С нами уже 54 633 врача из различных областей
В нашей базе более 100 000 статей присоединяйтесь!

Роль воспаления в спонтанном регрессе грыж межпозвонковых дисков

Импакт фактор - 0,731*

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Регулярные выпуски «РМЖ» №7 от 29.07.2019 стр. 30-33
Рубрика: Неврология

Высокая распространенность боли в спине, преимущественно в поясничном отделе позвоночника, обусловленной наличием межпозвонковых грыж в этом отделе, диктует необходимость глубокого изучения механизмов патогенеза данного заболевания с целью оптимизации профилактических и лечебных мероприятий. Грыжи поясничного отдела позвоночника и воспалительная реакция взаимосвязаны. На сегодняшний день считается, что воспаление обусловлено неблагоприятными симптомами, вызванными стимулированием нервных волокон, что приводит к появлению болевых ощущений. Однако воспаление также рассматривают как один из основных факторов регресса грыж поясничного отдела позвоночника. В статье рассмотрены молекулярные и клеточные механизмы, участвующие в регрессе грыж поясничного отдела позвоночника, в т. ч. ремоделирование матрикса и неоваскуляризация. Особое внимание уделяется воспалительной реакции, наблюдаемой при грыжах поясничного отдела позвоночника, в частности роли моноцитов/макрофагов. Изучение вклада цитокинов и клеток иммунной системы в процесс дегенерации межпозвонковых дисков, воспалительной реакции и ноцицепции может помочь обнаружить потенциальные терапевтические мишени у пациентов с симптоматическим поражением межпозвонковых дисков, что, в свою очередь, позволит улучшить качество жизни данной категории больных.

Ключевые слова: грыжа поясничного отдела позвоночника, межпозвонковый диск, воспаление, макрофаги, моноциты.


Для цитирования: Ткачев А.М., Епифанов А.В., Акарачкова Е.С., Смирнова А.В., Илюшин А.В., Арчаков Д.С. Роль воспаления в спонтанном регрессе грыж межпозвонковых дисков // РМЖ. 2019. №7. С. 30-33

Inflammation contributes to the spontaneous regression of spinal disc herniation

A.M. Tkachev1,2, A.V. Epifanov3, E.S. Akarachkova4, A.V. Smirnova1, A.V. Iljushin1, D.S. Archakov2

1Sergey Berezin Medical Institute, Volgograd 

2Tkachev Medical Clinic, Volgograd

3Doctor Epifanov Clinic, Samara

4International Society for Stress “Stress under control”, Moscow

High prevalence of low back pain (predominantly, lumbar backache) resulting from herniated discs requires careful study of the pathogenesis of this disorder to improve preventive and therapeutic interventions. Lumbar disc herniation is associated with inflammation. Currently, inflammation is considered to be associated with unfavorable symptoms resulting from nerve ending stimulation which leads to pain. However, inflammation is also regarded as one of the key factors of the regression of lumbar disc herniation. The paper discusses molecular and cellular mechanisms involved in the regression of lumbar disc herniation including matrix remodeling and neovascularization. Inflammatory response in lumbar disc herniation and, in particular, the role of monocytes and macrophages are highlighted. Investigati on of cytokine and immune cell contribution to intervertebral disc degeneration, inflammation, and nociception may provide potential therapeutic targets in patients with symptomatic disc herniation. As a result, their quality of life will be improved.

Keywords: lumbar disc herniation, intervertebral disc, inflammation, macrophages, monocytes.

For citation: Tkachev A.M., Epifanov A.V., Akarachkova E.S. et al. Inflammation contributes to the spontaneous regression of spinal disc herniation. RMJ. Medical Review. 2019;7:30–33.

В статье рассмотрены молекулярные и клеточные механизмы, участвующие в регрессе грыж поясничного отдела позвоночника, в т. ч. ремоделирование матрикса и неоваскуляризация. Особое внимание уделяется воспалительной реакции, наблюдаемой при грыжах поясничного отдела позвоночника.


Введение

Основной причиной боли в поясничном отделе позвоночника являются грыжи межпозвонковых дисков (МПД), которые наблюдаются примерно у 9% людей во всем мире [1]. При проведении диагностических нейровизуализационных исследований бессимптомные межпозвонковые грыжи (МПГ) обнаруживаются у 30–40% населения [2]. Грыжи поясничного отдела позвоночника обычно связывают с разрывом фиброзного кольца (ФК), выпадением студенистого ядра (СЯ) и стимуляцией нервных волокон, что приводит к появлению болевых ощущений. Однако в своем недавнем исследовании S. Rajasekaran et al. (2013) предположили, что МПГ чаще всего являются результатом повреждения замыкательных пластинок, а не разрыва ФК [3].

