Развитие ринита может вызвать повреждающее воздействие на слизистую оболочку полости носа различных агентов, в т. ч. инфекционной и неинфекционной природы, а также эндогенных субстанций. Характерными признаками любого ринита являются назальная обструкция, ринорея, чихание или ощущение зуда в носу. В некоторых случаях могут иметь место утомляемость, нарушение обоняния, головная боль, нарушения сна, глазные симптомы и некоторые другие проявления. Диагноз хронического ринита предполагает наличие ежедневно в течение более 1 ч не менее
2 назальных симптомов на протяжении 3 мес. Часто причина возникновения ринита не совсем понятна, что затрудняет его идентификацию. АР от других видов воспалительных процессов в полости носа отличается активным участием иммунной системы в развитии патологического очага [1–5].
Особенности патогенеза аллергического ринита
Несмотря на проявления, общие с другими видами ринита, аллергический насморк имеет целый ряд особенностей. Для формирования аллергического процесса необходима аллерген-специфическая повышенная чувствительность организма к веществам различной природы — антигенам, в основе которой лежит иммунологически опосредованная реакция воспаления, развивающаяся после контакта с аллергеном. У пациентов с АР отмечается сенсибилизация иммунной системы организма к определенным поллютантам окружающей среды, контакт с которыми не вызывает проблем у большинства людей. Иммунная система реагирует на аллерген, высвобождая гистамин и другие химические медиаторы, которые обусловливают развитие патологических проявлений в полости носа и некоторых других органах. АР — это следствие нарушения баланса T-хелперов 1 и 2 типов (Th1/Th2) в сторону преобладания Тh2-ответа на экспозицию аллергена. Аллергическое воспаление — это каскадный процесс, который протекает с участием нескольких типов клеток и медиаторов. Лимфоциты и секретируемые ими антитела — иммуноглобулины класса G и Е (IgG и IgE) являются основными единицами иммунной системы, распознающими антигены. При развитии аллергической реакции отмечаются стойкая гиперпродукция, резкое усиление активности IgE и выделение IgE как результат взаимодействия при участии интерлейкинов между В- и Т-клетками, мастоцитами и базофилами [1–3, 6, 7]. Эффекторными клеточными элементами при аллергическом воспалении являются циркулирующие лейкоциты, а также клетки, фиксированные в тканях: мастоциты, макрофаги, лимфоциты, гранулоциты (эозинофилы, базофилы и нейтрофилы) и тромбоциты. Тучные клетки имеют ведущее значение для ранней стадии воспаления, они продуцируют цитокины, которые участвуют в поддержании хронического аллергического воспаления. Эозинофилы являются важным источником цитокинов в позднюю стадию аллергического воспаления. Выделенные цитокины (фактор некроза опухоли (ФНО-α), интерлейкины Il-1β, -3, -4, -5, -6, -8, -13, фактор активации тромбоцитов (ФАТ) и некоторые другие) вместе с гистамином (β-имидазолилэтиламин), одним из основных медиаторов аллергии, способствуют дальнейшей адгезии, пролиферации и дифференциации активированных клеток. Гистамин высвобождается во время ранней фазы аллергической реакции преимущественно из тучных клеток, во время поздней фазы — из базофилов [3, 6–11].На ранней стадии отмечаются повышение сосудистой проницаемости, сокращение гладкой мускулатуры, увеличение продукции слизи, стимуляция нервных окончаний; на поздней стадии — привлечение и активация эозинофилов, базофилов, нейтрофилов, моноцитов, лимфоцитов, секреция их медиаторов, гиперреактивность тканей и поддержание обострения. В дальнейшем у больных АР формируется неспецифическая гиперреактивность слизистой оболочки носа, выражающаяся в повышенной чувствительности к разнообразным неспецифическим раздражающим воздействиям. Проявление симптомов аллергических заболеваний обусловлено в основном физиологическими эффектами гистамина, реализуемыми посредством Н1-гистаминовых рецепторов [3, 10–13].
Аллергическое воспаление, возникшее в слизистой носа после контакта с аллергеном, может сохраняться длительное время после воздействия последнего, согласно концепции «минимального персистирующего воспаления» ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma). Симптомы АР носят обратимый характер и могут исчезнуть после прекращения экспозиции аллергенов или в результате лечения [1, 3, 6–11].
