Введение
Ацетилсалициловая кислота (АСК) (лат. Acidum acetylsalicylicum, салициловый эфир уксусной кислоты) — лекарственный препарат, оказывающий антиагрегантное, анальгезирующее, жаропонижающее, противовоспалительное действие, он широко используется практическими врачами и входит в список важнейших лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения [1], а также в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств Российской Федерации [2]. Впервые в чистом виде АСК была синтезирована немецким химиком F. Hofmann в 1897 г. Лишь в 1967 г. исследователи H. J. Weiss и A. L. Aledort установили, что АСК в дозе 100 мг/сут ингибирует агрегацию тромбоцитов [3]. Понимание механизма антитромбоцитарного действия АСК стало возможным после высказанного английским фармакологом J. R. Vane в 1971 г. предположения о том, что препарат угнетает синтез простагландинов (ПГ) [4]. В этом же году J. H. Smith и A. L. Willis описали механизм действия АСК, связанный с ингибированием циклооксигеназы (ЦОГ) -1 тромбоцитов [5].Следствие необратимого ингибирования ЦОГ-1 под действием АСК — уменьшение образования из арахидоновой кислоты циклических эндоперекисей ПГ G2 и ПГ H2, служащих предшественниками тромбоксана А2, который, в свою очередь, является основным индуктором агрегации тромбоцитов и мощным вазоконстриктором, он высвобождается из тромбоцитов при их активации. Блокада синтеза тромбоксана А2 под действием АСК сохраняется на протяжении всего периода жизни тромбоцита (в течение 7–10 дней). Было выяснено, что антиагрегационный эффект АСК — дозозависимый. Использование малых доз АСК (75–150 мг/сут) оптимально, поскольку при достаточной блокаде синтеза тромбоксана А2 в наименьшей степени угнетается синтез ПГ I2 — важнейшего антиагреганта и вазодилататора.
Снижение синтеза простагландина I2 в эндотелии сосудов может наблюдаться при дозах АСК более 300 мг/сут. Именно поэтому в профилактике атеротромбоза применение АСК в дозировке более 300 мг/сут нецелесообразно из-за снижения его антитромбоцитарного эффекта.
Кроме того, при использовании малых доз АСК в меньшей степени ингибирует образование ПГ Е2 — цитопротектора слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), что может ослаблять его локальный ульцерогенный эффект [2].
АСК (аспирин) — первый антиагрегантный препарат, который и сегодня остается наиболее известным и широко применяемым в клинической практике медикаментозным препаратом для пожизненной профилактики и лечения атеротромбоза. При этом именно аспирин рассматривается как «золотой стандарт» для тестирования новых антиагрегантных препаратов в рандомизированных клинических исследованиях.
АСК после поступления в ЖКТ достаточно быстро всасывается в желудке и в тонком кишечнике, его период полувыведения Т½ составляет не более 15–20 мин. Концентрация АСК в плазме крови достигает пика через
30–40 мин, а подавление функции тромбоцитов наблюдается уже через 1 ч после приема. При этом антитромботическое действие АСК наблюдается в интервале от 24 до 48 ч после приема, что позволяет назначать ее 1 р./сут [2].
У широко используемых кишечнорастворимых форм АСК всасывание замедлено, и пиковая концентрация в плазме наступает через 3–4 ч. В связи с такими особенностями фармакокинетики кишечнорастворимую форму аспирина рационально использовать только для профилактики сердечно-сосудистых осложнений. Как правило, желаемый уровень агрегации тромбоцитов может быть обеспечен при применении 100 мг аспирина. При острых ситуациях следует принять нагрузочную дозу быстрорастворимого аспирина или разжевать таблетку обычного аспирина (250–500 мг). Если же разжевать таблетку кишечнорастворимой формы АСК, то максимальное антиагрегационное действие наступает через 30 мин [6].
АСК и вторичная профилактика
Доказательная база длительного применения аспирина для профилактики повторных сердечно-сосудистых событий (инфарктов миокарда (ИМ), нестабильной стенокардии, ишемических инсультов и ассоциированной с ними смертности) в настоящее время не вызывает сомнений. Так, по данным большого метаанализа (Antiplatelet Trialists`Collaboration), включавшего более 50 исследований на 100 тыс. больных, показано, что длительное применение АСК с целью вторичной профилактики снижает частоту сердечно-сосудистой смерти на 15%, несмертельных сосудистых событий — на 30% [7]. Клиническое исследование ISIS-2 было посвящено оценке эффектов АСК у пациентов с ИМ [8]. Было установлено, что применение АСК в дозировке 160 мг с первых дней ИМ сопровождалось увеличением выживаемости этих пациентов уже через 1 мес. от начала терапии, что предупреждало развитие 38 случаев фатальных и нефатальных кардиоваскулярных событий на каждые
1000 пролеченных пациентов.
