Введение
Альдостерон (АС) — минералокортикоидный гормон, секретируемый корой надпочечников. Воздействуя на рецепторы в эпителиальных и неэпителиальных тканях, АС вызывает повышение артериального давления (АД), увеличивает реабсорбцию натрия, задержку жидкости и снижение уровня калия. Увеличение секреции АС, в свою очередь, является ответом на активацию ренин-ангиотензиновой системы и повышение синтеза ангиотензина II (АТII) или на повышение уровня калия в плазме крови. Кроме того, обнаружен локальный синтез АС в сердечной мышце, эндотелиальных и гладкомышечных клетках сосудов. Рецепторы АС были обнаружены в почках, сердце и центральной нервной системе. Местная секреция АС также регулируется АТII и изменениями водно-электролитного баланса. АС активирует симпатический отдел вегетативной нервной системы, стимулирует реакции свободнорадикального окисления, что приводит к развитию воспаления, ремоделирования миокарда и сосудов, апоптоза и фиброза. Длительное повышение концентрации АС способствует развитию сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), болезней почек и метаболических нарушений [1].В настоящее время в России представлены два препарата, которые относятся к классу антагонистов минералокортикоидных рецепторов (антагонисты АС): спиронолактон и эплеренон. Спиронолактон — неселективный конкурентный антагонист минералокортикоидных рецепторов, который сходен по структуре с прогестероном и метаболизируется в печени в активные метаболиты. Кроме этого, спиронолактон действует и как антагонист андрогеновых рецепторов, и как агонист прогестероновых рецепторов. Подобное действие спиронолактона на стероидные рецепторы связано с развитием побочных эффектов: гиперкалиемии, нарушения менструального цикла у женщин, гинекомастии у мужчин, гирсутизма и снижения либидо.
Эплеренон — селективный блокатор минералокортикоидных рецепторов с ограниченной перекрестной реактивностью для андрогеновых и прогестероновых рецепторов, вследствие этого не оказывает выраженного побочного действия на половую сферу, как это наблюдается при применении спиронолактона. В плазме человека не выявляется активных метаболитов данного лекарственного средства. Величина плазменного клиренса равна приблизительно 10 л/ч.
В таблице 1 представлены основные эффекты, развивающиеся при блокировании рецепторов АС.
Антагонисты минералокортикоидных рецепторов широко используют для лечения многих заболеваний: первичного альдостеронизма, артериальной гипертензии (АГ), обструктивного апноэ во время сна, хронической сердечной недостаточности (ХСН).
Эффективность антагонистов альдостерона в терапии АГ
Распространенность первичного альдостеронизма в общей популяции больных АГ анализировалась в исследовании, включавшем 609 больных АГ. У 6,1% больных средняя концентрация альдостерона в крови достигала 9,67±6,93 нг/дл. В подгруппе больных АГ III ст. (систолическое артериальное давление (САД) >180 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление (ДАД) >110 мм рт. ст.) распространенность первичного альдостеронизма достигала 13,2%, у больных АГ II степени (САД 160–179 мм рт. ст. или ДАД 100–109 мм рт. ст.) она составляла 8%, а у больных АГ I степени (САД 140–159 мм рт. ст. и/или ДАД 90–99 мм рт. ст.) — 2% [2].Имеются сведения, что гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) у пациентов с первичным альдостеронизмом отличается формированием патологического фиброза миокарда, способствующего нарушению диастолической функции сердца [3]. По сравнению с больными с неосложненной АГ при первичном альдостеронизме значимо увеличивается риск развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО): ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда (ИМ), мозгового инсульта, фибрилляции предсердий, ХСН, что объективно подтверждает отрицательную роль высокой концентрации АС в крови [4].
В исследовании, в которое был включен 341 больной АГ, оценивали антигипертензивное действие добавления эплеренона к ингибитору ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) или блокатору рецепторов ангиотензина II (БРА), эффективность монотерапии которыми была недостаточной. Показано, что добавление в лечебную схему эплеренона по сравнению с плацебо в течение 8 нед. приводило к статистически значимому снижению САД в подгруппах больных, принимавших иАПФ или БРА, и к снижению ДАД в подгруппах больных, принимавших БРА [5]. Следовательно, присоединение эплеренона повышает эффективность антигипертензивной терапии.