Классификация аллергического ринита
Классическая классификация рассматривает АР сезонный (САР), круглогодичный (КАР) и профессиональный (ПАР). В документе ARIA АР подразделяется на интермиттирующий и персистирующий в зависимости от продолжительности симптомов заболевания. Необходимость разработки классификации ARIA обусловлена трудностями дифференциальной диагностики КАР и САР при сенсибилизации пациентов к круглогодичным и сезонным аллергенам, длительностью контакта больных с некоторыми пыльцевыми аллергенами, а также вариабельностью контакта с бытовыми аллергенами в течение года. В литературе описан локальный аллергический ринит (ЛАР), который характеризуется типичными клиническими симптомами и данными анамнеза, но у таких пациентов отмечаются отрицательные результаты кожных проб и отсутствие специфических IgE в сыворотке крови. Считается, что в основе патогенеза ЛАР лежит гиперпродукция IgE-антител только в слизистой оболочке полости носа к круглогодичным и сезонным аллергенам.
В последнее десятилетие появилась концепция фенотипирования и эндотипирования ринита — определение подтипов болезни на основе, соответственно, клинического проявления и патофизиологии. Традиционно выделяют 3 основных клинических фенотипа ринита: аллергический, инфекционный и неаллергический/неинфекционный. Фенотипы и эндотипы ринита являются динамическими, перекрывающимися и могут развиваться друг в друга, тем самым затрудняя диагностику, однако только такой подход может привести к стратифицированной и персонализированной медицинской тактике.
Классификация форм АР на основе фенотипов и эндотипов способствует их идентификации и предоставляет обновленные, основанные на фактических данных рекомендации для врачей. Данная концепция является совместной инициативой Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии и Американской академии аллергии, астмы и иммунологии (проект PRACTALL). В этом документе описаны фенотипы и эндотипы ринита, а также представлены и обсуждены методы диагностики и лечения ринита применительно к особенностям заболевания. Рассматривая эффективность лекарственных препаратов для лечения больных АР с позиций доказательной медицины и различные способы их применения (пероральный или топический), пациент может активно участвовать в выборе терапии, в т. ч. и аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ), после получения от врача необходимой медицинской информации и ее адекватного восприятия [1–5, 14–16].
Влияние аллергического ринита на состояние органов и систем
Не вызывает сомнения влияние патологических процессов в полости носа на ряд органов и систем. Слизистая оболочка всех отделов респираторного тракта имеет общие структурные и функциональные особенности, что определяет сходную восприимчивость к инфекционным агентам и аэроаллергенам. Слизистая оболочка полости носа обладает многочисленными рефлекторными связями с другими органами и системами организма, что обусловливает негативное воздействие на них интраназальных патологических процессов. В научной литературе описаны рино-пульмонологический, рино-кардиальный, рино-церебральный и рино-васкулярный этиопатогенетические рефлексы. АР может быть предрасполагающим фактором для формирования тяжелых, нередко приводящих к развитию стойкой нетрудоспособности заболеваний. Воспаление слизистой оболочки носа является причиной нарушения носового дыхания и ведет к попаданию в нижние отделы дыхательных путей большего количества поллютантов и усилению их воздействия на респираторный эпителий.Клинические проявления аллергического ринита
Клиническая картина АР на современном этапе изменяется с преобладанием тяжелых и смешанных форм. На фоне усиления тяжести заболевания сегодня все чаще отмечаются устойчивые к терапии фенотипы. Тяжелый АР, недостаточно контролируемый при применении адекватной (эффективной, безопасной и приемлемой с точки зрения принципов современных руководств) фармакологической терапии, рассматривают как тяжелую хроническую болезнь верхних дыхательных путей (severe chronic upper airway disease — SCUAD). Как правило, это пациенты со значительно нарушенным качеством жизни, сна, социального функционирования, обучения и трудоспособности, нередко — с высокой коморбидностью. Известно, что АР является мощным предиктором астмы, также значительно влияние данного заболевания на течение риносинусита, конъюнктивита, среднего отита, бронхита и другой респираторной патологии. В связи с этим важными задачами являются контроль клинических проявлений у больных АР и профилактика осложнений [1, 2, 4, 16, 17].Диагностика аллергического ринита