По данным еще одного метаанализа, применение аспирина в течение 2 лет у пациентов после ИМ ассоциировалось с абсолютным снижением риска кардиоваскулярных событий на 33±7% / 1000 пролеченных больных и на 39±5% / 1000 пролеченных больных в течение 1 мес.; на 27±8% / 1000 пролеченных в течение 34 мес. больных после перенесенного инсульта или транзиторной ишемической атаки [9].
В клиническом исследовании SAPAT (Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial) более 2 тыс. пациентов со стабильной стенокардией получали в течение 15 мес. аспирин 75 мг или плацебо. Суммарная частота ИМ и внезапной смерти в группе АСК снизилась на 34% (р=0,003), а других сосудистых событий и сердечно-сосудистой смертности — на 22–32% [10].
У пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) и запланированным коронарным шунтированием (КШ) польза от применения АСК также не вызывает сомнений. По данным крупного метаанализа Antithrombotic Trialists`Collaboration, применение АСК у пациентов после КШ сопровождалось снижением риска отдаленных кардиоваскулярных событий на 53% (p=0,004) [11]. При этом дополнительное назначение к АСК пероральных антикоагулянтов у пациентов с коронарным атеросклерозом без других отягчающих факторов (фибрилляция предсердий) не сопровождалось значимым улучшением профилактики повторных кардиоваскулярных событий на фоне достоверного повышения риска геморрагических осложнений [12].
Имеются данные клинических исследований, позволяющие «пролонгировать» терапию АСК в дозировке 75–150 мг у пациентов с ИБС до самого дня проведения КШ. При таком подходе отмечается снижение риска периоперационных ишемических событий и, при соблюдении определенного алгоритма профилактики геморрагических осложнений, не наблюдается значительного повышения частоты больших кровотечений в течение и после оперативного лечения [13]. В настоящее время такой подход закреплен в ряде зарубежных клинических рекомендаций [14].
В настоящее время позиции АСК в отношении необходимости неопределенно долгого применения этого препарата в виде монотерапии или в составе двойной дезагрегантной терапии для профилактики сердечно-сосудистых событий у пациентов с установленным диагнозом ИБС и других заболеваний, ассоциированных с атеросклерозом, у больных с любыми формами острых коронарных синдромов (ОКС), в т. ч. подвергшихся чрескожным коронарным вмешательствам (ЧКВ) и КШ, закреплены во всех существующих клинических руководствах.
Пациентам с ОКС, вне зависимости от его типа, показан прием аспирина неопределенно долго в сочетании с ингибитором рецепторов P2Y12 (оптимально празугрел или тикагрелор) в течение 12 мес. АСК при ОКС может приниматься перорально, включая разжевывание, или в/в для полного ингибирования тромбоксан-А2-зависимой активации тромбоцитов. Пероральная доза простой формы аспирина (в отличие от кишечнорастворимой формы) составляет 150–300 мг. Имеется ограниченное число клинических данных относительно оптимальной внутривенной дозы аспирина. С учетом того, что биодоступность перорального аспирина — 50%, соответствующая пероральная доза составляет 75–150 мм. Согласно фармакологическим исследованиям, данный низкий диапазон доз позволяет избежать ингибирования ЦОГ-2-зависимого синтеза простациклина [15]. По данным последнего рандомизированного исследования выявлено, что однократная доза АСК 250 или 500 мг в/в против 300 мг перорально была ассоциирована с более быстрым и полным ингибированием генерации тромбоксана и агрегации тромбоцитов через 5 мин, с сопоставимой частотой развития кровотечений [16].
Среди препаратов АСК новым является Сановаск (ОАО «Авексима», Россия). Сановаск покрыт кишечнорастворимой пленочной оболочкой, что способствует снижению риска возникновения осложнений. Препарат имеет дозировку 50, 75 и 100 мг. Наличие дозировки 75 мг является важным преимуществом препарата в связи с тем, что ежедневный длительный прием 75 мг АСК наиболее оптимален для профилактики атеротромботических осложнений как при монотерапии, так и при комбинации с другими антиагрегантами. По результатам экспериментальных исследований внутрижелудочное введение препарата Сановаск (100 мг) не оказывало раздражающего действия на пищевод, желудок и кишечник и не вызывало сдвигов биохимических показателей крови и изменения со стороны внутренних органов, что позволило отнести препарат к малотоксичным лекарственным веществам [17].
Следует отметить, что в качестве альтернативы АСК у пациентов c непереносимостью или гиперчувствительностью к последней показана длительная терапия другим антиагрегантным препаратом клопидогрелом 75 мг/сут с целью профилактики ишемических осложнений при диагностированном атеросклеротическом поражении коронарных артерий или других сосудистых бассейнов (класс рекомендаций I, уровень доказательности В [18]).
Также клопидогрел является разумной альтернативой АСК у пациентов с непереносимостью или гиперчувствительностью к последнему, подвергшихся КШ (IIa, С) [18].
