Из базы трех крупных регистров (фиксирующих исходы беременностей у больных аутоиммунными заболеваниями) были отобраны 50 детей с НВ и 151 ребенок без данного осложнения, сопоставимых по демографическим показателям, риску развития НВ, антительному статусу матерей и экспозиции лекарственными препаратами во время гестации. В группе матерей, родивших детей без кардиологических отклонений, частота приема ГКХ во время беременности составляла 37%, тогда как схемы терапии в группе с рождением детей с НВ включали терапию АП только в 14% случаев (OР=0,28; 95% ДИ=0,12–0,63, p=0,002). Проведя мультифакториальный анализ, авторы высказали предположение о снижении риска развития НВ у женщин с Ro/La–антителами при приеме АП на момент зачатия и в течение беременности [86].
Прекращение приема АП во время кормления также признано нецелесообразным. В фармакокинетических исследованиях было показано, что поступление ГКХ новорожденным с молоком матери не превышает 0,2 мг/кг/сут., что значительно ниже безопасной терапевтической дозы у взрослых (6,5 мг/кг/сут.) [66,67].
Офтальмологический мониторинг детей (неоднократное обследование на протяжении 2 лет и более) не подтвердил неонатальную токсичность АП и в первую очередь ГКХ [61,62,68–70]. Отсутствуют данные и о других осложнениях у новорожденных. Поскольку при длительном лечении ГКХ у некоторых взрослых были отмечены нарушения проводимости, французские исследователи проводили ЭКГ новорожденным детям. Различий в длительности интервалов PR и QT у детей, подвергшихся экспозиции ГКХ, и без таковой, выявлено не было [64,85].
На IV Международном конгрессе «Половые гормоны, беременность и ревматические заболевания» в 2004 г. эксперты из разных стран выдвинули следующие постулаты касательно терапии АП:
• при наличии показаний терапию АП следует продолжать во время беременности и лактации (уровень доказательности II);
• гидроксихлорохин является препаратом выбора у беременных (уровень доказательности IV);
• в период лактации разрешен прием хлорохина и ГКХ (уровень доказательности IV) [71].
В 2009 г. G. Ruiz–Irastorza и соавт. представили мета– анализ литературных данных (95 источников за период с 1982 по 2007 гг.) о клинической эффективности и побочных эффектах АП у больных СКВ [72]. На основании использования GRADE подхода сделаны выводы о высоком уровне доказательности профилактического действия АП в отношении риска обострений (в том числе и во время беременности) и увеличения продолжительности жизни, умеренном уровне доказательности – в отношении развития необратимого органного повреждения, тромбозов и потери МПКТ, низком уровне доказательности – относительно снижения высокой активности заболевания, уровня липидов и развития субклинического атеросклероза, защитного действия в отношении развития остеонекроза и снижения риска развития злокачественных новообразований. С 2007 г. АП входят в рекомендации EULAR по лечению больных СКВ с уровнем доказательности А [82], однако на территории РФ в инструкции по применению ГКХ беременность до сих пор внесена в раздел «Противопоказания».
Отличительными особенностями АП являются хорошая переносимость и низкая частота побочных реакций, требующих прекращения лечения [65]. Нежелательные явления терапии АП встречаются редко, главным образом со стороны желудочно–кишечного тракта и кожи, обычно развиваются в начале лечения, имеют умеренную степень выраженности и быстро исчезают при снижении дозы препаратов [77–80]. Считается, что хлорохин в 2 раза токсичнее ГКХ [81]. Частота ретинопатии среди пациентов СКВ, принимающих АП, не превышает 1%. К факторам риска ее развития относятся возраст старше 60 лет, ожирение, поражение печени и почечная недостаточность, наличие дегенерации желтого пятна и дистрофии сетчатки, длительность терапии АП более 5 лет, суточная доза ГКХ >6,5 мг/кг или хлорохина >3 мг/кг. Подавляющее большинство изменений, связанных с приемом АП, носит обратимый характер и регрессирует с течением времени. Отложение АП на роговице не является поводом для прекращения терапии. В соответствии со стандартными рекомендациями необходима консультация окулиста всем больным при планировании терапии АП, впоследствии – ежегодно на протяжении всего наблюдения у больных с высоким риском развития ретинопатии. При низком риске развития осложнений офтальмологический осмотр рекомендуется до начала терапии и ежегодно после 5 первых лет наблюдения [82,87].