Как правило, обследование пациентов предполагает проведение диагностического поиска в несколько этапов. Первый этап — анамнестический (в т. ч. генеалогический) — тщательно выясняются жалобы, история заболевания и жизни пациента. На втором этапе — клиническом — проводятся физикальный осмотр, стандартный оториноларингологический осмотр, эндоскопия полости носа, по показаниям — функционально-диагностическое и рентгенологическое исследование, включая компьютерную томографию. Третий этап — цитологическое исследование секрета полости носа. Данные этапы обычно осуществляются оториноларингологом. На четвертом этапе аллерголог осуществляет постановку кожных проб (скарификационным методом или методом «Prick-test»). Для подтверждения результатов кожного тестирования возможно проведение внутриносового провокационного теста с теми аллергенами, на которые получена положительная реакция. Пятый этап — исследование периферической крови, уровня общего и специфического IgE в сыворотке крови. Возможно использование и других способов диагностики — например, теста на радиоаллергеносорбент (RAST). Этот тест идентифицирует антитела к аллергенам в крови, т. е. выявляет причинный фактор [1–5, 14–16].К сожалению, поздняя диагностика АР является наиболее распространенной проблемой таких пациентов, что обусловлено целым рядом аспектов: низкой обращаемостью на фоне нетяжелого течения заболевания, нераспознаванием аллергической симптоматики врачами первичного звена, отсутствием возможности проведения специфической аллергодиагностики в большинстве поликлиник.
Профилактика аллергического ринита
Наиболее оптимальной стратегией является избегание пациентом контакта с триггерами. К сожалению, многие аллергены распространяются в воздушной среде, поэтому полностью исключить соприкосновение с причинными факторами больным АР во многих случаях не представляется возможным. Когда элиминация антигенов невозможна и профилактических мер недостаточно, необходимо проведение лечебных мероприятий.Лечение пациентов с аллергическим ринитом
Конечно, в идеальном случае в ведении таких пациентов должны принимать участие аллерголог и оториноларинголог. Последний может детально осмотреть полость носа и провести инструментальное обследование, особенно это актуально при развитии смешанных форм ринитов и наличии регионарных коморбидных процессов. Необходимо учитывать отсутствие достаточного количества аллергологов поликлинического звена с учетом реального числа больных с аллергической патологией, в связи с чем основная часть таких пациентов наблюдается врачами различных специальностей. Обязательным является участие аллерголога в выявлении причинного аллергена, в лечении больных тяжелым, недостаточно контролируемым на фоне адекватной терапии АР, кроме того, только аллерголог может определять показания и проводить АСИТ.Основные принципы терапии пациентов с АР — патогенетический подход, комплексность, этапность (ступенчатость) в проведении лечения и предупреждение возникновения заболевания. Роль и место различных методов лечения должны определяться эффективностью их воздействия на отдельные симптомы и на заболевание в целом, риском развития побочных эффектов и осложнений и стоимостью курса лечения. Рекомендации АRIA («АР и его влияние на бронхиальную астму») по лечению больных АР и алгоритм ступенчатой терапии представлены на рисунке 1 и в таблице 1 [1, 2, 5, 17].
Так как гистамин — обязательный и один из основных медиаторов аллергических проявлений, важнейшими препаратами в терапии больных АР являются антигистаминные препараты (АГП), или Н1-гистаминоблокаторы. В целом АГП рекомендуются при различных вариантах АР вне зависимости от выраженности и продолжительности симптоматики. С их помощью можно контролировать многие симптомы АР, но они обладают небольшой эффективностью в отношении назальной обструкции. Наиболее эффективному достижению контроля над симптомами АР способствует ступенчатая терапия, в основе которой лежит принцип увеличения объема терапии или перехода на ступень вверх (step up) при отсутствии контроля симптомов АР и уменьшение объема терапии или переход на ступень вниз (step down) в случае достижения и поддержания контроля симптомов АР [1, 2, 12, 13, 17, 20–23].
В арсенале врачей в настоящее время имеется большое количество различных АГП. Согласно классификации, принятой Европейской академией аллергологов и клинических иммунологов, все АГП подразделяются на 2 поколения в зависимости от их влияния на ЦНС. Достоинствами АГП 1-го поколения (хлоропирамин, клемастин, мебгидролин и др.) являются определенная эффективность, наличие инъекционных форм, а также противорвотный и противотревожный эффекты, поэтому они применяются в рамках скорой помощи. Применение АГП 1-го поколения ограничивается их седативными и антихолинергическими эффектами, также их существенными недостатками являются короткий период полувыведения, отсутствие противовоспалительного действия, сонливость, головокружение, нарушение координации, к ним быстро развивается привыкание (тахифилаксия), и уже через 1 нед. требуется изменение формата лечения. Важно помнить, что АГП 1-го поколения обладают М-холинолитическим эффектом, а следовательно, вызывают сухость слизистых оболочек и ухудшают отхождение и без того вязкой мокроты, поэтому нежелательны для пациентов с поллинозом, обструктивным бронхитом. АГП 1-го поколения нельзя использовать у больных бронхиальной астмой (БА),
т. к., увеличивая вязкость мокроты, они усиливают обструкцию бронхов, ухудшая тем самым течение заболевания, и у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, поскольку некоторые АГП 1-го поколения вызывают удлинение интервала QT. Вследствие изложенного эта группа АГП не рекомендуется для лечения АР.
Международными согласительными документами для лечения АР рекомендуются АГП 2-го поколения. Препараты этой группы последнего поколения не только блокируют Н1-гистаминовые рецепторы, но и подавляют продукцию гистамина и других медиаторов поздней фазы аллергического ответа, с чем связано их противовоспалительное действие. Эти и другие фармакокинетические преимущества современных АГП (высокая степень сродства к Н1-рецепторам, быстро наступающий и длительный эффект, отсутствие тахифилаксии, высокий профиль безопасности) обусловливают предпочтение их другим лекарственным средствам [1, 17, 19, 22–26].
Самым удачным вариантом АГП 2-го поколения являются препараты, не метаболизируемые в печени, эффективность которых не зависит от сопутствующей терапии, а максимальная концентрация достигается в кратчайшие сроки, что обеспечивает быстрое начало действия. Особое место в этой группе занимает цетиризин, который, наряду со всеми преимуществами неседативных антигистаминов, демонстрирует свойства, выделяющие его из ряда препаратов нового поколения и обеспечивающие его высокую клиническую эффективность и безопасность. В дополнение к антигистаминному эффекту цетиризин предупреждает развитие и облегчает течение аллергических реакций — в дозе 10 мг 1 р./сут ингибирует позднюю фазу агрегации эозинофилов в коже и конъюнктиве пациентов, имеющих аллергические реакции. Цетиризин предупреждает развитие и облегчает течение аллергических реакций, обладает противозудным и противоэкссудативным действием. Противовоспалительный эффект цетиризина обусловлен способностью ингибировать хемотаксис эозинофильных и нейтрофильных гранулоцитов. Таким образом, в поздней фазе аллергической реакции он задерживает высвобождение гистамина и миграцию эозинофильных гранулоцитов и облегчает позднюю фазу аллергической реакции. Более того, он уменьшает экспрессию молекул адгезии на мембраны эозинофильных и эпителиальных клеток и ингибирует IgE-зависимую активацию тромбоцитов (PAF) и высвобождение цитотоксичных посредников. Сродство к Н1-рецепторам у цетиризина сопоставимо с таковым у астемизола, терфенадина (не зарегистрированных в настоящее время в РФ) и гидроксизина и выше, чем у лоратадина. Однако специфичность связывания Н1-рецепторов у цетиризина очень высока, даже в высоких концентрациях он не оказывает антисеротонинового и антидопаминового действия. В терапевтических дозах цетиризин не вызывает седативного эффекта. Среди АГП 2-го поколения цетиризин и его изомер левоцетиризин обладают наименьшим сродством к М-холинорецепторам, а значит, практически полным отсутствием холинолитического действия [23–27].
