.gif)
Известно, что нарушение нормального функционирования ренин-ангиотензиновой системы приводит к развитию гипертензии. Так, в последние годы при обследовании больших групп пациентов в США и Франции была выявлена связь между различными вариантами гена, кодирующего ангиотензиноген, и повышенным АД. АII образуется из ангиотензина I под воздействием ангиотензин-конвертирующего фермента (АКФ), активность которого обнаруживается главным образом в легочной ткани. Оказалось, что различные варианты гена, кодирующего АКФ, также связаны с развитием гипертензии.
Фармакологическая инактивация АКФ приводит к блокированию выработки AII и, следовательно, к снижению АД. Кроме того, АКФ разрушает кинины, обладающие вазодилататорными свойствами. Поэтому угнетение АКФ способствует также вазодилатации сосудов, обусловленной воздействием кининов. Но, с другой стороны, при этом возникают также нежелательные реакции, связанные с провоспалительным действием кининов (например, кашель).
Физиологические воздействия AII:
• повышение АД;
• вазоконстрикция;
• стимуляция почечной реабсорбции натрия;
• высвобождение альдостерона, вазопрессина, катехоламинов и простагландинов;
• воздействие на высвобождение ренина по принципу отрицательной обратной связи;
• стимуляция чувства жажды.
Выделяют два типа рецепторов к ангиотензину (АТ), обладающих различными фармакологическими свойствами, – АТ1 и АТ2. Рецепторы АТ1 подразделяются на два подтипа, определяемых как АТ1А и АТ1В. Все известные физиологические эффекты АII обусловлены его воздействием на АТ1, которые обладают высоким сродством к АII, саралазину и блокатору непептидной природы лозартану. Функции рецепторов 2-го типа неизвестны. Рецепторы 1-го типа обнаруживаются в сердечной, легочной, почечной ткани, гипофизе, надпочечниках и артериях; при этом соотношения подтипов различны. Однако выделить индивидуальные функции подтипов очень сложно, так как известные на сегодняшний день АТ1-блокаторы действуют в равной мере на оба подтипа.
Блокаторы АТ1 применяются в качестве антигипертензивных препаратов. Так, было показано, что лозартан в дозе 50 мг/сут приводит к снижению АД, сравнимому с таковым при приеме эналаприла в дозе 20 мг/сут. Большей степени снижения АД удалось добиться при сочетании лозартана с гидрохлортиазидом. В настоящее время синтезировано множество препаратов, оказывающих аналогичное действие (кандесартан, ирбесартан, эпросартан, валсартан). Их эффективность изучается in vitro и в клинических исследованиях.
Блокаторы АТ1 в отличие от ингибиторов АКФ не затрагивают метаболизма кининов. Поэтому их применение не приводит к развитию побочных реакций, связанных с повышением активности кининов (кашель).
Посредством АТ1 также осуществляется стимуляция функции надпочечников AII, поэтому использование блокаторов этих рецепторов может приводить к возникновению гиперкалиемии у некоторых пациентов. Эффективность блокаторов АТ1 не зависит от концентрации АII в плазме.
Таким образом, блокаторы АТ1-рецепторов являются весьма перспективными антигипертензивными препаратами, клинические возможности которых в настоящее время активно изучаются.
Литература:
Olivero ML, Coffman TM. Angiotensin-II receptors: new targets for antihypertensive therapy. Clin Cardiol 1997;20:3–6.
ЭФФЕКТИВНОСТЬ АБСИКСИМАБА ПРИ КОРОНАРНОЙ АНГИОПЛАСТИКЕ У БОЛЬНЫХ С РЕФРАКТЕРНОЙ НЕСТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ: РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ CAPTURE.