Таким образом, современная стратегия использования АП у больных СКВ предполагает необходимость включения препаратов в схему лечения больных с дебюта заболевания, без отмены даже при наступлении ремиссии. Хороший профиль переносимости позволяет использовать АП, в первую очередь ГКХ, сколь угодно долго в течение болезни. Аминохинолиновые препараты по всем пунктам соответствуют целям достижения наибольшего эффекта при курации больных и, наряду с другими иммуносупрессивными препаратами, должны являться неотъемлемым компонентом комплексной терапии СКВ. К их дополнительным преимуществам следует также отнести экономическую эффективность АП (умеренная стоимость лекарственного средства, отсутствие необходимости применения дорогостоящих процедур и лабораторных анализов при мониторинге терапии).

Литература
1. Merrell M., Shulman L.E. Determination of prognosis in chronic disease, illustrated by systemic lupus erythematosus // Journal of Chronic Diseases. 1955. Vol. 1. P. 12–32.
2. Urowitz M.B., Gladman D.D., Tom B.D. et al. Changing patterns in mortality and disease outcomes for patients with systemic lupus erythematosus // J Rheumatol. 2008. Vol. 35. p. 2152–2158.
3. Wadee S., Tikly M., Hopley M.. Causes and predictors of death in South Africans with systemic lupus erythematosus, Rheumatology (Oxford). 2007. Vol. 46. P. 1487–1491.
4. Krishnan E., Hubert H.B. Ethnicity and mortality from systemic lupus erythematosus in the US // Ann Rheum Dis. 2006. Vol. 65. P. 1500–1505.
5. Nossent J., Cikes N., Kiss E., Marchesoni A., Nassonova V. et al. Current causes of death in systemic lupus erythematosus in Europe, 2000–2004: relation to disease activity and damage accrual // Lupus. 2007. Vol. 16. P. 309–317.
6. Bernatsky S., Boivin J.F., Joseph L.S., Manzi E., Ginzler et al. Mortality in systemic lupus erythematosus // Arthritis Rheum. 2006. Vol. 54. P. 2550–2557.
7. Белов Б.С., Насонов Е.Л. Вакцинация при ревматических заболеваниях: актуальность и перспективы // РМЖ. 2011. № 25. С. 1511–1517.
8. Barber C., Gold W.L., Fortin P.R. Infections in the lupus patient: perspectives on prevention // Curr. Oin. Rheumathol. 2011. Vol. 23 (4). – P. 358–365.
9. Abu–Shakra M., Urowitz M.B., Gladman D.D., Gough J. Mortality studies in systemic lupus erythematosus. Results from a single center 1. Causes of death // J. Rheum. 1995. Vol. 22. 7 Р. 1259–1264.
10. Manzi S., Meilahn E.N., Rairie J.E. et al. Age–specific incidence rates of myocardial infarction and angina in women with systemic lupus erythematosus: comparison with the Framingham Study // Am J Epidemiol. 1997. Vol. 145. P. 408–415.
11. Esdaile J.M., Abrahamowicz M., Grodzicky T., Y. Li et al. Traditional Framingham risk factors fail to fully account for accelerated atherosclerosis in systemic lupus erythematosus // Arthritis Rheum. 2001. Vol. 44. P. 2331–2337.
12. Erdozain J.G., Ruiz–Irastorza G., Egurbide M. et al. High risk of tuberculosis in systemic lupus erythematosus? // Lupus. 2006. Vol. 15 (4). P. 232–235.
13. Bultink I.E., Lems W.F., Kostense P.J. Prevalence and risk factors for low bone mineral density and vertebral fractures in patients with systemic lupus erythematosus // Arthr. Rheum. 2005. Vol. 52 (7). P. 2044–2050.
14. Svenungsson E., Jencen–Urstad K., Heimburger M. et al. Risk factors for cardiovascular disease in systemic lupus erythematosus // Circulation. 2001. Vol. 16. P. 1887–1893.
15. Petri M., Barr S.G., Zonana–Nach A., Madgere L. Measures of disease activity, damage and health status. The Hopkins Lupus Cohort Experience // The Journal of Rheumatology. 1999. Vol. 26. P. 502–503.