Предполагают, что основным молекулярным механизмом грыжи МПД является аномальное образование провоспалительных молекул, секретируемых СЯ и ФК, а также макрофагами, Т-лимфоцитами и нейтрофилами [4, 5]. Эти цитокины запускают спектр патологических клеточных реакций, включая аутофагию, старение и апоптоз [6, 7]. Регистрируется секреция таких провоспалительных медиаторов, как фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α), ИЛ-1α/β, ИЛ-6, ИЛ-17, ИЛ-8, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10, интерферон-гамма (IFN-γ), хемокины, простагландин E2 (PGE2) [8]. Показана роль TNF-α в образовании грыжи дисков, раздражении и прорастании нервных окончаний [9, 10], кроме того, TNF-α и ИЛ-1β вызывают активацию генов, кодирующих ферменты, разрушающие внеклеточный матрикс [11]. Продемонстрировано увеличение экспрессии ИЛ-1β и ИЛ-1R в ткани диска, подвергшегося дегенерации. В процессе дегенерации отмечается значительное увеличение уровня матриксных металлопротеиназ (MMP)-1, -3, -7, -9 и -13 и ADAM-протеаз (ADAMTS) -1, -4, -5, -9 и -15 в СЯ, что ставит вопрос о роли регуляции этих протеолитических ферментов в процессе заболевания [12].

Методы лечения МПГ и дегенеративного заболевания МПД в целом можно разделить на две группы: консервативные и хирургические. Лечение пациентов с секвестрированным видом МПГ на начальном этапе может проводиться консервативно в связи с более высокой вероятностью и скоростью рассасывания грыжи [13, 14]. Пациенты с некупируемой болью, неврологическими расстройствами или нарушениями функции кишечника либо мочевого пузыря являются кандидатами на проведение раннего хирургического вмешательства. Однако пока еще трудно прогнозировать, какие пациенты получат пользу от консервативного лечения [15] и у кого выше вероятность спонтанного регресса МПГ.

Симптомы, вызванные МПГ, могут регрессировать без хирургического вмешательства у некоторых пациентов, в таких случаях происходит уменьшение размера МПГ. Этот феномен известен как «спонтанный регресс грыжи», который может быть частичным или полным [16, 17], в связи с этим очень важно знать механизмы, лежащие в основе регресса МПГ.

Механизмы спонтанного регресса МПГ


В настоящее время существует три теории, объясняющие резорбцию грыжевого материала. Согласно первой фрагменты грыжевого диска уменьшаются в размере из-за постепенного обезвоживания и сжатия, что может объяснить уменьшение интенсивности сигнала на МРТ [18]. По другой гипотезе напряжение, влияющее на заднюю продольную связку, приводит к ретракции фрагмента диска обратно в межпозвонковое пространство. Этот механизм может объяснить те случаи, когда ФК грыжевого диска остается нетронутым, но это не объясняет варианты с полным пролапсом МПД или миграцией фрагментов диска [14]. Третья теория заключается в том, что постепенная резорбция грыжи через деградацию ферментов и фагоцитоз индуцируется реакцией воспаления и неоваскуляризацией [19, 20]. Такая воспалительная реакция предположительно запускается, когда содержимое МПД попадает в эпидуральное пространство и организм воспринимает его как нечто чужеродное. Относительно каждого отдельного клинического состояния есть вероятность, что один конкретный механизм или комбинация трех механизмов приводит к спонтанному регрессу грыжевой ткани МПД.

Неприкосновенный иммунитет МПД. МПД — это самый большой аваскулярный орган в теле человека, который считается иммунологически привилегированным [21]. СЯ особенно сильно изолировано от иммунной системы, учитывая его расположение между двумя хрящевыми замыкательными пластинками и внутри плотной коллагеновой фиброзной структуры ФК. Кроме этого физиологического барьера, клетки МПД также активно противостоят вторжению иммунных клеток за счет экспрессии Fas-лиганда (FasL) [22]. FasL принадлежит семейству TNF, и известно, что он индуцирует апоптоз, связываясь со своим рецептором Fas. Хотя Fas экспрессируется в самых разных клетках, экспрессия FasL ограничена поверхностью цитотоксических Т-лимфоцитов, естественных NK-клеток, опухолевых клеток и стволовых клеток некоторых иммунологически привилегированных областей. Иммунологически привилегированная область клеток студенистого ядра — это основа теории о воспалительной реакции, способствующей резорбции МПГ. По данной теории экструзия СЯ в эпидуральное пространство запускает аутоиммунную реакцию, что приводит к инфильтрации иммунными клетками, которые вступают во взаимодействие с клетками МПД и вырабатывают разные молекулы, инициируя процесс резорбции грыжи [23].

Факторы нейрональной сенситизации могут включать рекрутмент цитокинов в области воспаления иммуномодулирующими клетками, в т. ч. сателлитные клетки глии или шванновские клетки, а также резидентные макрофаги [24]. В связи с тем, что в процессе эмбрио­генеза с момента образования ткани СЯ отделены от кровотока [25] и не взаимодействуют с иммунной системой, при возникновении грыжи активируется иммунологически опосредованная воспалительная реакция [26]. Предполагается участие различных модуляторов и/или каскадов иммунологически опосредованного воспаления. В пользу этого свидетельствует клиническая эффективность иммуносупрессантов широкого спектра, таких как стероиды, а также результаты исследований, указывающих на более эффективное облегчение болевого синдрома при применении доксициклина, влияющего на экспрессию нескольких цитокинов, по сравнению с блокадой специфическими провоспалительными цитокинами [27].

Макрофаги как ключевые участники регресса МПГ. Макрофаги считаются самыми важными участниками процесса резорбции МПГ [28, 29]. Эти клетки обладают способностью активно фагоцитировать грыжевую ткань в лизосомы, заполненные коллаген-деградирующими ферментами. Макрофаги также выделяют ферменты лизосом посредством экзоцитоза, после чего они расщепляют межклеточные вещества, такие как компоненты матрикса диска (протеогликаны и коллагены) [30].

Рекрутинг моноцитов в ткань МПД. Точный механизм рекрутинга моноцитов в МПД остается пока неясным [31], однако известно, что МПД включает в себя клетки, подобные воспалительным (например, клетки с фагоцитарной способностью), и они способны продуцировать медиаторы воспаления [31], которые могут инициировать рекрутинг других иммунных клеток в область, пораженную грыжей. В частности, моноцитарный хемоаттрактантный белок-1 (MCP-1), хемокин подсемейства CC, способствует активизации и рекрутингу моноцитов [32, 33]. Инфильтрирующие макрофаги моноцитарного происхождения также продуцируют MCP-1, усиливая рекрутинг моноцитов в МПД. Кроме макрофагов в резорбции МПГ также участвуют плазмоцитоидные дендритные клетки [34]. Дендритные клетки преобладают над макрофагами при секвестрации транслигаментозного типа, что указывает на то, что они могут участвовать в инициации иммунной реакции [34].

Воспалительные каскады в МПГ. В ходе многочисленных исследований проводился анализ медиаторов иммунного ответа при МПГ, особое внимание уделяли роли макрофагов, участвующих в регрессе МПГ. Так, M.F. Shamji et al. [29] продемонстрировали высокий уровень продуктов макрофагов (IL-4, IL-6, IL-12 и IFN-γ) в тканях МПД, пораженных грыжей. Результаты других исследований показали, что ткани МПД также могут спонтанно продуцировать другие молекулы, например хемокины IL-8 и MCP-1, основная функция которых заключается в хемотаксисе макрофагов и ангиогенезе [32]. Более того, J.D. Kang et al. [35] выявили, что диск, пораженный грыжей, выделяет в большом количестве матриксную металлопротеиназу, оксид азота, IL-6 и PGE2. Продукция IL-6 индуцируется, когда происходит сокультивирование клеток МПД и макрофагов [36]. В недавнем исследовании T. Takada et al. [37] показали, что сокультивирование клеток МПД и макрофагов повышает активность IL-8, PGE2 и циклооксигеназы 2. По результатам обоих исследований, вышеупомянутые биохимические медиаторы продуцируются преимущественно макрофагами.

Аутоиммунная реакция — это намного более сложный процесс, чем рекрутинг макрофагов и неоваскуляризация. В ткани МПД при грыжах присутствуют не только макрофаги, но и другие иммунные клетки. Исследования in vivo на животных моделях способствовали более полному пониманию иммунного ответа, связанного с регрессом МПГ. Спонтанный регресс МПГ был продемонстрирован на моделях крыс с поврежденным позвоночником [38–41]. В этом исследовании МПГ были индуцированы уколом иглы. Выяснилось, что размер образованной грыжи пропорционален калибру используемой иглы. Грыжи значительно уменьшились в объеме через 2–6 нед. после повреждения. Также было выявлено, что количество CD68+ макрофагов, а также апоптоз в ткани грыжи были пропорциональны ее объему. В другом исследовании животным вводили иглу, проникающую через заднюю продольную связку, и искусственно создавали МПГ в эпидуральное пространство. МПГ постепенно, в течение 12 нед. после операции, спонтанно уменьшились в размере. Клеточный инфильтрат, состоявший преимущественно из макрофагов, наблюдался на 3-й день. Иммуногистохимический анализ показал, что клетки МПД с грыжей продуцировали TNF-α и IL-1β на 1-й день и MCP-1 на 3-й день.

Подтверждено наличие T- и B-лимфоцитов в изолированных МПД человека, пораженных грыжей [39]. В грыжевых тканях МПД человека при секвестрированных грыжах было обнаружено в 3 раза больше лимфоцитов, чем при экструзии диска, при которой не наблюдалось никаких других воспалительных клеток, кроме макрофагов [40–43]. В другом исследовании воспалительный инфильтрат характеризовался иммунным окрашиванием тех областей дисков с грыжей, на которых была проведена операция [41–44].

Роль неоваскуляризации в резорбции МПГ. Проведенные к настоящему моменту исследования доказывают, что механизм резорбции МПГ связан с каскадом воспаления, ремоделированием матрикса и ангиогенезом. Однако исследований, посвященных роли неоваскуляризации, проведено недостаточно. Обычно в МПД взрослого человека содержится мало кровеносных сосудов. Однако главным, определяющим фактором спонтанного регресса МПГ считается рост новых сосудов, который наблюдается на внешнем крае грыжевой ткани [42]. Было выдвинуто предположение, что в неоваскуляризации МПГ участвуют несколько молекулярных медиаторов, в т. ч. TNF-α, фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) и основной фактор роста фибробластов (bFGF). Как упоминалось ранее, TNF-α может способствовать экспрессии VEGF, который играет важнейшую роль в образовании новых кровеносных сосудов, и некоторые исследования подтверждают присутствие VEGF и его рецепторов в тканях МПД, пораженных грыжей [43, 44]. Взаимодействие между макрофагами и тканями диска приводит к генерации воспалительных цитокинов, а как известно, эти цитокины участвуют в индукции ангиогенеза. Результаты этих исследований подчеркивают важность взаимовлияния ангиогенеза и воспаления, что в конечном итоге приводит к регрессу МПГ.

Патогенез болевого синдрома при дегенерации МПД

Возникновение дискогенной боли связано с врастанием нервных волокон в ткани, не имеющие иннервации [45–47]. Этот процесс может регулироваться взаимодействием провоспалительных цитокинов и нейтрофилов, продуцируемых клетками диска и инфильтрирующими ткань иммунными клетками, а также рецепторами нейротрофинов и их модуляторов. В здоровом состоянии врастанию нервных волокон препятствует барьерная функция тканей диска, определяющаяся высокой концентрацией хондроитинсульфатного компонента аггрекана и других матриксных молекул, которые подавляют рост нервных окончаний. Следует отметить, что в процессе дегенерации отмечается увеличение отношения кератана сульфата к хондроитина сульфату. Протеолитическое расщепление аггрекана под воздействием цитокин-зависимой активности ADAMTS4/5 может способствовать прорастанию нервных волокон в ткани диска [48]. Кроме того, в норме во внешних слоях ФК отмечается высокий уровень экспрессии Sema3A (белка семейства семафорина 3 класса), который подавляет рост аксонов. У пациентов с дискогенной болью отмечается снижение уровня экспрессии этого белка, наряду с увеличением степени дегенерации, что позволяет предположить, что Sema3A может подавлять врастание нервных волокон в ткань диска.

Продемонстрирована прямая взаимосвязь врастания нервных волокон и кровеносных сосудов в ткани МПД, это позволило предположить, что для выживания нейронов и врастания их в ткань диска необходим фактор роста нер­вов (NGF), вырабатываемый эндотелиальными клетками [47]. Следует отметить, что СЯ и ФК характеризуются низким уровнем экспрессии NGF и нейротрофического фактора мозга (BDNF), а также рецепторов нейротрофина TrkA, TrkB и p75NGFR [49]. Кроме того, отмечается увеличение экспрессии нейротрофина в МПД при болевом синдроме и в стадии дегенерации [49, 50]. Таким образом, NGF в тканях МПД может не только участвовать во врастании нервных волокон, но и напрямую влиять на межпозвоночные ганглии и активировать экспрессию кислоточувствительных ионных каналов (ASIC3), pH-чувствительного Na+-канала, связанного с ишемическим и воспалительным болевым синдромом [31, 51]. Цитокины также могут влиять на межпозвоночный ганглий, способствовать апоптозу [52], а также усиливать экспрессию TrpV1, ноцицептивного катионного канала [53]. Следует отметить, что нервные волокна, иннервирующие МПД, относятся к ноцицептивным и происходят из межпозвоночного ганглия: они экспрессируют ацетилхолинэстеразу, белок PGP 9.5, субстанцию P, BDNF, TrpV1, пептид, кодируемый геном кальцитонина (CGRP), белок нейрофиламентов (NFP) [54, 55]. Имеющиеся данные указывают на прямую связь уровней провоспалительных цитокинов, нейротрофинов и ноцицепции.

Выводы

Дегенерация МПД — широко распространенное состояние во взрослой популяции, связанное со значительными социально-экономическими потерями. Необходимо пробовать разные нехирургические способы лечения, прежде чем назначать хирургическое вмешательство на острой стадии МПГ. Это не касается случаев, когда консервативное лечение противопоказано, например при неврологических расстройствах и боли, неутихающей несмотря на прием медицинских препаратов.

Очевидно, что воспалительная реакция, которая возникает в связи с образованием МПГ, играет немаловажную роль в ее спонтанной резорбции. Таким образом, воспаление в данном конкретном клиническом контексте является положительным прогностическим фактором, и мы не должны препятствовать этому процессу. Хирурги, проводящие операции на позвоночнике, признают этот феномен, и многие считают его полезным для консервативного лечения МПГ. Несмотря на сказанное, именно воспалительная реакция оказывает негативное влияние на прилегающие нервные корешки, вызывая боль. Контроль воспалительной реакции в этих условиях — это важная и сложная задача при лечении пациентов с МПГ. Нужны знания о биологических механизмах, лежащих в основе резорбции МПГ, и персонализированный подход, чтобы назначать оптимальное лечение каждому отдельному пациенту. Такой подход в конечном итоге может приводить к значительной экономии социально-экономических ресурсов.