Цетиризин на 93% связывается с белками плазмы крови и имеет низкий среди АГП объем распределения (Vd) — 0,5 л/кг («идеальным» является Vd от 0,1 до 0,6 л/кг) (табл. 2). Vd свидетельствует о преимущественной локализации препарата в плазме, межклеточном пространстве или внутри клеток. Чем этот показатель выше, тем больше препарата поступает в ткани и внутрь клеток. При малом Vd препарат преимущественно находится в сосудистом русле. Для АГП локализация в кровотоке является оптимальной — именно здесь находятся основные клетки-мишени (иммунокомпетентные клетки крови и эндотелий сосудов). БÓльшая часть принятой дозы препарата (2/3) выводится почками в неизмененном виде, около 10% — через кишечник [23–27].
Антигистаминное действие начинает развиваться значительно раньше у препаратов, не требующих предварительной активации в печени. Цетиризин обеспечивает быстрый антигистаминный эффект по сравнению с большинством других Н1-гистаминоблокаторов (табл. 3).
Начало эффекта у половины пациентов после разового приема отмечается уже через 20 мин, продолжительность составляет более 24 ч, после прекращения лечения сохраняется до 3 сут. На фоне курсового лечения толерантность к антигистаминному действию цетиризина не развивается.
Цетиризин имеет достаточную доказательную базу, с данным препаратом проведено наибольшее количество клинических исследований. По данным литературы, цетиризин является своеобразным эталоном противогистаминного и противоаллергического действия, используемым для сравнения при разработке новейших противоаллергических средств. Для пациентов, которые плохо отвечают на терапевтическое действие других антигистаминных средств, предпочтителен именно цетиризин. Большинство врачей при выборе АГП отдают предпочтение цетиризину [27].
Оптимальные терапевтические свойства и высокая безопасность цетиризина способствовали появлению и использованию в клинической практике значительного количества дженерических препаратов. В этом аспекте внимание аллергологов и оториноларингологов привлекает цетиризин производства международной фармацевтической компании Dr. Reddy’s Laboratories Ltd. — Цетрин®. Это препарат с серьезной собственной доказательной базой и большой историей применения в России. В исследовании усредненной динамики концентрации цетиризина после приема оригинального препарата и препарата Цетрин® была продемонстрирована его биоэквивалентность оригинальной форме [28]. Цетрин® одобрен FDA и размещен в Orange Book («Оранжевой книге»). Высокая терапевтическая эффективность и безопасность препарата Цетрин® показаны на большом клиническом материале у пациентов с различными формами АР, крапивницей, атопическим дерматитом. Препарат практически не вызывает сонливости, не увеличивает вязкости бронхиального секрета, проявляет высокую эффективность при АР, как сезонном (интермиттирующем), так и круглогодичном (персистирующем), что убедительно подтверждено результатами клинических исследований. На фоне приема препарата Цетрин® уже к 5–7-му дню терапии наблюдались значительное улучшение состояния больных и подавление всех симптомов ринита. Цетрин® в большей степени подавлял чихание, зуд, выделение слизи и в меньшей — заложенность носа, при этом он также уменьшал глазные симптомы: зуд и покраснение конъюнктивы, слезотечение. Результаты исследования продемонстрировали положительное влияние препарата Цетрин® у больных КАР в сочетании с БА не только на назальные проявления, но и на бронхообструкцию, а в комплексном лечении пациентов с острой респираторной вирусной инфекцией на фоне АР при использовании данного АГП уменьшалась выраженность симптомов заболевания, ускорялось выздоровление и снижался риск развития осложнений [29–33].
Цетрин® широко применяется у взрослых и детей
с 6 лет (в виде таблеток по 10 мг). Показаниями к применению у больных с патологией полости носа являются круглогодичный и сезонный АР, в т. ч. поллиноз (сенная лихорадка). Длительность применения препарата определяется врачом в зависимости от особенностей пациента и характера заболевания. Кроме патологии полости носа показаниями к применению препарата Цетрин®, в отличие от большинства других АГП, являются также аллергический конъюнктивит, крапивница, в т. ч. хроническая идиопатическая, зудящие аллергические дерматозы (атопический дерматит, нейродермит), ангионевротический отек (отек Квинке) [34]. Несомненным достоинством препарата Цетрин® является доступная стоимость, обеспечивающая возможность его применения различными слоями населения, в т. ч. длительными курсами.