16. Chatham W.W., Kimberly R.P. Treatment of lupus with corticosteroids // Lupus. 2001. Vol. 10. P. 140–147.
17. Bertsias G.K., Ioannidis J.P.A., Bombardieri S. et al. EULAR recommendations for the management of Systemic Lupus Erythematosus. Report of a Task Force of the European Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT) // Ann. Rheum. Dis. 2008. Vol. 67. P. 195–205.
18. Houssiau F. Thirty years of cyclophosphamide: assessing the evidence // Lupus. 2007. Vol. 16. Р. 212–216.
19. Nossent H.C., Koldingsnes W. Long–term efficacy of azathioprine treatment for proliferative lupus nephritis // Rheumatology (Oxford). 200. Vol. 39. P. 969.
20. Ginzler E.M., Wofsy D., Isenberg D. et al. Nonrenal disease activity following mycophenolate mofetil or intravenous cyclophosphamide as induction treatment for lupus nephritis // Arthr. Rheum. 2010. Vol. 62 (1). P. 211–221.
21. Moore R.A., Derry S. Systematic review and meta–analysis of randomized trials and cohort studies of mycophenolate mofetil in lupus nephritis // Arthr. Res. & Ther. 2006. Vol. 8. P. 182.
22. Tse K.C., Tang C.S.O., Lio W.I. et al. Quality of life comparison between corticosteroid–and–mycophenolate mofetil and corticosteroid–and–oral cyclophosphamide in the treatment of severe lupus nephritis // Lupus. 2006. Vol. 15. P. 371–379.
23. Appel G.B., Contreras G., Dooley M.A. et al. Mycophenolate mofetil versus Cyclophosphamide for induction treatment of lupus nephritis // J. Am.Soc. Nephrol. 2009. Vol. 20. P. 1103–1112.
24. A randomized study of the effect of withdrawing hydroxychloroquine sulfate in systemic lupus erythematosus, the Canadian Hydroxychloroquine Study Group // N Engl J Med. 1991. Vol. 324 (3). P. 150–154.
25. Tsakonas E., Joseph L., Esdaile J.M. et al. A long–term study of hydroxychloroquine withdrawal on exacerbations in systemic lupus erythematosus. The Canadian Hydroxychloroquine Study Group // Lupus. 1998. Vol. 7 (2). P. 80–85.
26. Kasitanon N., Fine D.M., Haas M., Magder L.S., Petri M. Hydroxychloroquine use predicts complete renal remission within 12 months among patients treated with mycophenolate mofetil therapy for membranous lupus nephritis // Lupus. 2006. Vol. 15 (6). P. 366–370.
27. Fessler B.J., Alarcon G.S., McGwin G. Jr., Roseman J. et al. Systemic lupus erythematosus in three ethnic groups: XVI. Association of hydroxychloroquine use with reduced risk of damage accrual // Arthritis Rheum. 2005. Vol. 52 (5). P. 1473–1480.
28. Petri M. Thrombosis and systemic lupus erythematosus: the Hopkins Lupus Cohort perspective // Scand J Rheumatol. 1996. Vol. 25 (4). P. 191–193.
29. Mok M.Y., Chan E.Y., Fong D.Y. et al. Antiphospholipid antibody profiles and their clinical associations in Chinese patients with systemic lupus erythematosus // J Rheumatol. 2005. Vol. 32 (4). P. 622–628.
30. Ruiz–Irastorza G., Egurbide M.V., Pijoan J.I. et al. Effect of antimalarials on thrombosis and survival in patients with systemic lupus erythematosus // Lupus. 2006. Vol. 15 (9). P. 577–583.
31. Tektonidou M.G., Laskari K., Panagiotakos D.B., Moutsopoulos H.M. Risk factors for thrombosis and primary thrombosis prevention in patients with systemic lupus erythematosus with or without antiphospholipid antibodies // Arthritis Rheum. 2009. Vol. 61 (1). P. 29–36.
32. Kaiser R., Cleveland C.M., Criswell L.A. Risk and protective factors for thrombosis in systemic lupus erythematosus: results from a large, multi–ethnic cohort // Ann Rheum Dis. 2009. Vol. 68 (2). P. 238–241.
