string(5) "20930"

Различают три основные формы МП – пароксизмальную, персистирующую (рецидивирующую) и постоянную (хроническую). В большинстве случаев пароксизмальная форма МП трансформируется в хроническое МП.
По данным крупного популяционного исследования ALFA [2], имеются значительные различия в этиологии и факторах риска развития пароксизмального и хронического МП, что следует учитывать при решении вопроса о целесообразности восстановления синусового ритма у больных с пароксизмом МП. Так, лишь у половины больных пароксизмальным МП при клинико–инстру­мен­таль­ном исследовании можно обнаружить органическое (структурное) поражение сердца, природа которого может определить выбор антиаритмического препарата (ААП). У 46% больных с пароксизмальным МП явное по­ражение сердца отсутствует и функция его, как правило, нормальная. С другой стороны, более чем у 70% больных хроническим МП имеется то или иное заболевание сердца, а более чем у 40% больных обнаруживаются симптомы и признаки застойной СН [2].
Органические заболевания сердца и застойная СН ограничивают использование ААП для восстановления синусового ритма и поддержания его после кардиоверсии, поскольку они снижают клиническую эффективность ААП, одновременно увеличивая риск опасных для жизни побочных эффектов, связанных с их применением. Поэтому у больных застойной СН, как правило, не следует предпринимать попыток кардиоверсии, огра­ничиваясь всего лишь контролем за частотой желудочкового ритма с помощью дигоксина, b–адрено­бло­каторов и/или кардиоселективных антагонистов кальция типа верапамила и дилтиазема. Для контроля за частотой желудочкового ритма у больных с застойной СН рекомендуется отдавать предпочтение одному из четырех b–адреноблокаторов, о которых известно, что они улучшают прогноз жизни больных хронической ХСН, а именно – бисопрололу, карведилолу, метопрололу тартрату или метопрололу сукцинату. Само собой разумеется, любой b–адреноблокатор при застойной СН должен назначаться лишь в комбинации с ингибитором АПФ, диуретиками и спиронолактоном.
Если проявления застойной СН и систолическая дисфункция левого желудочка (фракция выброса меньше 40–45%) отсутствуют, следует предпринять, по меньшей мере, две или три попытки восстановить синусовый ритм и поддерживать его с помощью эффективных ААП IА, IС или III классов (табл. 1).
ААП, которые используются для кардиоверсии у больных с МП, а также для поддержания синусового ритма, обычно рассматриваются в соответствии с классификацией, которая первоначально была предложена E. Vaughan Williams (1969, 1970), а в последующем до­пол­нена и модифицирована B. Singh, F. Marcus и D. Harrison [3–5]. Согласно этой классификации различают четыре класса ААП, причем внутри первого класса выделяют три подкласса (табл. 1).
Многие ААП по разным причинам не подходят ни для кардиоверсии, ни для поддержания синусового ритма у больных с МП. Так, ААП IВ подкласса действуют преимущественно на желудочковые тахиаритмии, а ААП IV класса – на наджелудочковые аритмии, циркуляция возбуждения при которых происходит при участии предсердно–желудочкового узла. ААП II класса иногда могут восстановить синусовый ритм при МП, если возникновение пароксизма связано с гиперактивностью симпатико–адреналовой системы, но в общем они ис­пользуются главным образом для уменьшения частоты желудочкового ритма у больных с постоянной формой МП.
Из ААП IА, IС или III классов, доказавших эффективность в восстановлении синусового ритма у больных с МП, лишь немногие могут использоваться для поддерживающей терапии после кардиоверсии. Для поддерживающей терапии, как очевидно, могут использоваться лишь ААП, принимаемые внутрь. Имеет значение также кратность приема ААП, поскольку маловероятно, что больной в течение достаточно длительного времени будет принимать назначенный ААП ежедневно 4–6 раз в сутки, как, например, обычные формы дизопирамида или новокаинамида. ААП для длительной терапии могут быть недоступными для больного, например, из–за высокой стоимости или из–за того, что не зарегистрированы в России (например, флекаинид, дофетилид, дронедарон, ретардные формы дизопирамида и новокаинамида). Но самое главное – требуется, чтобы не только эффективность, но и безопасность каждого конкретного ААП была установлена в длительных рандомизированных исследованиях
В прошлом для поддержания синусового ритма у больных с МП после кардиоверсии использовался хинидин в ретардной форме, хотя его безопасность не была установлена в рандомизированных клинических исследованиях. Доста­точ­но вспомнить так называемый «хинидиновый обморок», в основе которого, как предполагают, лежит пароксизм желудочковой тахикардии типа «пируэт».