В. Назаренко
V. Nazarenko
Выполнение чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) у больных с нестабильной стенокардией (НС) связано с повышенным риском тромбоза коронарных артерий, инфаркта миокарда и смерти. Однако при рефрактерной НС ЧТКА (или аортокоронарное шунтирование) является вынужденным вмешательством. В настоящее время весьма актуально изучение новых фармакологических подходов, направленных на снижение риска ЧТКА при НС. Абсиксимаб (АМ) представляет собой Fab-фрагмент антител к гликопротеиду IIb/IIIa – рецептору тромбоцитов, осуществляющему связывание фибриногена, что приводит к образованию тромба. По данным ряда экспериментальных и клинических исследований, АМ дает мощный антитромбоцитарный эффект и значительно уменьшает риск тромбоза коронарных артерий.
Рис. Суммарные "конечные точки" исследования (инфаркт миокарда (А), смерть (В) и ургентные вмешательства по реваскуляризации миокарда (С))
В кооперативном международном рандомизированном плацебо-контролированном исследовании CAPTURE приняли участие 69 медицинских центров 12 стран. В исследование были включены 1265 больных с НС, рефрактерной к терапии аспирином, гепарином, нитратами, b-блокаторами и антагонистами кальция. Пациентам дополнительно назначали плацебо или АМ: вначале болюс 0,25 мг/кг с последующей инфузией со скоростью 10 мкг/мин. АМ вводили в течение 18 – 24 ч до ЧТКА, во время ЧТКА и еще в течение 1 ч после ее завершения. Основным критерием эффективности терапии были результаты к 30-му дню после вмешательства. Суммарные "конечные точки" наблюдения (смерть, инфаркт миокарда или повторная ЧТКА) в основной группе больных были зарегистрированы у 71 (11,3%) человека, а при введении плацебо – у 101 (15,9%) человека (см. рис.).
Таким образом, при терапии АМ частота осложнений ЧТКА уменьшилась на 29%. В основном благоприятный эффект АМ был обусловлен значительным уменьшением частоты инфаркта миокарда в первый день после ЧТКА. Частота геморрагических осложнений при терапии АМ была низкой: они возникли у 3,8% больных (а на фоне введения плацебо – у 1,9% больных).
Полученные данные соответствуют результатам других клинических исследований (EPIC, EPILOG). Мировой опыт применения АМ у 6000 больных свидетельствует, что данный препарат значительно уменьшает частоту осложнений ЧТКА. Лечение АМ следует рекомендовать всем больным, направляемым как на плановую, так и на ургентную ЧТКА. Основным ограничением является высокая стоимость АМ.
Литература:
The CAPTURE investigators. Randomised placebo-controlled trial of abciximab before and during coronary intervention in refractory unstable angina: the CAPTURE study. Lancet 1997;349:1429–35
ПОВЫШЕНИЕ УРОВНЯ СЕРДЕЧНОГО ТРОПОНИНА I, СВЯЗАННОЕ
С МИОКАРДИТОМ
S. Berreklow
Простой высокочувствительный и специфичный тест, позволяющий точно определить повреждение миоцитов при миокардите, был бы очень ценен в клинической практике. Стандартным методом является эндомиокардиальная биопсия (ЭМБ), однако результаты ряда исследований дают основание предполагать, что она не позволяет точно оценить истинную частоту заболевания. Низкая частота выявления миокардита посредством ЭМБ отражает нашу неспособность диагностировать заболевание с помощью гистологических критериев, применяемых в настоящее время. В последнее время достигнуты значительные успехи в идентификации давно известных сывороточных маркеров повреждения миоцитов. Повышение уровня сердечного тропонина I (CTI), который регулирует кальцийопосредованное взаимодействие между актином и миозином, является чувствительным и высокоспецифичным сывороточным маркером повреждения сердца. Поскольку бЧльшая часть CTI физически связана с сократительным аппаратом миоцита, после повреждения сердца он медленно выделяется в сыворотку, где может обнаруживаться в сроки до 14 дней. Это обеспечивает большее диагностическое окно для обнаружения сердечного повреждения, чем применявшиеся раньше маркеры, такие как креатинкиназа МВ (КК МВ).