33. Molad Y., Gorshtein A., Wysenbeek A.J., D. Guedj R. et al. Protective effect of hydroxychloroquine in systemic lupus erythematosus. Prospective long–term study of an Israeli cohort // Lupus. 2002. Vol. 11 (6). P. 356–361.
34. Alarcon G.S., McGwin Jr. G., Bertoli A.M. et al. Effect of hydroxychloroquine in the survival of patients with systemic lupus erythematosus. Data from lumina, a multiethnic us cohort (LUMINA L). Ann Rheum Dis. 2007. Vol. 66 (9). P. 1168–1172.
35. Ruiz–Irastorza G., Ugarte A., Egurbide M. et al. Antimalarials may influence the risk of malignancy in systemic lupus erythematosus // Ann Rheum Dis. 2007. Vol. 66 (6). P. 815–817.
36. Sotelo J., Briceno E., Lopez–Gonzalez M.A. Adding chloroquine to conventional treatment for glioblastoma multiforme: a randomized, double–blind, placebo–controlled trial. Ann Intern Med. 2006. Vol. 144 (5). P. 337–343.
37. Rahim R., Strobl J.S. Hydroxychloroquine, chloroquine, and all–trans retinoic acid regulate growth, survival and histone acetylation in breast cancer cells. Anticancer Drugs , 2009.
38. Fedson D.S. Confronting an influenza pandemic with inexpensive generic agents: can it be done? // Lancet Infect Dis. 2008. Vol. 8 (9). P. 571–576.
39. Rolain J.M., Colson P., Raoult D. Recycling of chloroquine and its hydroxyl analogue to face bacterial, fungal and viral infections in the 21st century // Int J Antimicrob Agents. 2007. Vol. 30 (4). P. 297–308.
40. Ruiz–Irastorza G., Ramos–Casals M., Brito–Zeron P., Khamashta M.A. Clinical efficacy and side effects of antimalarials in systemic lupus erythematosus: a systematic review // Ann. Rheum. Dis. 2010. Vol. 69. P. 20–28.
41. Ooi E.E., Chew J.S., Loh J.P., Chua R.C. In vitro inhibition of human influenza A virus replication by chloroquine // Virol J. 2006. Vol. 3. Р. 39.
42. Di Trani L., Savarino A., Campitelli L. et al. Different pH requirements are associated with divergent inhibitory effects of chloroquine on human and avian infl uenza A viruses // Virol J. 2007. Vol. 4. P. 39.
43. Vigerust D.J., McCullers J.A. Chloroquine is effective against influenza A virus in vitro but not in vivo // Influenza Other Respi Viruses. 2007. Vol. 1. P. 189–92.
44. Paton N., Lee L., Xu Yin. et al. Chloroquine for influenza prevention: a randomised, double–blind, placebo controlled trial // Lancet Infect. Dis. 2011. P. 677–683.
45. Rahman P., Gladman D.D., Urowitz M.B. et al. The cholesterol lowering effect of antimalarial drugs is enhanced in patients with lupus taking corticosteroid Drugs // J Rheumatol. 1999. Vol. 26 (2). P. 325–330.
46. Petri M., Lakatta C., Magder L., Goldman D. Effect of prednisone and hydroxychloroquine on coronary artery disease risk factors in systemic lupus erythematosus: a longitudinal data analysis // Am J Med. 1994. Vol. 96 (3). P. 254–259.
47. Hodis H.N., Quismorio Jr.F.P., Wickham E., Blankenhorn D.H. The lipid, lipoprotein, and apolipoprotein effects of hydroxychloroquine in patients with systemic lupus erythematosus // J Rheumatol. 1993. Vol. 20 (4). P. 661–665.
48. Borba E.F., Bonfa E. Longterm beneficial effect of chloroquine diphosphate on lipoprotein profile in lupus patients with and without steroid therapy // J Rheumatol. 2001. Vol. 28 (4). P. 780–785.
49. Beynen A.C., van der Molen A.J., Geelen M.J. Inhibition of hepatic cholesterol biosynthesis by chloroquine // Lipids. 1981. Vol. 16 (6). P. 472–474.
50. Shojania K., Koehler B.E., Elliott T. Hypoglycemia induced by hydroxychloroquine in a type II diabetic treated for polyarthritis // J Rheumatol. 1999. Vol. 26 (1). P. 195–196.