Впервые обоснованные сомнения в безопасности длительного применения ААП и, в частности, хинидина при МП были высказаны S. Coplen и соавт. [6]. Они провели мета–анализ 6 рандомизированных контролируемых исследований, в которых изучалась эффективность хинидина в поддержании синусового ритма после кардиоверсии, выполненной в связи с хроническим МП. Результаты этих исследований были опубликованы между 1970 и 1984 г. В окончательный анализ вошли 727 больных, которые находились под наблюдением в течение не менее 3 мес. после кардиоверсии.
Через 3, 6 и 12 мес. после кардиоверсии доля больных с синусовым ритмом среди получавших хинидин была значительно больше, чем в контрольных группах (табл. 2). Так, например, через 12 мес. после кардиоверсии синусовый ритм сохранялся у 50,2% больных, получавших хинидин, но лишь у 24,7% больных без антиаритмической терапии. В группах больных, получавших хинидин, было гораздо больше случаев смерти, чем в контрольных группах (2,9% против 0,8%). Относитель­ный риск смерти, связанный с применением хинидина, составил 2,98 (95% доверительный интервал от 1,07 до 8,33; р<0,05).
В группах больных, получавших хинидин, было 3 слу­чая внезапной сердечной смерти и 1 случай остановки сердца с успешной реанимацией. В контрольных группах не было случаев внезапной смерти или остановки сердца (2,9% против 0,8%).
Таким образом, длительная терапия хинидином способствует сохранению синусового ритма после кардиоверсии примерно у 25% больных с МП, однако она сопровождается повышенным риском смерти, в том числе смерти от аритмий.
В более ранних исследованиях также отмечалась довольно высокая частота желудочковых проаритмий, в том числе желудочковая тахикардия типа «пируэт», у больных с МП, получавших хинидин. В частности, частота доказанных или предполагаемых случаев желудочковой тахикардии типа «пируэт» колебалась от 2,9 до 8,5%, а частота внезапной смерти – от 0,5 до 5,9%. По наблюдениям D. Roden и соавт. [8], желудочковая тахикардия типа «пируэт» отмечалась у 1,5% больных с МП, получавших хинидин в течение 1 года. Более 75% случаев наблюдалось в первые три дня после начала терапии.
G. Flaker и соавт. [9] провели ретроспективный анализ результатов исследования SPAF, в котором сравнивалась эффективность варфарина, ацетилсалициловой кислоты и плацебо в отношении профилактики тромбоэмболических осложнений при МП. Из 1330 рандомизированных больных 244 (18%) получали ААП. Наиболее часто назначались хинидин, новокаинамид и флекаинид. За время наблюдения (в среднем 1,4 лет) было 89 случаев смерти, в том числе 44 случая – от сердечных причин. В 32 случаях сердечной смерти ее непосредственной причиной была аритмия.
Относительный риск смерти от сердечных причин, связанных с применением ААП, составил 2,5 (95% доверительный интервал от 1,3 до 4,9; р=0,006), а относительный риск аритмической смерти — 2,6 (от 1,2 до 5,6; р=0,007) (табл. 3).
На важность проблемы аритмогенного действия указывают результаты исследований CAST, в которых высокоэффективные ААП IС подкласса энкаинид и флекаинид, назначаемые для подавления желудочковых аритмий у больных, перенесших инфаркт миокарда, увеличивали общую смертность более чем в 2 раза и аритмическую смертность – более чем в 3 раза [10,11].
Представляют интерес и результаты многоцен­тро­во­го рандомизированного плацебо–контро­ли­руе­мого исследования PAFAC [7], в котором сравнивалась профилактическая эффективность соталола и комбинации хинидинина и верапамила у 848 больных с МП. По­сле рандомизации 88 больных получали плацебо, 383 – соталол в дозе 160 мг 2 раза в сутки и 377 – хинидин (160 мг 3 раза в сутки) и верапамил (240 мг/сут.). Дли­тельность наблюдения составляла в среднем 266 дней.
Через 1 год синусовый ритм сохранялся у 12% больных, получавших плацебо, 27% больных, получавших соталол, и 30% больных, получавших комбинацию хинидина и верапамила. В течение 1 года рецидивы МП возникли у 83% больных, получавших плацебо, 67% больных, получавших соталол, и у 65% больных, получавших комбинацию хинидина и верапамила. Через 1 год без персистирующего МП были 51% больных, получавших соталол, 62% больных, получавших комбинацию хинидина и верапамила, по сравнению с 23% больных, получавших плацебо. Это указывает на одинаковую профилактическую эффективность соталола и комбинации хинидина с верапамилом, которая выше, чем плацебо.
С другой стороны, не может не настораживать тот факт, что смертность среди больных, получавших ААП, была выше, чем среди получавших плацебо (табл. 4).
В отличие от желудочковых тахиаритмий МП не относится к категории жизнеугрожающих состояний. Поэтому при выборе ААП для лечения МП безопасность антиаритмической терапии имеет более важное значение, чем ее эффективность. ААП, используемый для поддержания синусового ритма у больных с МП, должен быть не только эффективным, что обязательно устанавливается в рандомизированных клинических исследованиях, но и безопасным, то есть прежде всего достаточно редко вызывать аритмогенные побочные эффекты. Амиодарон (Кордарон) – не только эффективный ААП, но и наименее аритмогенный из доступных препаратов, а значит, и наиболее безопасный в этом отношении.
За более чем 30–летный период использования амиодарона в качестве ААП получены доказательства его высокой эффективности в поддержании синусового ритма у больных с МП после фармакологической или электрической кардиоверсии. Так, по данным длительных исследований, у 50–80% больных с пароксизмальной формой мерцания или трепетания предсердий, леченных амиодароном, синусовый ритм сохраняется на протяжении 6–22 мес. У 93% больных с выраженной дисфункцией ЛЖ, получавших амиодарон, синусовый ритм сохранялся в течение 6 мес. Ретроспективное исследование показало, что у 70% больных с мерцанием предсердий, рефрактерным к терапии ААП I класса, на фоне лечения амиодароном синусовый ритм сохраняется в течение 3 лет и у 55% больных в течение 5 лет [12–14]. По данным одного мета–анализа [15], амиодарон наряду с флекаинидом и дизопирамидом наиболее эффективно предотвращает рецидивы МП после электрической кардиоверсии (табл. 5).
В предыдущей версии рекомендаций по ведению пациентов с МП от 2001 г. эксперты Американской коллегии кардиологов (АКК), Американской ассоциации сердца (ААС) и Европейского общества кардиологов (ЕОК) [16] рекомендовали использовать для поддержания синусового ритма у больных с МП 8 ААП – амиодарон, дизопирамид, дофетилид, новокаинамид, пропафенон, соталол, флекаинид и хинидин. В Российских рекомендациях по диагностике МП от 2005 г. также упоминаются 8 ААП для поддержания синусового ритма у больных с МП после кардиоверсии, хотя из этих восьми ААП два (дофетилид и флекаинид) не зарегистрированы в России. В России также не зарегистрированы ретардные формы дизопирамида и новокаинамида, которые только и подходят для длительной терапии. С другой стороны, в Рос­сий­ских рекомендациях упоминаются лаппаконитин и этацизин, эффективность и безопасность которых никогда не изучалась в рандомизированных исследованиях [17]. В 2006 г. экспертами АКК–ААС–ЕОК (по–видимому, с учетом результатов исследования PAFAC) из числа рекомендованных ААП был исключен хинидин, а также новокаинамид, который никогда не предназначался для длительной поддерживающей терапии при МП [18]. Соталол не был исключен из числа рекомендованных препаратов, хотя, по данным исследования PAFAC, он не менее опасен при длительной терапии, чем хинидин (табл. 4).
Эффективность 6 ААП, рекомендованных экспертами АКК–ААС–ЕОК для поддержания синусового ритма, установлена в 36 рандомизированных контролируемых исследованиях, где, однако, эти ААП редко сравнивались друг с другом. Поэтому данных о сравнительной эф­фективности и безопасности этих ААП недостаточно, чтобы можно было обоснованно рекомендовать их дифференцированное применение при пароксизмальной или персистирующей формах МП в определенных дозах.
Рекомендованные дозы 6 ААП, используемых для поддерживающей терапии при МП, и их побочные эффекты приведены в таблице 6.
Из списка ААП, рекомендованных экспертами АКК—ААС—ЕОК для поддержания синусового ритма, следует исключить дофетилид и флекаинид, которые не зарегистрированы в России. Следует также исключить дизопирамид: простую его форму нужно принимать 4 раза в сутки, а ретардная форма в России недоступна.
Таким образом, в России выбор ААП для поддерживающей терапии у больных с МП огра­ни­чен всего тремя препаратами с доказанной эф­фек­тивностью – амиодароном, пропафеноном и соталолом.
Среди этих трех ААП выделяется амиодарон, превосходство которого сравнительно недавно было продемонстрировано в крупном рандомизированном ис­сле­довании AFFIRM [19].
В исследовании AFFIRM сравнивалась способность амиодарона, соталола и ААП IА и IС подклассов (хинидин, дизопирамид, морицизин, пропафенон или флекаинид) поддерживать синусовый ритм при МП. Больные были разделены на три группы, внутри первой из которых сравнивались амиодарон и соталол, внутри второй – амиодарон и ААП I класса и внутри третьей – соталол и ААП I класса. Наблюдение за больными продолжалось в среднем 3,8±1,3 года. Эффективность препаратов оценивалась по следующим критериям: выживаемость пациентов в течение года на ААП, необходимость проведения электрической или фармакологической кардиоверсии (другими препаратами или увеличение дозы уже принимаемого), сохранение синусового ритма, рецидив МП, с клинической симптоматикой и подтвержденной на ЭКГ. Не было существенных различий между соталолом и ААП I класса в частоте МП через 1 год (34 и 23% соответственно, p=0,488) и смертности (13 и 17 случаев соответственно), включая случаи аритмической смерти (2 и 5 случаев соответственно).
В то же время рецидив МП в группах больных, получавших амиодарон, наблюдался значительно реже, чем в группах больных, получавших ААП I класса (62 и 23% соответственно, р=0,011) и особенно получавших соталол (60 и 38% соответственно, р<0,001). Так, рецидив МП за 1 год наблюдения отмечен у 8% получавших амиодарон и 18% получавших ААП I класса (р=0,069). Однако в подгруппе амиодарона было 10 случаев смерти, что значимо меньше, чем во второй – 26 (р=0,008).
При сравнении амиодарона и соталола рецидив МП за 1 год наблюдался у 12% получавших амиодарон и 19% получавших соталол (р=0,140). В первой подгруппе умерли 15 больных, во второй – 25 (р=0,081).
С учетом результатов исследования PAFAC эти данные, полученные в исследовании AFFIRM, дают основание усомниться и в эффективности, и в безопасности соталола, как ААП для поддержания синусового ритма у больных с МП.
О более высокой эффективности амиодарона по сравнению с соталолом и пропафеноном свидетельствуют результаты двух других рандомизированных исследований. Так, в канадском исследовании CTAF после рандомизации 403 больных с пароксимальной или персистирующей формами МП получали либо амиодарон (поддерживающая доза 200 мг/сут.), либо пропафенон или соталол [20]. За время наблюдения (в среднем 16 месяцев) рецидив МП отмечен у 63% больных, получавших пропафенон или соталол, но лишь у 35% больных, получавших амиодарон (р<0,001). В другом проспективном плацебо–контролируемом исследовании SAFE–T 665 больных с персистирующим МП в течение 12—54 мес. получали либо амиодарон (поддерживающая доза 200 мг/сут.), либо соталол, либо плацебо [21]. После 1 года наблюдения рецидив МП отмечен у 82% больных, получавших плацебо, 60% больных, получавших соталол, и 35% больных, получавших амиодарон.
Таким образом, в России выбор ААП для поддерживающей терапии после востановления синусового ритма у больных с МП неизбежно ограничивается лишь амиодароном и пропафеноном.
