Актуальность вопросов терапии эпилепсии у женщин обусловлена чрезвычайной сложностью взаимодействия и взаимовлияния эпилептического очага, эпилептического припадка и применяемого антиэпилептического препарата (АЭП) на гипоталамо–гипофизарно–половую систему: на продукцию рилизинг–тропных и стероидных гормонов. Кроме того, АЭП могут существенно изменять метаболизм половых гормонов и уровень транспортных протеинов – концентрацию глобулина, связывающего половые стероиды [3,4]. Все это приводит к тому, что частота патологии со стороны женской половой сферы при эпилепсии в виде синдрома поликистозных яичников, гипогонадизма, преждевременной менопаузы и нарушений менструального цикла оказывается существенно более высокой по сравнению с популяцией [5].
Предпосылкой гормональных изменений при эпилепсии является многоуровневость гипоталамо–гипофизарно–половой системы с существованием прямых и обратных связей. При этом миндалевидное тело и гиппокамп являются максимально эпилептогенными областями и одновременно акцепторами периферических гормонов (рис. 1). Эпилептический припадок и пароксизмальная активность могут провоцировать гормональные нарушения и наоборот, а некоторые противоэпилептические препараты могут изменять гормональный статус [6].
Цель работы. Разработать тактику лечения дисфункции яичников у больных эпилепсией репродуктивного возраста.
Пациенты и методы
Проведен анализ 122 амбулаторных карт женщин с парциальной эпилепсией. Выявлено 65,7% пациенток с нарушением менструальной функции, которые вошли в настоящее исследование и были разделены на 2 группы в зависимости от формы эпилепсии: 1–ю группу составили 40 пациенток с катамениальной эпилепсией, 2–ю группу – 40 пациенток с эпилепсией без катамениальной зависимости. Данное разделение на группы было обусловлено четкой взаимосвязью припадков с перименструальным периодом при катамениальной эпилепсии и отсутствием данной зависимости у пациенток 2–й группы. Одновременно все пациентки принимали противоэпилептические препараты в средней терапевтической дозировке: преимущественно карбамазепин (47%) и вальпроаты (12%), барбитураты (8,1%), би– и политерапия.
Всем пациенткам проводились общеклиническое, ультразвуковое, иммуноферментное исследования показателей гормонов крови (на базе МОНИИАГ), а также применялись функциональные (аппаратные) методы исследования: электроэнцефалограмма, ЭХО–энцефалограмма, ультразвуковая допплерография сосудов головного мозга; определение концентрации противоэпилептических препаратов в сыворотке крови (на базе неврологических отделений 6–й ГКБ г. Москвы и кафедры неврологии и нейрохирургии лечебного факультета Московского государственного медико–стоматологического университета).
Результаты исследования
Изучение содержания в сыворотке крови обследуемых женщин гонадотропных и стероидных гормонов показало, что гормональные нарушения у больных с эпилепсией во многом определяются формой заболевания: при катамениальной эпилепсии преобладал синдром поликистозных яичников (СПКЯ) – 35% и гипопрогесторенемия – 20%, при некатамениальной эпилепсии стертые формы СПКЯ – 25% и гиперпролактинемия – 30%.
У 65 (81,2%) пациенток с эпилепсией отмечалось уменьшение сывороточного содержания прогестерона разной степени: у 60% 1 группы и 52,5% 2 группы женщин они соответствовали недостаточности лютеиновой фазы (24,25±7,75), а у 27,5% 1 группы и 22,5% 2 группы – ановуляторным циклам (24,25±7,75). Также хочется обратить внимание, что снижение уровня прогестерона наблюдалось в 2 раза больше в группе с катамениальной по сравнению с некатамениальной эпилепсией. Нормальный уровень прогестерона был лишь у 10% пациенток в обеих группах.
На фоне абсолютной или относительной гипопрогестеронемии отмечалaсь высокая частота гормонально–зависимых заболеваний у пациенток с эпилепсией без катамениальной зависимости (миома матки 10%, эндометриоз 17,5%, гиперпластические процессы эндометрия 2,5%), в то время как при катамениальной эпилепсии чаще наблюдалась гипоплазия матки (12,5%).
Эпилепсия без катамениальной зависимости развивалась с раннего возраста, о чем свидетельствует ее большая продолжительность (от 5 до 10 лет и более 15), тогда как у пациенток 1 группы длительность заболевания в большинстве случаев не превышала 5 лет. Начало катамениальной эпилепсии, как правило, было связано с периодом активной гормональной перестройки организма (menarche) (65%) и 12,5% после родов и абортов, тогда как во 2 группе пациенток заболевание развивалось чаще всего до полового созревания (47%). Катамениальная эпилепсия характеризовалось относительно благоприятным течением заболевания и редкой частотой эпилептических припадков (менее 2 в месяц) в 95% по сравнению с некатамениальной эпилепсией. Более того, при катамениальной форме эпилепсии отмечена четкая зависимость частоты обострений от фаз менструального цикла, которая была наиболее высока накануне или во время менструации [2,5]. Эти клинические данные подтверждены результатами ЭЭГ исследования, выявившими дни максимальной диагностической эффективности обзорной ЭЭГ – у больных с катамениальной эпилепсией на первый день менструации, а при некатамениальной – в середине фолликулярной фазы цикла [2].
Эти данные обусловливают необходимость проведения гормональной коррекции, при которой необходимо учитывать форму эпилепсии, а также анамнез, возраст, вес, особенности телосложения, характер, степень и длительность выявленных гормональных нарушений.
При наличии у больных нейрообменно–эндокринных нарушений (ожирение, стрии, склонность к повышению АД, головные боли и т.д.) назначалась терапия, направленная на снижение массы тела и нормализацию обменных процессов в течение 2–3 месяцев.
Для коррекции гормональных нарушений у больных эпилепсией целесообразно использовать натуральные гестагены и монофазные комбинированные оральные контрацептивы (КОК) с высокоактивным гестагенным компонентом, адекватно восполняющим дефицит прогестерона и не обладающим побочными системными эффектами [4].
На основании характера гормональных нарушений при различных формах эпилепсии и выявленной зависимости проявлений основного заболевания от менструального цикла разработан алгоритм дифференцированной гормональной коррекции (рис. 2):
– у пациенток с катамениальной эпилепсией, учитывая наиболее высокую частоту гипоплазии матки, целесообразно применение КОК с содержанием эстрогенов 30–35 мкг. Поэтому при СПКЯ и гиперандрогении назначался Регулон и диане 35, при изолированной гипопрогестеронемии – утрожестан во вторую фазу цикла; пациенткам с эпилепсией без катамениальной зависимости при гиперпролактинемии и относительной гипопрогестеронемии назначался бромокриптин в индивидуально подобранных дозах и утрожестан во вторую фазу цикла, при СПКЯ – микродозированные КОК (Линдинет 20) с учетом высокой частоты гормонально–зависимых заболеваний гениталий.
Линдинет 20 – микродозированный монофазный гестаген–эстрогенный контрацептив («Гедеон–Рихтер», Венгрия), который содержит 20 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг гестодена. Гестоден – гестоген последнего поколения, который является активной формой прогестагена, не требующей превращений в печени, в то время как другие прогестагены приобретают активность, подвергнувшись печеночному метаболизму. Это очень важное его преимущество, особенно для женщин с обменно–эндокринными нарушениями. Гестоден обладает самой высокой биодоступностью, благодаря чему его содержание в таблетке очень низкое. Период полувыведения препарата составляет 12 часов, что достаточно для поддержания постоянной концентрации гормонов в крови. Кроме того, доза гестодена, подавляющая овуляцию (30 мкг) значительно ниже, чем у других гестагенов (левоноргестрел, дезогестрел – 60 мкг, диеногест – 1000 мкг). Гестоден имеет высокий аффинитет к половые стероиды связывающему глобулину (ПССГ), поэтому длительное применение Линдинета 20 способствует снижению сывороточного уровня свободного тестостерона и уменьшению андроген–зависимых изменений кожи (акне, себорея, гирсутизм). Благодаря этим свойствам Линдинет 20 является идеальным препаратом для регуляции менструального цикла и профилактики гиперпластических процессов в органах репродуктивной стистемы.
Следует особенно подчеркнуть, что на фоне проводимой терапии отмечалась нормализация сывороточного содержания прогестерона.
Адекватная коррекция гормональных нарушений благоприятно влияла на течение основного заболевания, о чем свидетельствовало значительное уменьшение частоты приступов вплоть до стойкой ремиссии заболевания, которая в 2 раза чаще наблюдалась при катамениальной эпилепсии, что подтверждает роль стероидных гормонов в течении этого заболевания.
В литературе широко дискутируется вопрос о влиянии АЭП на менструальную функцию [3,7,8]. Поэтому было проведено исследование содержания АЭП и гормонов в сыворотке крови обследованных пациенток. Оно показало, что во 2–ю фазу цикла наблюдается некоторое, но достоверное снижение концентрации карбамазепина, в то время как концентрации депакина не изменялась. На фоне проводимой гормональной терапии выявленные тенденции динамики концентраций АЭП существенно не менялись.
Факт достоверного снижения концентрации карбамазепина в лютеиновой фазе менструального цикла можно объяснить тем, что он является индуктором микросомальных ферментных систем (цитохром Р450), стимулируя печеночный метаболизм, и повышают концентрацию протеина, связывающего половые стероиды [1,6,7].
Исходно низкий процент дисфункций яичников на фоне приема препаратов вальпроевой кислоты (12%) позволяет предположить его меньшее воздействие на формирование гормональных дисфункций по сравнению с карбамазепином (47%). Однако данное соотношение (47% карбамазепина и 12 вальпроевой кислоты) можно связать с устойчиво преимущественным применением карбамазепина при парциальной эпилепсии.
Проведенные исследования позволили сделать следующие выводы:
1. Пациенткам с эпилепсией, сопровождающейся нарушением менструального цикла, необходимо проводить дифференцированную гормональную коррекцию в соответствии с характером выявленных нарушений.
2. Гормональная терапия нарушений менструального цикла у больных эпилепсией, особенно с применением Линдинета 20, достоверно не влияет на сывороточные концентрации противоэпилептических препаратов.
3. Для лечения эпилепсии у пациенток с нарушением гормональной функции яичников целесообразно применение «ферментингибирующих», либо «неметаболизирующихся» АЭП и тем самым не влияющих на уровни женских половых гормонов.
4. Нормализация гормональной функции яичников у больных эпилепсией оказывает позитивное влияние на течение основного заболевания, а в некоторых случаях может играть решающую роль в эффективности лечения и прогнозе.
Литература
1. Карлов В.А. Эпилепсия: диагностика и лечение. М. Медицина: 2004. 4,7: 30–34
2. Власов П.Н. Фармако–гормональные взаимоотношения при применении карбамазепина и вальпроевой кислоты у больных эпилепсией женщин детородного возраста. Журнал невропатол и психиатр 2001; 11: 26–30
3. Власов П.Н. Некоторые клинические, социальные, гормональные, ЭЭГ и терапевтические особенности эпилепсии у женщин. Успехи современной неврологии. – Москва. – Изд. МГМСУ. – 1999. – С. 54–57
4. Кузнецова И.В. Контрацепция (учебное пособие) М.: 2004; 50
5. Bauer J., Jarre A., Klingmiller D., Elger E. Polycystic ovary syndrome in patients with focal epilepsy: a study in 93 women .Epilepsy Res 2000. 41: 163–167
6. Morrell M.J., Hayes F.J. High incidence of components of polycystic ovary syndrome in young women with epilepsy treated with valproate versus lamotrigine. Epilepsia. 2005. 46 /8. 88.
7. Isojarvi. J.I.T., Rattya . J., Myllyla. V.V., et al. Valproate, Lamotrigine and insulin–mediated risks in women with epilepsy. Ann . Neurol. 1998 43. 446–451
8. Vries L., Karasik A., Landau Z., et al. Endocrine effects of valproate in adolescent dirls with epilepsy. Epilepsia 2007; 48: 470–477.