51. Quatraro A., Consoli G., Magno M. et al. Hydroxychloroquine in decompensated, treatment–refractory noninsulin–dependent diabetes mellitus. A new job for an old drug? // Ann Intern Med. 1990. Vol. 112 (9). P. 678–681.
52. Wasko M.C., Hubert H.B., Lingala V.B. et al. Hydroxychloroquine and risk of diabetes in patients with rheumatoid arthritis // JAMA. 2007. Vol. 298 (2). P. 187–193.
53. Lakshminarayanan S., Walsh S., Mohanraj M., Rothfield N. Factors associated with low bone mineral density in female patients with systemic lupus erythematosus // J Rheumatol. 2001. Vol. 28 (1). P. 102–108.
54. Mok C.C., Mak A., Ma K.M. Bone mineral density in postmenopausal Chinese patients with systemic lupus erythematosus // Lupus. 2005. Vol. 14 (2). P. 106–112.
55. James J.A., Kim–Howard X.R, Bruner B.F., M.K. et al. Hydroxychloroquine sulfate treatment is associated with later onset of systemic lupus erythematosus // Lupus. 2007. Vol. 16 (6). P. 401–409.
56. Roubenoff R., Hoyt J., Petri M., Hochberg M.C., Hellmann D.B. Effects of antiinflammatory and immunosuppressive drugs on pregnancy and fertility // Semin Arthritis Rheum. 1988. Vol. 18 (2). P. 88–110.
57. Phillips–Howard P.A., Wood D. The safety of antimalarial drugs in pregnancy // Drug Saf. 1996. Vol. 14 (3). P. 131–145.
58. Matz G.J., Naunton R.F. Ototoxicity of chloroquine // Arch Otolaryngol. 1958. Vol. 88 (4). P. 370–372.
69. Parke A.L. Antimalarial drugs, systemic lupus erythematosus and pregnancy // J Rheumatol. 1988. Vol. 15 (4). P. 607–610.
60. Buchanan N.M., Toubi E., Khamashta M.A. et al. Hydroxychloroquine and lupus pregnancy: review of a series of 36 cases // Ann Rheum Dis. 1996. Vol. 55 (7). P. 486– 488.
61. Motta M., Tincani A., Faden D., Zinzini E., Chirico G. Antimalarial agents in pregnancy // Lancet. 2002. Vol. 359 (9305). P. 524–525.
62. Klinger G., Morad Y., Westall C.A. et al. Ocular toxicity and antenatal exposure to chloroquine or hydroxychloroquine for rheumatic diseases // Lancet. 2001. Vol. 358 (9284). P. 813–814.
63. Clowse M.E., Magder L., Witter F., Petri M. Hydroxychloroquine in lupus pregnancy // Arthritis Rheum. 2006. Vol. 54 (11). P. 3640–3647.
64. Costedoat–Chalumeau N., Amoura Z., Duhaut P. et al. Safety of hydroxychloroquine in pregnant patients with connective tissue diseases: a study of one hundred thirty–three cases compared with a control group // Arthritis Rheum. 2003. Vol. 48 (11). P. 3207–3211.
65. Sperber K., Hom C., Chao C.P., Shapiro D. Systematic review of hydroxychloroquine use in pregnant patients with autoimmune diseases // Pediatr Rheumatol Online. 2000. P. 7–9.
66. Costedoat–Chalumeau N., Amoura Z., Aymard G. et al. Evidence of transplacental passage of hydroxychloroquine in humans // Arthritis Rheum. 2002. Vol. 46 (4). P. 1120–1124.
67. Nation R.L, Hackett L.P., Dusci L.J., Ilett K.F. Excretion of hydroxychloroquine in human milk // Br J Clin Pharmacol. 1984. Vol. 17 (3). P. 368–369.
68. Clowse M.E., Magder L.S., Petri M. The Effect of Hydroxychloroquine on Pregnancy Outcomes and Disease Activity in Lupus Patients // Arthritis Rheum. 2004. Vol. 50. P. 689–690.
69. Cimaz R., Brucato A., Meregalli E. et al. Electroretinograms of children born to mothers treated with hydroxychloroquine during pregnancy and breast–feeding: comment on the article by Costedoat–Chalumeau et al. // Arthritis Rheum. 2004. Vol. 50 (9). P. 3056–3057.