В другом клиническом исследовании сравнивали влияние монотерапии эплереноном (200 мг/сут) или эналаприлом (40 мг/сут), а также комбинированного применения эплеренона (200 мг/сут) и эналаприла (10 мг/сут) в течение 9 мес. на регресс ГЛЖ, оцениваемой с помощью магнитно-резонансной томографии. Результаты применения эплеренона и эналаприла показали одинаковую эффективность по влиянию на регресс ГЛЖ и снижение АД, а сочетанный прием эплеренона и эналаприла вызывал более выраженный регресс ГЛЖ и снижение уровня САД по сравнению с изолированным приемом эплеренона [6]. Таким образом, результаты вышеприведенных исследований позволяют предположить, что у больных АГ применение антагонистов альдостерона приводит не только к снижению АД, но также способствует уменьшению выраженности поражения органов-мишеней.
По результатам международного регистра REACH, распространенность резистентной к антигипертензивной терапии АГ среди больных со стабильно повышенным АД достигает 12,7%. При этом у больных с устойчивой к лечению АГ распространенность первичного альдостеронизма достигает 17–22%, что заметно выше, чем среди больных АГ, у которых отсутствует устойчивость к лечению. В группе резистентной АГ по сравнению с участниками контрольной группы отмечены более высокие концентрации альдостерона (13±0,5 и 8,4±0,7 нг/дл соответственно) [7].
В клиническом исследовании с участием больных с резистентной к антигипертензивному лечению АГ присоединение к терапии спиронолактона в течение 3-х мес. сопровождалось статистически значимым снижением САД и массы миокарда ЛЖ [8].
Опубликованы результаты метаанализа 15 исследований, которые включали 1204 больных с резистентной АГ, они свидетельствовали об эффективности и высоком профиле безопасности применения антагонистов минералокортикоидных рецепторов, в т. ч. эплеренона, для снижения АД. САД снижалось в среднем на 24,26 мм рт. ст., ДАД — на 7,79 мм рт. ст. [9].
B ходе выполнения исследования PATHWAY-2 [10] были получены данные о более выраженном снижении АД (в среднем на 12,8 мм рт. ст.) при добавлении к терапии спиронолактона по сравнению с дополнительным применением бисопролола или доксазозина в течение 12 нед. лечения.
Эффективность антагонистов альдостерона в терапии ХСН
Влияние блокаторов рецепторов АС на прогноз больных с ХСН впервые было показано в исследовании RALES, в котором изучалось влияние неселективного блокатора рецепторов АС спиронолактона на выживаемость больных с тяжелой СН (III–IV функциональный класс (ФК) по NYHA) и тяжелой систолической дисфункцией ЛЖ (фракция выброса (ФВ) ЛЖ — 25,4%). В исследование были включены 1663 больных, рандомизированных в две группы. Одна из групп получала в дополнение к стандартной терапии (иАПФ, диуретики и др.) плацебо, вторая — спиронолактон в минимальной дозе (25 мг). Главной целью исследования являлась оценка влияния низких доз спиронолактона (12,5–50 мг/сут) на смертность от всех причин. Средняя доза спиронолактона составила 26 мг/сут, срок наблюдения — 2 года. В результате в группе спиронолактона были достигнуты снижение общей смертности на 30% (p<0,001) и уменьшение количества повторных госпитализаций на 35%. При анализе вторичных конечных точек оказалось, что в группе лечения антагонистами АС значимо снижался риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний — на 31%, от прогрессирования СН — на 36%, риск внезапной смерти — на 29%. Кроме того, длительная терапия антагонистами АС сопровождалась выраженным клиническим улучшением и снижением количества госпитализаций больных из-за прогрессирования симптомов ХСН. При этом, несмотря на применение минимальных доз спиронолактона, значительной оказалась частота побочных эффектов, основной причиной выбытия больных стало развитие гинекомастии в группе спиронолактона — 10% по сравнению с группой плацебо — 1%. Роста случаев серьезной гиперкалиемии в группе спиронолактона не отмечалось.Первым селективным блокатором АС, прошедшим III фазу клинических испытаний, оказался эплеренон. Эплеренон примерно в 20 раз менее активен в отношении минералокортикоидных рецепторов, чем спиронолактон, однако в значительно меньшей степени связывается с белками плазмы. В итоге это обеспечивает сравнимый со спиронолактоном эффект в отношении минералокортикоидных рецепторов. Хотя сродство эплеренона к минералокортикоидным рецепторам меньше, чем у спиронолактона, он обладает высокой степенью селективности в отношении этих рецепторов по сравнению с рецепторами андрогенов и прогестерона. Этим объясняются его лучшая по сравнению со спиронолактоном переносимость и меньшая частота развития побочных эффектов (гинекомастия, мастодиния, импотенция, гирсутизм, нарушение менструального цикла). В отличие от спиронолактона период полувыведения эплеренона составляет 4–6 ч, он не имеет активных метаболитов (метаболизируется с участием изофермента CYP3A4 цитохрома Р450), и насыщение препаратом наступает уже через 48 ч от начала терапии. Обладая также более низкой аффинностью и к минералокортикоидным рецепторам
in vitro, доза эплеренона in vivo составляет 50–75% от дозы спиронолактона для развития адекватной альдостероновой блокады. Экскреция эплеренона происходит почками и через желудочно-кишечный тракт. Основные эффекты спиронолактона реализуются благодаря наличию активных метаболитов канреноата и канренона (период полувыведения составляет от 17 до 22 ч), которые элиминируются из организма с мочой и желчью (метаболизируются
в печени) [11].
В исследование EPHESUS были включены 6642 больных с систолической дисфункцией ЛЖ (ФВ ЛЖ — менее 40%) после перенесенного ИМ, начиная с 3–14-х сут после развития клинических проявлений ИМ [11]. В течение 30 сут лечения эплереноном отмечено значительное снижение общей смертности в сравнении с контролем (3,2% против 4,6% соответственно, р=0,004), или 31% относительное уменьшение риска смерти. В конце периода наблюдения, который в среднем составлял 16 мес., применение эплеренона сопровождалось снижением риска летального исхода по любым причинам на 15% (ОР — 0,85; 95% доверительный интервал (ДИ) — 0,75–0,96; p=0,008) по сравнению с плацебо, преимущественно за счет снижения смертности в результате нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС). Риск летального исхода или госпитализации в результате нарушений со стороны ССС при применении эплеренона был снижен на 13% (ОР — 0,87; 95% ДИ — 0,79–0,95; p=0,002).
Число случаев смерти от сердечно-сосудистых причин составляло 407 (12,3%) в группе эплеренона и 483 (14,6%) в группе плацебо (OР 0,83; p=0,005). По сравнению с группой плацебо в группе эплеренона было на 15% меньше случаев госпитализаций из-за ухудшения ХСН (OР 0,85; p=0,03), на 8% меньше госпитализаций из-за всех причин (OР 0,92; p=0,02). Статистически значимого различия между группами по числу инсультов, повторных ИМ, случаев возникновения желудочковых нарушений ритма не отмечалось.
В группе эплеренона по сравнению с группой плацебо реже встречались жалобы на кашель и одышку (5,0 и 6,3% соответственно, p=0,03; 7,3 и 9,3%; p=0,004). Среди получавших эплеренон было меньше больных с вновь диагностированной пневмонией (2,8% против 3,7%, p=0,03). C другой стороны, в группе эплеренона было достоверно больше нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта (19,9% против 17,7%, p=0,02), в основном проявлявшихся диспепсией. По числу вновь выявленных онкологических, эндокринных, неврологических, психиатрических, кожных заболеваний группа эплеренона достоверно не отличалась от группы плацебо. Число случаев гинекомастии и импотенции у мужчин было практически одинаковым.
Применение эплеренона влияло на ряд показателей обмена — уровни калия в сыворотке крови, креатинина, глюкозы. В сравнении с группой плацебо в группе эплеренона
было меньше случаев гипогликемии (1,1% против 0,6%; p<0,001) и достоверно больше случаев как гиперкалиемии вообще (2,0% против 3,4%, p<0,001), так и выраженной гиперкалиемии (калий > 6 ммоль/л). Гипокалиемия достоверно чаще возникала у принимавших плацебо. В целом уровень калия в сыворотке крови повысился за 1 год наблюдения по сравнению с исходным уровнем на 0,3 ммоль/л в группе эплеренона и на 0,2 ммоль/л в группе плацебо (p<0,001). Уровень креатинина повысился за 1 год наблюдения по сравнению с исходным на 5,3 мкмоль/л в группе эплеренона и на 1,8 мкмоль/л в группе плацебо (p<0,001). При планировании исследования предполагалось оценить эффективность эплеренона не только у всех включенных больных, но и в отдельных подгруппах пациентов.
Такой анализ показал, что лечение эплереноном достоверно снижало смертность от всех причин: у женщин, у больных моложе 65 лет, с пульсовым АД при включении > 45 мм рт. ст., с уровнем калия в сыворотке крови при включении < 4 ммоль/л, с уровнем креатинина в тот же период времени < 96 мкмоль/л, у больных без сахарного диабета (СД), у больных с АГ до включения, у больных с ФВ ЛЖ < 35%, у больных, не подвергавшихся чрескожному коронарному вмешательству в первые 14 дней после ИМ, послужившего поводом для включения, у получавших лечение и бета-блокаторами, и иАПФ, у получавших лечение диуретиками, у получавших лечение ацетилсалициловой кислотой. Отсутствие достоверного эффекта препарата у больных с СД требует дополнительного изучения, поскольку в ходе исследования RALES спиронолактон был эффективен у больных как с СД, так и без него. Можно предположить, что такой результат связан с тем, что для включения в исследование EPHESUS больным с СД не нужно было иметь клинических признаков СН, т. е., скорее всего, у них были значимо меньший размер повреждения миокарда и более благоприятное течение заболевания. Также при анализе эффективности исследуемого лечения в отдельных подгруппах выявлено, что эплеренон снижал риск ССО (сердечно-сосудистая смерть или госпитализация из-за сердечно-сосудистых причин) у мужчин, у больных моложе 65 лет, с пульсовым АД при включении > 45 мм рт. ст., с уровнем калия в сыворотке при включении < 4 ммоль/л, с уровнем креатинина в тот же период времени < 96 мкмоль/л, без СД, с АГ до включения, с ФВ ЛЖ < 35%, подвергавшихся ЧКВ в первые 14 дней с момента ИМ, у получавших лечение и бета-блокаторами, и иАПФ, у получавших или не получавших ингибиторы АПФ, у получавших диуретики, ацетилсалициловую кислоту, гиполипидемические препараты.
Через 27 мес. терапии эплеренон снижал риск летального исхода по любым причинам (общую смертность) на 15% (ОР — 0,85; 95% ДИ — 0,75–0,96; р=0,008) по сравнению с плацебо, преимущественно за счет снижения смертности в результате нарушений со стороны ССС. Риск сердечно-сосудистой смерти / госпитализации в группе эплеренона снизился на 13% (ОР — 0,87; ДИ — 0,79–0,954; р=0,002). Установлено, что низкая (25 мг/сут) доза эплеренона также обеспечивала заметное снижение смертности и заболеваемости в ранние сроки после ИМ. Вероятным объяснением кардиопротективных эффектов эплеренона у больных ИМ с дисфункцией ЛЖ и признаками СН может быть замедление раннего электрического и структурного ремоделирования ЛЖ. Эплеренон не влияет на процессы формирования постинфарктного рубца, напротив, предотвращая
реактивный фиброз в участках, отдаленных от зоны ИМ, может препятствовать процессу постинфарктного ремоделирования сердца и улучшать прогноз жизни пациентов. Концентрация альдостерона в крови больных, включенных в исследование, была нормальной, что может служить достаточным подтверждением эффективности применения антагонистов минералокортикоидных рецепторов у больных с ХСН и нормальным уровнем альдостерона в крови [11].
Таким образом, длительное лечение эплереноном в дозе от 12,5 до 50 мг/сут под контролем уровня калия, начатое в первые 3–14 сут после ИМ у больных с низкой ФВ ЛЖ (< 40%) и клиническими признаками ХСН и/или СД в добавление к стандартному лечению (ацетилсалициловая кислота, бета-блокатор, иАПФ), оказалось эффективным в отношении снижения смертности от всех причин и предотвращения ССО.
В исследовании EMPHASISHF [12] принимали участие 2737 больных с систолической дисфункцией ЛЖ (ФВ ЛЖ — 30% и менее или в диапазоне 30–35% при сочетании с уширенным более 130 мс комплексом QRS по данным электрокардиограммы) и ХСН, соответствующей II ФК по NYHA, на фоне адекватной лекарственной терапии. В ходе выполнения исследования основной комбинированный показатель смертности от осложнений ССЗ и первой госпитализации по поводу утяжеления СН в группе эплеренона и группе плацебо достигал 18,3 и 25,9% соответственно (ОР=0,63 при 95% ДИ от 0,54 до 0,74; p<0,001). Исследование было прекращено досрочно в связи с преимуществом применения эплеренона по сравнению с плацебо, по данным промежуточного анализа.
В исследование REMINDER [13] были включены 1012 больных с острым ИМ с подъемом сегмента ST, без СН в анамнезе или признаков текущей СН, с ФВ ЛЖ < 40%, без почечной недостаточности. Пациенты получали эплеренон 25–50 мг/сут или плацебо на фоне стандартной терапии. Титрация дозы эплеренона осуществлялась на 2-е сут до 50 мг в соответствии с уровнем калия в сыворотке и функцией почек. К концу исследования 88,6% пациентов в группе эплеренона получали 50 мг. Лечение начиналось в течение первых 24 ч после появления симптомов болезни и, желательно, в течение первых 12 ч. Комбинированная первичная конечная точка включала: сердечно-сосудистую смертность, увеличение длительности данной или повторную госпитализацию в связи с развитием СН, устойчивую желудочковую тахикардию или фибрилляцию желудочков, а также снижение ФВ ЛЖ < 40% или повышение уровня натрийуретических пептидов через 1 мес. после рандомизации.
В результате через 10,5 мес. наблюдения первичная конечная точка снизилась с 29,4% (149 случаев) в группе плацебо до 18,2% (92 случая) в группе эплеренона (p<0,0001) со значительным 42% снижением относительного риска. Натрийуретические пептиды (мозговой натрийуретический пептид (BNP) и N-терминальный фрагмент мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) оказались повышенными через 1 мес. у 25,9% контрольных пациентов и у 16% получавших эплеренон (p<0,0002).
BNP обладает высокой отрицательной прогностической ценностью (>90%) в диагностике СН, поэтому этот показатель использовался как суррогатный маркер дисфункции ЛЖ. Определение уровня BNP в плазме крови помогает оценить степень тяжести ХСН, прогнозировать дальнейшее развитие заболевания, а также оценивать эффект проводимой терапии, выявить больных с дисфункцией ЛЖ раньше, чем появятся ее клинико-инструментальные признаки (включая начальные изменения при эхокардиографии). Таким образом, благоприятное изменение профиля натрийуретических пептидов свидетельствует о том, что раннее назначение эплеренона способно предотвращать появление признаков СН у пациентов после острого ИМ.
В исследовании REMINDER также был продемонстрирован высокий профиль безопасности эплеренона, уровень гиперкалиемии был сравним в группе эплеренона и группе плацебо, не было отмечено никаких существенных различий в изменении АД или лабораторных маркеров почечной недостаточности, не было неблагоприятных событий, ведущих к прекращению приема препарата, смерти или гинекомастии. Таким образом, в исследовании REMINDER показано, что добавление эплеренона к стандартной терапии в течение 24 ч после появления симптомов улучшает клинические исходы у пациентов с острым ИМ, с подъемом сегмента ST, без подтвержденной СН или ФВ ЛЖ < 40%. Такое благоприятное изменение эффективности лечения сопровождается благоприятным профилем безопасности и переносимости эплеренона и не ведет к увеличению числа побочных эффектов терапии.
Фармакодинамические преимущества и новые возможности использования в клинической практике антагонистов альдостерона
Несмотря на удовлетворительную переносимость спиронолактона в течение непродолжительного лечения, по-видимому, для длительной терапии больных ССЗ целесообразно назначение эплеренона ввиду его высокой эффективности и лучшего профиля безопасности.Эплеренон лишен эффектов, обусловленных взаимодействием с андрогеновыми и прогестероновыми рецепторами. Аффинность к этим рецепторам у эплеренона в 100–1000 раз ниже, чем у спиронолактона. Обладая также более низкой аффинностью и к минералокортикоидным рецепторам in vitro, доза эплеренона in vivo составляет 50–75% от дозы спиронолактона для развития адекватной альдостероновой блокады. Период полувыведения эплеренона составляет 3–5 ч в отличие от такового спиронолактона. Эплеренон не имеет активных метаболитов (метаболизируется с участием изофермента CYP3A4 цитохрома Р450), и насыщение препаратом наступает уже через 48 ч от начала терапии [1].
Экскреция эплеренона происходит через почки (около 67%) и через желудочно-кишечный тракт (около 33%). Вышеперечисленные свойства дают возможность более легкого «управления» этим препаратом, что важно при лечении пациентов с ХСН. Именно у данного контингента при интенсивной мочегонной терапии петлевыми диуретиками в сочетании со спиронолактоном (даже при тщательном мониторировании диуреза и веса больного) часто происходит нарастание уровня креатинина и калия даже спустя несколько дней после отмены спиронолактона из-за наличия активных метаболитов препарата и длительного периода их полувыведения (от 12 до 96 ч). В такой ситуации период выведения спиронолактона из организма может значительно возрастать, т. к. пациенты с декомпенсированной ХСН, как правило, имеют нарушение функции не только почек, но и печени. В этом отношении применение эплеренона обладает более высоким профилем безопасности.
Частота применения антагонистов АС у пациентов с показаниями к их применению равна 33–36% [11]. Зачастую причиной отказа от назначения эффективного антагониста минералокортикоидных рецепторов эплеренона является его высокая стоимость. В настоящее время внедрение в лечебную практику эффективных дженериков эплеренона, более дешевых по сравнению с оригинальным препаратом, позволяет расширить его использование в клинической практике. Препарат Эспиро (АО «Акрихин») биоэквивалентен оригинальному эплеренону, что в сочетании с экономической доступностью, несомненно, позволит использовать его по тем же показаниям, что и оригинальный эплеренон, а также повысит приверженность пациентов лечению.
Заключение
Гиперальдостеронизм выявляется при многих ССЗ, что способствует увеличению риска развития их осложнений. Эффективное применение антагонистов альдостерона для профилактики и лечения ССЗ (первичный альдостеронизм, АГ, ИМ, ХСН и т. д.) подтверждено результатами клинических исследований. Длительное лечение эплереноном оказалось эффективным в отношении снижения смертности и предотвращения ССО.Селективный антагонист минералокортикоидных рецепторов эплеренон имеет несомненные преимущества перед спиронолактоном. Мощная доказательная база, лучший профиль безопасности и переносимости, предсказуемый дозозависимый эффект, не связанный с функцией печени, меньший риск развития лекарственных взаимодействий позволяют рекомендовать этот препарат как средство выбора для блокады альдостерона у пациентов с первичным альдостеронизмом, АГ, ИМ и ХСН.