Чтобы выяснить, происходит ли повышение уровня СТI во время миокардита, S. Smith и соавт. [1] использовали хорошо зарекомендовавшую себя модель аутоиммунного миокардита у мышей для экспериментальной оценки этого подхода. В этой модели индуцируется опосредованная Т-клетками ответная иммунная реакция, которая является специфической для изоформы миозина, образующегося при аутоиммунном миокардите. Для эксперимента были взяты мыши-самцы (n-41) в возрасте от 2 до 4 мес. 100 мкг миозина эмульсифицировали в полном адъюванте Фрейнда (ПАФ), содержащем штамм Н37Ra туберкулезной микобактерии, и затем вводили мышам подкожно.
Контрольные мыши получили такой же объем ПАФ без миозина; как было показано ранее, эта инъекция не индуцировала миокардит.
В момент первой иммунизации и подопытным, и контрольным животным внутрибрюшинно ввели 500 нг токсина коклюша. Все мыши были забиты свертыванием шеи на 21-й день, а их сердца были быстро иссечены и немедленно помещены в 10% буферный раствор формалина. Уровень СТI в сыворотке измеряли через 21 день после иммунизации сердечным миозином, когда гистологические проявления повреждения миоцитов были максимальными.
Уровень СТI был повышен у всех 16 животных с тяжелым миокардитом, у 6 из 7 с умеренным и у 2 из 3 с минимальным миокардитом. Уровень СТI был повышен всего у 24 из 26 мышей с миокардитом, но не обнаруживался в сыворотке ни одной из 15 контрольных мышей, иммунизированных только ПАФ. Таким образом, уровень СТI был повышен только при наличии гистологических признаков миокардита. Различие между уровнем СТI у мышей с миокардитом и у контрольных мышей было статистически значимым (р<0,0001). Время повышения уровня СТI соответствует кинетике гистологически выявляемого повреждения миоцита: это повышение могло быть обнаружено уже на 12-й день после иммунизации.
Уровень СТI и КК МВ был измерен у пациентов с гистологическим диагнозом миокардита; полученные результаты сравнивали с таковыми у пациентов с необъяснимой застойной сердечной недостаточностью, но без признаков миокардита при ЭМБ. Уровень СТI был значительно выше у пациентов с миокардитом, чем у пациентов контрольной группы, в отличие от уровня КК МВ, который у пациентов с миокардитом был незначительно выше, чем в контрольной группе. У 18 (34%) из 53 больных миокардитом был обнаружен повышенный уровень СТI, но только у 3 (5,7%) был повышен уровень КК МВ. Таким образом, у больных миокардитом повышенный уровень СТI наблюдался значительно чаще, чем повышенный уровень КК МВ (р=0,001). У больных контрольной группы частота обнаружения повышенного уровня СТI и КК МВ различалась незначительно: так, только у 4 (11%) из 35 пациентов был повышен уровень СТI и ни у одного из этих 35 пациентов не был повышен уровень КК МВ. Согласно полученным данным, чувствительность повышенного уровня СТI для диагностики миокардита составляет 0,34, специфичность – 0,89, а положительная прогностическая ценность – 0,82. Уровень СТI у 20 пациентов, у которых продолжительность симптомов не превышала 1 мес, был гораздо выше, чем у 12 пациентов, у которых она составляла более 1 мес (р=0,02). У 11 из 20 пациентов с симптомами, присутствовавшими менее 1 мес, уровень СТI составлял от 3,1 нг/мл, в то время как только у 1 из 12 пациентов с большей продолжительностью симптомов отмечался повышенный уровень СТI.
Таким образом, результаты эксперимента позволяют предполагать, что определение уровня СТI облегчает обнаружение повреждения миоцита при миокардитах. Такой подход возможен и, по всей вероятности, наиболее полезен в ранний период после начала симптомов. Уровень СТI был значительно выше у больных миокардитом, чем у пациентов контрольной группы без миокардита, в то время как не отмечалось значимых различий в уровне КК МВ. Важно отметить, что у больных миокардитом гораздо чаще наблюдалось повышение уровня СТI, чем КК МВ. Таким образом, измерение уровня СТI позволяло значительно точнее выявлять пациентов с гистологическими признаками миокардита. У многих больных миокардитом не отмечалось повышения уровня СТI. Невозможность выявлять посредством измерения уровня СТI большего числа больных миокардитом, по всей вероятности, объясняется несколькими причинами.