АСК либо клопидогрел 75 мг/сут должен применяться у пациентов с атеросклерозом артерий нижних конечностей при клинически проявляющемся поражении и у пациентов с верифицированным атеросклерозом артерий брахиоцефальной зоны, вне зависимости от клинических проявлений (I, А) [18], и у пациентов после ЧКВ. Для профилактики тромбоза стентов после планового стентирования коронарных артерий у больных со стабильной ИБС и низким риском кровотечений рекомендуется сочетание аспирина с клопидогрелом в течение 6 мес. с возможностью пролонгирования до 12 мес. вне зависимости от типа стента. При наличии высокого риска кровотечений пациентам показана длительность двойной терапии от 1 до 3 мес. с периодической оценкой риска кровотечений и ишемических событий. В дальнейшем больные должны получать монотерапию аспирином или клопидогрелом [19].
АСК и первичная профилактика
Результаты нескольких крупных исследований, обобщенных в систематическом обзоре (95 тыс. участников), показали, что польза от длительного приема аспирина лицами без клинических проявлений атеросклероза сомнительна. Так, было показано снижение риска ишемических событий с 0,57% до 0,51%, при этом частота желудочно-кишечных и экстракраниальных кровотечений повысилась
на 0,03% в год [20, 21]. Полученные результаты касаются и предотвращения сердечно-сосудистой смерти у пациентов старших возрастных групп с факторами риска: артериальной гипертензией, дислипидемией или сахарным диабетом, что связано с риском кровотечений, потребовавших госпитализации и переливания крови [21]. При отсутствии клинических проявлений атеросклероза (и наличии множественных факторов риска) не улучшает прогноз и комбинированная терапия аспирина с клопидогрелом [22].
Тем не менее в настоящее время продолжаются крупные исследования по оценке эффективности антитромбоцитарной терапии для первичной профилактики сердечно-сосудистых осложнений у лиц с умеренным и высоким кардиоваскулярным риском [23].
Безопасность АСК
Наиболее частое нежелательное явление при длительном приеме АСК — гастротоксичность в виде различных жалоб (изжога, тошнота, рвота, боли в эпигастрии). Эта симптоматика может появляться у 25% больных и в 5–10% случаев является причиной отмены АСК [24]. Наиболее опасным осложнением при приеме АСК является желудочно-кишечное кровотечение, которое может развиваться у 2–3% пациентов на фоне приема низких дозировок аспирина [25]. Определено, что в течение 5 лет постоянного применения АСК следует ожидать 3 дополнительных случая тяжелых желудочно-кишечных кровотечений на 1000 больных [10].В настоящее время разработан ряд подходов, позволяющих снижать риск развития гастропатии вследствие приема АСК: использование минимально эффективных дозировок, выявление факторов риска гастропатий (язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе, возраст пациента старше 60 лет, прием глюкокортикоидов, антикоагулянтов, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП)), назначение ингибиторов протонной помпы, применение АСК в «защищенных» — кишечнорастворимых формах либо в сочетании с антацидами в одной таблетке [26].
Дополнительные эффекты АСК
В настоящее время дополнительные позитивные эффекты аспирина не вызывают сомнений в отношении профилактики онкопатологии. Так, установлено, что ежедневное использование аспирина пациентами с показаниями для АСК в дозировке 75–100 мг ассоциируется со снижением риска колоректального рака (КРР), а также, вероятно, и других видов онкопатологии на 10% в течение 10 лет лечения, что не является класс-эффектом всех НПВП. При этом у пациентов с низким и средним риском кровотечений этот протективный эффект превалирует над риском развития геморрагических осложнений терапии АСК [27].Крупное наблюдательное исследование показало, что за 32 года наблюдения при регулярном приеме АСК снижается риск любой онкопатологии (относительный риск (ОР) — 0,97; 95% доверительный интервал (ДИ) — 0,94–0,99), преимущественно за счет снижения частоты желудочно-кишечной онкопатологии (ОР — 0,85; 95% ДИ — 0,80–0,91) и особенно КРР (ОР — 0,81; 95% ДИ — 0,75–0,88). При этом минимальная длительность приема АСК, при которой реализовывались такие протективные эффекты, составляла 6 лет непрерывного приема препарата. Среди пациентов старше 50 лет регулярный прием аспирина предотвращал развитие 33 случаев КРР на 100 тыс. пациентов. При этом другие виды онкопатологии (рак молочных желез, простаты, легких) не были ассоциированы с приемом аспирина [28].
Помимо использования антиагрегантного эффекта для первичной и вторичной профилактики атеротромбоза аспирин в более высоких дозах (300–1000 мг) применяется для симптоматического лечения ряда патологических состояний и заболеваний, включая ревматическую лихорадку, болевой синдром нейрогенного генеза, системные заболевания соединительной ткани (ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит, остеоартрит, спондилоартропатии, системная красная волчанка), перикардит, болезнь Кавасаки [29]. По этим показаниям препарат применяется курсом, ограниченным по времени, строго по назначению врача, с применением, как правило, незащищенных (обычных) форм АСК.