70. Motta M., Tincani A., Faden D. et al. Follow–up of infants exposed to hydroxychloroquine given to mothers during pregnancy and lactation // J Perinatol. 2004. Vol. 14. P. 14.
71. Ostensen M., Khamashta M., Lockshin M. et al. Anti–inflammatory and immunosuppressive drugs and reproduction // Arthritis Res Ther. 2006. Vol. 8 (3). P. 209.
72. Ruiz–Irastorza G., Ramos–Casals M., Brito–Zeron P., Khamashta M.A. Clinical efficacy and side effects of antimalarials in systemic lupus erythematosus: a systematic review Ann Rheum Dis. 2010. Vol. 69. P. 20–28.
73. Dubois E.L. Antimalarials in the management of discoid and systemic lupus erythematosus // Sem. Arthr. Rheum. 1978. Vol. 8. P. 35–51.
74. Rudnicki R.D., Greshman G.E., Rothfield N.F. The efficacy of antimalatials in systemic lupus erythematosus // J. Rheum. 1975. Vol. 2. P. 323–330.
75. Calvo–Alen J., McQwin G., Toloza S. et al. Systemic lupus erythematosus in a multiethnic US cohort (LUMINA): XXIY. Cytotoxic treatment is an additional risk factor for the development of symptomatic osteonecrosis in lupus patients: results of a nested matched case–control study // Ann. Rheum. Dis. 2006. Vol. 65. P. 785–790.
76. Prasad R., Ibanez D., Gladman D., Urowitz M. The role of non–corticosteroid related factors in osteonecrosis in systemic lupus erythematosus: a nested case–control study of inception patients // Lupus. 2007. Vol. 16. P. 157–162.
77. Felson D.T., Anderson J.J., Meenan R.F. The comparative efficacy and toxicity of second–line drugs in rheumatoid arthritis // Arthr. Rheum. 1990. Vol. 33. P. 1–2.
78. Bezerra E., Vilar M., da Trindade Neto P., Sato E. Double–blind, randomized, controlled clinical trial of clofazimine compared with chloroquine in patients with systemic lupus erythematosus // Arthr. Rheum. 2005. Vol. 52. P. 3073–3078.
79. Wang C., Fortin P., Li Y. et al. Discontinuation of antimalarial drugs in systemic lupus erythematosus // J. Rheum. 1999. Vol. 26. P. 808–815.
80. Avina–Zubieta J., Galindo–Rodriquez G., Newman S. et al. Long–term effectiveness of antimalarial drugs in rheumatic diseases // Ann. Rheum. Dis. 1998. Vol. 57. P. 582–587.
81. Easterbrook M. An ophthalmological view on the efficacy and safety of chloroquine versus hydroxychloroquine // J. Rheum. 1999. Vol. 26. P. 1866–1867.
82. Bertsias G.K., Joannidis J.P., Boletis J. et al. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Кeport of a task force of the European Standing Committee for International Clinical Studies including Therapeutics (ESCISIT) // Ann. Rheum. Dis. 2008. Vol. 67. P. 195–205.
83. Levy R.A., Vilela V.S., Cataldo M.J. et al. Hydroxychloroquine in lupus pregnancy: double–blind and placebo–controlled study // Lupus. 2001. Vol. 10. P. 401–404.
84. Buchanan N.M., Khamashta M.A., Morton K.E. et al. A study of 100 high–risk pregnancies // Am. J. Reprod. Immun. 1992. Vol. 28. P. 192–194.
85. Costedoat–Chalumeau N., Amoura Z., Huong D.L. et al. Safety of hydroxychloroquine in pregnant patients with connective tissue diseases: a review of literature // Autoimmun. Rev. 2005. Vol. 4. P. 111–115.
86. Izmirly P., Kim M., Lianos C. et al. Evaluation of the risk of anti–SSA/Ro–SSB/La antibody–associated cardiac manifestations of neonatal lupus in fetuses of morthers with systemic lupus erythematosus exposed to hydroxychloroquine // Ann. Rheum. Dis. 2010. Vol. 69. P. 1827–1830.
87. Попкова Т.В., Лисицына Т.А. Рекомендации по ведению больных системной красной волчанкой в клинической практике (по материалам рекомендаций EULAR) // Современная ревматология. 2011. № 1. С. 4–12.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak