string(5) "41066"

    Заболевания опорно-двигательного аппарата – источник тяжелых страданий, причина потери трудоспособности и снижения социальной активности сотен миллионов жителей Земли. Это по-настоящему глобальная проблема, один из главных вызовов, стоящих перед цивилизацией: современная популяция стареет, и это приводит к неуклонному росту числа людей с хроническими заболеваниями суставов и позвоночника. Их лечение, реабилитация и финансовая поддержка становятся серьезным, все более значимым бременем для государства и общества [1–3]. 
    В первую очередь речь идет о таких распространенных ревматических болезнях, как остеоартрит (ОА) и хроническая неспецифическая боль в спине (НБС). Эффективная терапия пациентов с этой патологией является одной из приоритетных задач медицинской практики. И прежде всего эти больные нуждаются в адекватном обезболивании. Ведь боль, особенно хроническая – не просто тягостный симптом, это основная причина инвалидизации, а также значимый фактор, влияющий на прогрессирование коморбидных кардиоваскулярных заболеваний, представляющих прямую угрозу жизни [1–3]. 
    Современные принципы анальгетической терапии определяют необходимость комплексного подхода, с использованием фармакологических средств и нефармакологических методов с различным механизмом действия. Очень важно добиться максимально полного подавления боли в ее дебюте, когда она носит острый характер и проявляется как тканевое повреждение и первичная локальная воспалительная реакция. Купирование острой боли позволяет избежать ее хронизации, превращения в самостоятельный синдром, в развитии которого наибольшее значение имеют не активация периферических болевых рецепторов, а центральные механизмы, такие как центральная сенситизация и недостаточность антиноцицептивных влияний. Лечить хроническую боль гораздо сложнее, чем острую [1–3]. 
    Поэтому при обращении пациента с острой болью, вызванной НБС или ОА, врачу не следует терять время на «точную» диагностику: хорошо известно, что попытки визуализации конкретных структурных изменений (рентгенография, магнитно-резонансная томография и т. д.) не улучшают результаты терапии при этой патологии. Необходимо лишь исключить наличие известных «красных флажков» – симптомов, указывающих на наличие потенциально опасных состояний, и тотчас же приступить к лечению. И первым назначением в этой ситуации должен стать действенный анальгетик [1–3]. 
    Более того, если боль, связанная с ОА и НБС, носит эпизодический характер, целесообразно обучить пациентов методам «ответственного самолечения», основой которого должен стать максимально ранний прием эффективного обезболивающего препарата. Во многих случаях такая тактика – самостоятельный прием анальгетиков в течение 2–3-х дней на фоне сохранения повседневной активности – позволяет добиться существенного улучшения состояния и избежать обращения к врачу. Разумеется, если боль не будет купирована в ближайшее время, потребуется врачебная консультация и коррекция терапии с учетом данных медицинского обследования [3–5]. 
    Очевидно, что препарат первой ступени для лечения скелетно-мышечной боли должен быть удобным, доступным и достаточно безопасным, а значит – безрецептурным. 
    Долгое время роль основного обезболивающего средства, которое активно предлагалось как препарат выбора в дебюте лечения ОА и НБС, играл парацетамол [6]. Важными достоинствами этого препарата считаются хорошая переносимость, низкий риск побочных эффектов и возможность безрецептурного применения – даже в максимальной суточной дозе. Однако парацетамол достаточно слабый анальгетик [1]. Это подтверждают результаты метаанализа 13 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), в которых сравнивалось действие парацетамола и плацебо при НБС и ОА. Было показано, что динамика боли по 100-балльной визуальной аналоговой шкале (ВАШ) при использовании парацетамола для лечения НБС отличалась от плацебо лишь на 0,5 (1,9–2,9) балла, при ОА – на 3,7 (1,9–5,5) балла [7]. Весьма показательны данные C. Williams et al., которые провели масштабное сравнение эффективности парацетамола 4 г/сут, парацетамола «по требованию» (до 4 г/сут) и плацебо у 1554 больных с острой/подострой НБС. Как оказалось, парацетамол независимо от режима назначения не превосходил действия плацебо, ни по уменьшению боли, ни по улучшению функции. Так, среднее время, которое потребовалось для купирования НБС в группе постоянного приема парацетамола, составило 17 дней, в группе приема парацетамола «по требованию» также 17 дней, а в группе плацебо – 16 дней (!) [8].
    Весьма жесткое мнение в отношении применения парацетамола было высказано B. da Costa et al., авторами масштабного исследования – метаанализа 74 РКИ, (n=58 556), в которых изучалась эффективность нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) при ОА. Со страниц одного из наиболее авторитетных медицинских изданий, журнала Lancet, прозвучало следующее: «Мы не видим роли монотерапии парацетамолом при лечении больных ОА, независимо от дозы» [9]. 
    Очевидно, что в качестве первой ступени при лечении боли, связанной с патологией суставов и позвоночника, требуется использовать более эффективное терапевтическое средство. И таким средством, без сомнения, могут считаться безрецептурные НПВП. 
    Не вызывает сомнения, что НПВП эффективнее парацетамола – это подтверждает серия хорошо организованных клинических исследований [10, 11]. Да и сами пациенты оценивают НПВП как гораздо более действенное средство, чем парацетамол. Этот факт отметили, в частности, F. Wolfe et al., опросив 1799 больных с ревматическими заболеваниями, получавших в качестве анальгетиков парацетамол и НПВП. Большинство (60%) опрошенных четко отметили, что НПВП эффективнее парацетамола [12]. T. Pincus et al., проведя телефонный опрос 300 пациентов, принимавших различные анальгетики, установили, что 80% респондентов считали наиболее эффективными лекарствами НПВП, и лишь 20% – парацетамол или другие обезболивающие препараты [13]. 

    Лечение

    Одним из наиболее известных и широко востребованных НПВП является ибупрофен [14]. Это надежный, проверенный временем анальгетик, который уже более полувека помогает бороться с болью при самых разных заболеваниях и патологических состояниях. Ибупрофен был синтезирован в лаборатории британской фирмы Boots Pure Chemical Company Ltd Стюартом Адамсом и его коллегами в 1962 г. В 1963 г. новый препарат появился на фармакологическом рынке; с 1983 г. он используется как безрецептурное средство (over-the-counter (ОТС)) в Великобритании, с 1984 г. – в США [14]. В медицинскую практику в нашей стране этот препарат (под торговым наименованием Бруфен) вошел с 1969 г. [15]. 
    Популярность ибупрофена объясняется хорошим анальгетическим действием его низких доз (200–400 мг), которое сочетается с превосходной переносимостью и невысокой стоимостью. Терапевтический потенциал ибупрофена при ургентном обезболивании не вызывает сомнения [16]. В частности, имеется обширная доказательная база по использованию ибупрофена для купирования головной боли и острого приступа мигрени, что позволяет считать его препаратом первой линии при этой патологии [17, 18]. Ибупрофен также доказал свою эффективность при лечении послеоперационной боли (в т. ч. в режиме предоперационной анальгезии) [19], при травмах [20, 21], дисменорее [22], а также как действенное жаропонижающее средство [23]. 
    Ярким свидетельством эффективности ибупрофена является известная работа R. Moore et al., представляющая собой метаанализ 350 РКИ (около 45000 больных), в которых изучалась эффективность разового приема различных НПВП для купирования острой боли. По индексу NNT (number needed to treat – число больных, которых нужно пролечить для получения заданного отличия от плацебо) для 50% уменьшения боли ибупрофен имел одни из лучших показателей: для дозы 200 мг – 2,7, для дозы 400 мг – 2,5 [24]. 
    Применение ибупрофена в низких, безрецептурных дозах обеспечивает достаточно успешный контроль боли при ОА и НБС. По данным многочисленных клинических исследований, его эффект на 50–60% превосходит действие плацебо по таким параметрам, как уменьшение боли, скованности и коррекция нарушения функции суставов [25].
    Это подтверждает, в частности, работа M. Schiff et al. по сравнению эффективности ОТС напроксена 660/440 мг, ибупрофена 1200 мг/сут и плацебо у 444 пациентов с ОА. Через 7 дней выраженность боли у пациентов, получавших активную терапию, уменьшилась на 30–45%, в то время как в контрольной группе – только на 20–25% (p<0,001). Эффективность ибупрофена и напроксена оказалась примерно одинаковой. При этом число нежелательных реакций (НР) в группах активной терапии не отличалось от плацебо [26]. 
    Ибупрофен в дозе 1200 мг/сут достоверно превосходит по эффективности парацетамол в больших дозах. Так, в 2–недельном исследовании IPSO проводилось сравнение терапевтического потенциала ибупрофена 400 мг 3 р./сут и парацетамола 1000 мг 3 р./сут у 222 больных ОА коленного и тазобедренного суставов. Анальгетический потенциал ибупрофена оказался достоверно выше: индекс выраженности ОА WOMAC при использовании этого препарата снизился с 50,0±13,5 до 27,0±17,0, в контрольной группе – с 50,0±12,5 до 35,5±18,0 балла (р=0,002) [27]. 
    J. Bradley et al. сравнили эффективность ибупрофена 2400 и 1200 мг/сут и парацетамола 4000 мг/сут у 184 больных ОА. Уменьшение боли при ходьбе (по шкале 0–3 балла) составило 0,45, 0,31 и 0,13 балла; боли в покое – 0,42, 0,33 и 0,06 балла соответственно (p<0,05) [28].
    Согласно данным экономического анализа американских ученых, применение ОТС ибупрофена для купирования боли при ОА (учитывая невысокую стоимость и хорошую переносимость этого препарата) относится к числу наиболее экономически выгодных методов лечения при этом заболевании [29].
    Серия исследований подтверждает эффективность ОТС ибупрофена для купирования острой НБС – как в виде монотерапии, так и в комбинации с миорелаксантами [30–33]. 

    Комбинация ибупрофена и парацетамола

Хотя ибупрофен сам по себе хорошо действует в качестве ургентного обезболивающего средства, имеются возможности для существенного повышения его анальгетического потенциала. Речь идет о его комбинации с парацетамолом. Как было отмечено выше, парацетамол – анальгетик с умеренной противоболевой активностью. Однако при его сочетании с НПВП эффективность лечения существенно повышается. Это подтверждает, например, проведенный C. Ong et al. анализ 21 РКИ (n=1909), в которых оценивалось действие НПВП как монотерапии и в комбинации с парацетамолом. Оказалось, что комплексная терапия НПВП + парацетамол увеличивала анальгетический эффект на 64% [34]. В России комбинация ибупрофена 200 мг и парацетамола 500 мг представлена препаратом Нурофен^® Лонг. Удачное сочетание компонентов и использование особой технологии производства позволяют обеспечить очень быстрый и продолжительный анальгетический эффект: после приема препарата уменьшение боли отмечается в среднем уже через 15 мин, через 40 мин отмечается максимальное терапевтическое действие, которое сохраняется до 9 часов при приеме 2-х таблеток. При использовании в полной суточной дозе – по 1–2 таблетки 3 р./сут Нурофен^® Лонг позволяет достичь устойчивой концентрации действующих веществ в плазме, достаточной для успешного контроля умеренной/интенсивной боли при ОА и НБС. Без сомнений, этот препарат может считаться средством выбора для дебюта амбулаторной терапии скелетно-мышечных заболеваний, в т. ч. в режиме «ответственного самолечения».
    Необходимо отметить, что комбинация ибупрофена и парацетамола относится к числу весьма удачных фармакологических сочетаний. Оба препарата обладают почти 100% биодоступностью и всасываются очень быстро: максимальная концентрация (C_max) парацетамола достигается через 0,5–2 часа, ибупрофена при приеме натощак через 30–45 мин, после еды через 1,5–2,5 часа. Примечательно, что парацетамол при совместном приеме с ибупрофеном всасывается даже быстрее, чем при монотерапии: для достижения C_max в среднем требуется на 10 мин меньше. 
    Ибупрофен и парацетамол обладают различным механизмом действия. Первый – неселективный ингибитор циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), оказывающий влияние преимущественно на периферические болевые рецепторы за счет подавления синтеза важнейшего медиатора боли и воспаления – простагландина Е2. Второй – реализует свое влияние на уровне центральной нервной системы, также блокируя ЦОГ-2 (и, вероятно, ее особую изоформу ЦОГ-3). Кроме этого парацетамол может стимулировать нисходящие антиноцицептивные влияния, воздействуя на серотонинергическую и эндоканнабиноидную системы. Как видно, оба препарата не вступают в конкурентное взаимодействие – каждый реализует свой механизм действия, взаимно усиливая общий обезболивающий эффект [35, 36]. 
    Имеется серьезная доказательная база высокого терапевтического потенциала этой комбинации. При совместном использовании даже минимальные дозы ибупрофена и парацетамола обеспечивают значимое облегчение страданий больных. Это демонстрирует недавнее исследование Н. Atkinson et al., которые сравнили результаты применения ибупрофена 300 мг + парацетамола 1000 мг, 150 мг + 500 мг, 75 мг + 250 мг соответственно и плацебо у 159 больных после удаления третьего моляра. Конечно, отмечалась достоверная дозозависимость эффекта (р=0,002). Но при этом все 3 дозировки препаратов по уровню снижения болевых ощущений и продолжительности анальгетического действия достоверно превосходили плацебо (р<0,05) [37].
    Представители Кохрановского общества C. Derry C. et al. оценили результаты 3-x РКИ, в которых сравнивалась эффективность комбинации ибупрофена 200/400 мг и парацетамола 500/1000 мг с ибупрофеном 400 мг и плацебо у 1647 пациентов с острой болью. Полученные данные убедительно подтверждают целесообразность комбинированной терапии. Так, ответ на лечение был существенно выше при совместном применении анальгетиков, и при этом (что стало определенной неожиданностью) число НР в группах активной терапии было ниже, чем в группе плацебо (рис. 1). Продолжительность обезболивания при комбинированной терапии составила 7,6 и 8,3 чaca, плацебо – лишь 1,7 чaca. Потребность в дополнительных анальгетиках составила в группах комбинированной терапии 34% и 25%, в группе монотерапии ибупрофеном – 48%, в группе плацебо – 79% [38].

    Еще одним подтверждением высокого анальгетического потенциала комбинации ибупрофена и парацетамола является работа R. Moore et al., представляющая метаанализ 10 обзоров Кохрановского общества, посвященных оценке ОТС анальгетиков. Было показано, что ибупрофен 200 и 400 мг + парацетамол 500 и 1000 мг в среднем обеспечивали уменьшение боли как минимум в 2 раза у 70% больных. При этом аналогичный эффект при использовании только ибупрофена, метамизола 500 мг и диклофенака 50 мг был отмечен не более чем у 50% больных. Комбинация ибупрофена и парацетамола демонстрировала наилучший показатель NNT для 50% улучшения – менее 2-х [39].
    Оценке эффективности комбинации ибупрофена и парацетамола при обезболивании стоматологической операции по удалению зуба мудрости был посвящен специальный обзор Кохрановского общества. Анализ включал 7 РКИ (n=2241), где сравнивался анальгетический потенциал ибупрофена 400 мг, парацетамола 1000 мг и их комбинации. Было показано, что ибупрофен как монотерапия отчетливо превосходил плацебо: отношение шансов (ОШ) для 50% уменьшения боли составило 1,47 (95% ДИ 1,28–1,69). Однако комбинированное лечение давало более значимый результат: ОШ 1,77 (95% ДИ 1,32–2,39) [40].
    Эти данные были подтверждены в параллельно проведенной работе L. Alexander et al., также отметивших преимущество комбинации парацетамола и ибупрофена при стоматологических манипуляциях (на материале 5 РКИ). Комбинация лекарств не только обеспечивала лучшую анальгезию, но и давала достоверно более продолжительный эффект с меньшей потребностью в повторном и дополнительном приеме анальгетиков. При этом число НР у больных, получавших монотерапию ибупрофеном и парацетамолом или их комбинацию, достоверно не отличалось [41].
    Наиболее длительное исследование эффективности и безопасности комбинации ибупрофена и парацетамола при ОА было проведено британскими учеными М. Doherty et al. В ходе этого РКИ 892 больных ОА в течение 13 нед. получали парацетамол 1000 мг, ибупрофен 400 мг, ибупрофен 200 мг + парацетамол 500 мг 1 таблетку или 2 таблетки (все препараты – 3 р./сут). Исследование подтвердило преимущества комбинированной терапии: больных, отметивших хороший или отличный эффект, оказалось больше среди получавших ибупрофен + парацетамол (рис. 2) [42]. 

    Большое значение для оценки преимуществ сочетанного применения анальгетиков имеет исследование Р. Ostojic еt al. (2017). Эта работа представляет сравнение эффективности комбинации ибупрофен 200 мг + парацетамол 325 мг и ибупрофена 400 мг (прием 3 р./сут) у 80 больных с острой НБС. Через 3 дня лечения оба препарата обеспечили значимое уменьшение боли и улучшение функции. Однако уровень болевых ощущений был достоверно меньше в группе комбинированной терапии (р=0,045). Сочетание ибупрофена и парацетамола обеспечило и лучший функциональный результат: в конце терапии расстояние «пальцы–пол» (максимальный наклон) составило в этой группе 4,7 см, в контрольной – 8,3 см (р=0,03) [43].

    Безопасность

    При кратковременном использовании в безрецептурных дозах (до 1800 мг/сут) ибупрофен демонстрирует очень низкую токсичность. Это доказывает исследование PAIN, в котором определялась эффективность ибупрофена 1200 мг/сут, парацетамола 3 г/сут и аспирина 3 г/сут у 8633 пациентов с болями различного генеза в течение 1–7 дней. Частота НР со стороны ЖКТ оказалась ниже, чем на фоне приема препаратов сравнения: 11,5, 18,5 и 13,1% соответственно (р=0,025) [44]. По данным наблюдательного исследования Stom B., на фоне приема безрецептурного ибупрофена среди 277 601 пациента серьезные ЖКТ-осложнения возникли лишь у 0,012%, в то время как среди 101 218 принимавших безрецептурный напроксен – у 0,026%, т. е. в 2 раза больше [45].
    Важнейшим подтверждением низкого риска ЖКТ-осложнений при использовании безрецептурных доз ибупрофена стали результаты метаанализа 28 эпидемиологических исследований (выполненных с января 1980 г. по май 2011 г.), в которых оценивали относительный риск развития гастроинтестинальных кровотечений при использовании различных НПВП. Так, для ибупрофена в дозе до 1800 мг/сут ОШ составило 1,9. Меньший риск был показан лишь для селективного ЦОГ-2 ингибитора целекоксиба: ОШ 1,4. Для примера, риск ЖКТ-кровотечения для низких доз других популярных НПВП составил: для диклофенака – 2,5, индометацина – 2,9, напроксена – 3,2, кетопрофена – 4,9, пироксикама – 6,9 (рис. 3) [46]. 

    Важным достоинством ибупрофена является очень низкий риск кардиоваскулярных осложнений. Это показывают результаты метаанализа 25 популяционных исследований, проведенных в 18 независимых популяциях и представляющих индивидуальный риск кардиоваскулярных осложнений при использовании различных НПВП. Критерием оценки стала частота фатального и нефатального инфаркта миокарда, развитие которого зафиксировано примерно у 100 000 пациентов. Для ибупрофена: ОШ 1,14; для диклофенака: ОШ 1,38 [47]. 
    Риск ЖКТ- и кардиоваскулярных осложнений при использовании парацетамола зависит от дозы и длительности приема этого препарата [48]. Однако при условии кратковременного использования он традиционно считается более безопасным, чем НПВП. Например, низкий риск ЖКТ-осложнений при использовании парацетамола показывает популяционное исследование (по типу «случай-контроль»), проведенное испанскими учеными А. Lanas et al. Авторы оценили причины развития ЖКТ-кровотечения у 2774 пациентов, при этом контроль составили 5532 человека, соответствующих по полу и возрасту, не имевших данного осложнения. Было показано, что использование НПВП суммарно ассоциировалось с 5-кратным повышением риска кровотечения: ОШ 5,3. Чуть меньшая опасность была связана с приемом низких доз аспирина: ОШ 3,7. Даже применение селективных НПВП сопровождалось умеренным повышением риска кровотечений: ОШ 1,5. Только парацетамол не оказывал подобного негативного влияния: ОШ 0,9 [49]. 
    Очень показательны данные американских ученых S. Andrade et al., которые выполнили анализ результатов всех эпидемиологических исследований, проведенных в США за период 1970–1995 гг., в которых определялась частота гибели пациентов от лекарственных осложнений, связанных с приемом анальгетиков. Рассматривались случаи летальных исходов, возникших вследствие ЖКТ-кровотечения и перфорации, анафилаксии, тяжелых поражений кожи и слизистой, а также гематологических проблем (агранулоцитоз). На 1 млн жителей США, погибших от подобных осложнений, было 185 потребителей аспирина, 592 – диклофенака, 25 – метамизола и лишь 20 – парацетамола. Несколько удивляет низкий риск летальных исходов у принимавших метамизол, который повсеместно считается достаточно опасным анальгетиком. Однако следует принять во внимание, что использование этого препарата было прекращено в США с 1978 г. из-за высокой частоты гематологических осложнений. Поэтому данные о его «безопасности» связаны, прежде всего, с его ограничением [50].
    Следует отметить, что во всех представленных выше исследованиях комбинации ибупрофена и парацетамола частота НР была низкой и не отличалась от плацебо. 

    Заключение

    Безрецептурные анальгетики – важный элемент терапии скелетно-мышечной боли. Комбинация ибупрофена и парацетамола (Нурофен^® Лонг) в этом плане представляет конечно же наибольший интерес. Сочетанное применение этих анальгетиков обеспечивает хороший уровень обезболивания, существенно превышающий эффект монотерапии данными препаратами. Терапевтический потенциал и благоприятный профиль безопасности этих лекарств подтверждены большим числом хорошо организованных клинических исследований, выполненных с жестким соблюдением всех принципов доказательной медицины.