Преимущества амиодарона перед пропафеноном заключаются в том, что он оказывает минимальное кардиодепрессивное действие, не часто (p ≥0,01 и p<0,1)* вызывает аритмогенные побочные эффекты и полезен у больных с дополнительными АВ–путями [5,22–25]. Как ААП, практически лишенный кардиодепрессивного действия, амиодарон – единственный препарат, который может использоваться при лечении МП у больных застойной СН. Два других ААП, более или менее безопасных при застойной СН, обусловленной систолической дисфункцией левого желудочка – дофетилид и дронедарон – в России недоступны.
О высокой антиаритмической эффективности амиодарона у больных с застойной СН свидетельствуют данные ретроспективного анализа результатов исследования CHF–STAT [26]. В этом исследовании обнаружено, что амиодарон является весьма эффективным средством для лечения и профилактики МП у больных хронической СН. У больных с исходным синусовым ритмом, леченных амиодароном, значительно реже развивалось МП, а у больных с МП значительно чаще наблюдалось восстановление синусового ритма (табл. 7).
Как можно видеть, у больных хронической СН длительная терапия амиодароном способствует восстановлению синусового ритма при исходном МП и преду­преждает развитие новых случаев МП.
Следовательно, при хронической СН амиодарон может быть полезным у больных с МП или с высоким риском его развития (например, у больных с пароксизмом МП в анамнезе, а также с хронической СН III или IV ФК, низкой фракцией выброса левого желудочка, значительной дилатацией левого предсердия и т.д.).
Амиодарон удлиняет интервал Q–T, однако в отличие от ААП III класса (соталола, дофетилида и др.) нечасто вызывает аритмогенные побочные эффекты и, в частности, желудочковую тахикардию типа «пируэт». Поэтому длительная антиаритмическая терапия амиодароном более безопасна, чем терапия другими ААП. Это имеет особенно важное клиническое значение, если больной с МП наблюдается не кардиологом, а врачом общей практики.
В отличие от пропафенона (а также этацизина и флекаинида) амиодарон можно использовать у больных со структурными заболеваниями сердца (т.е. ишемической болезнью сердца, гипертоническим сердцем или клапанным пороком) или с блокадами ножек пучка Гиса, увеличивающих риск развития желудочковых тахиаритмий при назначении ААП IС подкласса, к которому относятся пропафенон, этацизин и флекаинид.
Для амиодарона характерны побочные эффекты, связанные с дисфункцией щитовидной железы или поражением легких и печени (табл. 6). Однако при тщательном отборе больных и назначении небольших доз препарата (100–200 мг/сут.) эти побочные эффекты возникают нечасто и представляют угрозу для жизни больных в отличие от желудочковых тахиаритмий, вызываемых ААП I класса.
Таким образом, амиодарон (в России наиболее широко применяемый под названием Кордарон) явля­ется высокоэффективным средством для профилактики рецидивов у больных с МП. Его эффективность (т.е. доля больных, у которых сохраняется синусовый ритм по сравнению с контрольной группой или плацебо в течение 6–12 месяцев) превышает 40–50%. Амиодарон, по–видимому, более эффективен, чем большинство других доступных в настоящее время ААП (возможно, за исключением дофетилида и флекаинида, которых нет в России). Кроме того, он является ААП, наиболее безопасным в отношении развития жизнеугрожающих желудочковых аритмий.













Литература
* Согласно инструкции по применению препарата Кордарон в РФ
1. Российские рекомендации по диагностике и лечения пациентов с ФП. //Кардиоваскулярная терапия и профилактика, приложение к журналу, 2005.
2. Levy S., Maarek M., Coumel P. et al. Characteristics of different subsets of atrial fibrillatin in general practice in France: the ALFA study. – Circulation, 1999; 99: 3028–3035.
3. Vaughan Williams E.M. Classification of antiarrhythmic drugs – In: Symposium of on cardiac arrhythmias. Ed. by E. Sandoe et al. – Sodertajie (Sweden), AB Astra, 1970, 440–449.
4. Кушаковский М.С. Аритмии сердца – Санкт–Петербург, 1992.
5. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А. Медикаментозное лечение мерцания предсердий. – М., 2003.
6. Coplen S.E. Antmann E.M., Berlin J.A. et al. Efficacy and safety of quinidine therapy for maintenance of sinus rhythm after cardioversion: A meta–analysis of randomized control trials. – Circulation, 1990, 82: 1106–1116.
7. Fetsch T., Bauer P., Engberding R. et al. Prevention of atrial fibrillation after cardioversion: results of the PAFAC trial. – Europ. Heart J., 2004; 25: 1385–1384.
8. Roden D.M., Woosley R.L., Primm R.K. Incidence and clinical features of the quinidine–associated long QT syndrome: implications for patients care. – Amer. Heart J., 1986; 111: 1088–1093.
9. Flaker G.C., Blackshear J.L., McBride R. et al. on behalf of the Stroke Prevention in Atrial Fibrillation Investigators. Antiarrhythmic drug therapy and cardiac mortality in atrial fibrillation –JACC, 1992; 20: 527—532.
10. The CAST Investigators. Preliminary report: effect of encainide and flecainide on mortality in a randomized trials of arrhythmia suppression after myocardial infarction. – New Engl. J. Med., 1989; 321: 406–412.
11. The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial II Investigators. `Effect of the antiarrhythmic agent moricizine on survival after myocardial infarction. – New Engl. J. Med., 1992; 327: 227–233.
12. Zarembski D.G., Nolan P.E., Jr., Slack M.K., Caruso A.C. Treatment of resistant atrial fibrillation. – Arch. Intern. Med., 1995; 155 (17): 1885–1891.
13. Gosselink A.T.M., Crijns H.J.G..M., van Gelder I.C. et al. Low–dose amiodarone for maintenance of sinus rhythm after cardioversion of atrial fibrilation or flutter. – JAMA, 1992; 267 (24): 3289–3293.
14. Tieleman R.G., Gosselink A.T.M., Crijns H.J.G.M et al. Efficacy, safety, and determinants of conversion of atrial fibrillation and flutter with oral amiodarone. – Amer. J. Cardiol., 1997; 79: 53–57.
15. Crijns H. J., van Gelder I. C., Lie K. I. Benefits and risks of antiarrhythmic drug therapy after DC electrical cardioversion of atrial fibrillation or flutter. – Europ. Heart J., 1994, 15 (suppl. A): 17–21.
16. Fuster V. et al. ACC/AHA/ESC guidelines for the management of patients with atrial fibrillation. – Europ. Heart J., 2001; 22: 1852–1923.
17. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Российские рекомендациию – Москва, 2005. – Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2005; 4 (приложение 2): 1–28.
18. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation—executive summary. – Europ. Heart J., 2006; 27: 1979–2030.
19. AFFIRM First Antiarrhythmic Drug Substudy Investigators. Maintenance of sinus rhythm in patients with atrial fibrillation. – JACC, 2003; 42: 20–29.
20. Roy D., Talajic M., Dorian P. et al. Amiodarone to prevent recurrence of atrial fibrillation. – New Engl. J. Med., 2000; 342: 913–320.
21. Singh B.N., Singh S.N., Reda D.J. et al. Amiodarone versus sotalol for atrial fibrillation. – New Engl. J. Med., 2005; 352: 1861–1872.
22. Marcus F.I. Clinical pharmacology of amiodarone – Ann. N.Y. Acad. Sci., 1984; 427; 112–125.
23. Kerr C.R., Rosenbaum M.B., Chiale P.A. Amiodarone – In: Messerli F. H. (ed.) Cardiovascular drug therapy. – 2nd edition, Philadelphia, 1996, pp. 1247–1264.
24. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Лебедева О.В., Киктев В.Г. Амиодарон (кордарон): место в современной антиаритмической терапии. – Клин. фармакология и терапия, 1999; 4: 2–7.
25. Zimetbaum P. Amiodarone for atrial fibrillation. – New Engl. J. Med., 2007; 356 (9): 935–941.
26. Singh S.N., Fletcher R.D., Fisher S.G. et al. Amiodarone in patients with congestive heart failure and asymptomatic ventricular arrhythmia. – New Engl. J. Med., 1995; 333 (2): 77–82.