Литература:
Smith SC, Ladenson JH, Mason JW, Jaffe AS. Elevations of cardiac troponin I associated with myocarditis. Circulation 1997;95:163–8.
СЕМЕЙСТВО НАТРИЙУРЕТИЧЕСКИХ ПЕПТИДОВ
В. Назаренко
V. Nazarenko
Предсердный натрийуретический пептид (ПНП) – гормон с натрийуретическими, диуретическими и вазодилатирующими свойствами – был открыт в начале 80-х годов. ПНП содержится во многих тканях, но наиболее богаты им предсердия. Физиологически активный ПНП представляет собой С-терминальный пептид, состоящий из 28 аминокислотных остатков. Структурным и функциональным сходством с ПНП обладают мозговой натрийуретический пептид (МНП), впервые выделенный из ткани головного мозга, но синтезируемый преимущественно в предсердиях и желудочках, и натрийуретический пептид С-типа (СНП). Эффекты ПНП и МНП весьма близки, если не тождественны, а СНП, несмотря на свое название, лишен натрийуретической активности и обладает лишь вазодилатирующими свойствами.
Идентифицированы три типа рецепторов для семейства ПНП – A, B и C, располагающихся на клеточной мембране и содержащих гуанилат-циклазу. Предполагают, что рецепторы А и В осуществляют сигнальные функции, а рецепторы С-типа регулируют концентрацию гормонов в крови. Натрийуретические пептиды также инактивируются нейтральной эндопептидазой – ферментом с широкой субстратной специфичностью, содержащимся в различных тканях, включая легкие и почки.
Натрийуретические пептиды являются физиологическими антагонистами системы ренин – ангиотензин – альдостерон и противодействуют повышению сосудистого тонуса, увеличению секреции альдостерона, стимуляции реабсорбции натрия и гипертрофии сосудистой стенки. Концентрация ПНП и МНП в плазме крови повышается в ответ на увеличение пред- и постнагрузки на сердце. Уровень СНП в крови не зависит от состояния центральной гемодинамики, данный пептид в основном является паракринным гормоном, регулирующим сосудистый тонус.
У больных с хронической недостаточностью кровообращения (ХНК) повышение концентрации ПНП и МНП является постоянным и ранним признаком. В современных исследованиях по оценке эффективности фармакологических препаратов при ХНК принято определять уровень ПНП и МНП как чувствительных показателей, отражающих эффективность лечения. Имеются данные о том, что гиперсекреция ПНП и МНП в ранние сроки инфаркта миокарда позволяет идентифицировать больных с дисфункцией левого желудочка, которые должны получать лечение ингибиторами ангиотензин-конвертирующего фермента.
Не исключено, что натрийуретические пептиды смогут найти клиническое применение. Показано, что инфузионная терапия ПНП и МНП эффективна у больных с ХНК и артериальной гипертензией. Аналоги натрийуретических пептидов для приема внутрь не разработаны. Интересным подходом к усилению влияния ПНП и МНП является применение ингибиторов нейтральной эндопептидазы, осуществляющей их деградацию. У больных с ХНК ингибиторы эндопептидазы стимулируют умеренный натрийурез и снижают давление в правом предсердии и давление заклинивания легочных капилляров без сопутствующей активации системы ренин – ангиотензин. С большим интересом ожидаются результаты изучения эффективности препаратов, обладающих одновременно свойствами ингибиторов эндопептидазы и ингибиторов ангиотензин-конвертирующего фермента.
Литература:
Wilkins M, Redondo J, Brown L. The natriuretic-peptide family. Lancet 1997;349:1307–10.