Литература
1. Hoy D., March L., Brooks P. et al. The global burden of low back pain: estimates from the Global Burden of Disease 2010 study. Ann Rheum Dis. 2014;73(6):968–974.
2. Brinjikji W., Luetmer P.H., Comstock B. et al. Systematic literature review of imaging features of spinal degeneration in asymptomatic populations. AJNR Am J Neuroradiol. 2015;36(4):811–816.
3. Rajasekaran S., Bajaj N., Tubaki V. et al. ISSLS Prize winner: The anatomy of failure in lumbar disc herniation: an in vivo, multimodal, prospective study of 181 subjects. Spine. 2013;38(17):1491–1500.
4. Yamamoto J., Maeno K., Takada T. et al. Fas ligand plays an important role for the production of pro-inflammatory cytokines in intervertebral disc nucleus pulposus cells. J Orthop Res. 2013;31:608–615.
5. Kepler C.K., Markova D.Z., Koerner J.D. et al. Substance P Receptor Antagonist Suppresses Inflammatory Cytokine Expression in Human Disc Cells. Spine (Phila Pa 1976). 2015;40(16):1261–1269.
6. Purmessur D., Walter B.A., Roughley P.J. et al. A role for TNFα in intervertebral disc degeneration: a non-recoverable catabolic shift. Biochem Biophys Res Commun. 2013;433:151–156.
7. Shen C., Yan J., Jiang L.S., Dai L.Y. Autophagy in rat annulus fibrosus cells: evidence and possible implications. Arthritis Res Ther. 2011;13:132.
8. Hodges P.W., James G., Blomster L. et al. Can proinflammatory cytokine gene expression explain multifidus muscle fiber changes after an intervertebral disc lesion? Spine (Phila Pa 1976). 2014;39(13):1010–1017.
9. Cuéllar J.M., Borges P.M., Cuéllar V.G. et al. Cytokine expression in the epidural space: a model of noncompressive disc herniation-induced inflammation. Spine (Phila Pa 1976). 2013;38:17–23.
10. Hayashi S., Taira A., Inoue G. et al. TNF-alpha in nucleus pulposus induces sensory nerve growth: a study of the mechanism of discogenic low back pain using TNF-alpha-deficient mice. Spine (Phila Pa 1976). 2008;33:1542–1546.
11. Wang J., Markova D., Anderson D.G. et al. TNF-α and IL-1β promote a disintegrin-like and metalloprotease with thrombospondin type I motif-5-mediated aggrecan degradation through syndecan-4 in intervertebral disc. J Biol Chem. 2011;286:39738–39749.
12. Bachmeier B.E., Nerlich A., Mittermaier N. et al. Matrix metalloproteinase expression levels suggest distinct enzyme roles during lumbar disc herniation and degeneration. Eur Spine J. 2009;18:1573–1586.
13. Кадырова Л.Р., Акарачкова Е.С., Керимова К.С. и др. Мультидисциплинарный подход к пациенту с хронической болью. РМЖ. 2018;7:28–32. [Kadyrova L.R., Akarachkova E.S., Kerimova K.S. et al. Multidisciplinary approach to patient with chronic pain. RMJ. 2018;7:28–32 (in Russ.)].
14. Macki M., Hernandez-Hermann M., Bydon M. et al. Spontaneous regression of sequestrated lumbar disc herniations: literature review. Clin Neurol Neurosurg. 2014;120:136–141.
15. Голубенко Е.О., Силина Е.В., Орлова А.С. Персонифицированный подход в лечении болевых синдромов. Современная наука: актуальные проблемы теории и практики. Серия: Естественные и технические науки. 2017;7–8:107–112. [Golubenko E.O., Silina E.V., Orlova A.S. Personalized medicine in pain management. Sovremennaya nauka: aktual’nye problemy teorii i praktiki. Seriya: Estestvennye i tekhnicheskie nauki. 2017;7–8:107–112 (in Russ.)].
16. Кулешов А.А., Крупаткин А.И., Муравьева Н.В. Спонтанная резорбция грыж межпозвонковых дисков. Вестник травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова. 2016;3:81–89. [Kuleshov A.A., Krupatkin A.I., Murav’yova N.V. Spontaneous Resorption of Intervertebral Disc Herniations. Vestnik travmatologii i ortopedii im. N.N. Priorova. 2016;3:81–89 (in Russ.)].
17. Ткачев А.М., Акарачкова Е.С., Смирнова А.В. и др. Спонтанный регресс грыж межпозвонковых дисков поясничного отдела позвоночника на фоне терапии габапентином. Фарматека. 2017;19:20–24. [Tkachev A.M., Akarachkova E.S., Smirnova A.V. et al. Spontaneous regression of lumbar disc herniations against the background of therapy with gabapentin. Farmateka. 2017;19:20–24 (in Russ.)].
18. Zhong M., Liu J.T., Jiang H. et al. Incidence of Spontaneous Resorption of Lumbar Disc Herniation: A Meta-Analysis. Pain Physician. 2017;20(1):45–52.
19. Kobayashi S., Meir A., Kokubo Y. et al. Ultrastructural analysis on lumbar disc herniation using surgical specimens: role of neovascularization and macrophages in hernias. Spine. 2009;34(7): 655–662.
20. Zhang Y., Chee A., Shi P. et al. Intervertebral Disc Cells Produce Interleukins Found in Patients with Back Pain. Am J Phys Med Rehabil. 2016;95(6):407–415.
21. Hiyama A., Mochida J., Sakai D. Stem cell applications in intervertebral disc repair. Cell Mol Biol. 2008;54(1):24–32.
22. Yamamoto J., Maeno K., Takada T. et al. Fas ligand plays an important role for the production of pro-inflammatory cytokines in intervertebral disc nucleus pulposus cells. J Orthop Res. 2013;31(4):608–615.
23. Doita M., Kanatani T., Ozaki T. et al. Influence of macrophage infiltration of herniated disc tissue on the production of matrix metalloproteinases leading to disc resorption. Spine. 2001;26(14):1522–1527.
24. Austin P.J., Moalem-Taylor G. The neuro-immune balance in neuropathic pain: involvement of inflammatory immune cells, immune-like glial cells and cytokines. J Neuroimmunol. 2010;229:26–50.
25. Hirsch C., Schajowicz F. Studies on structural changes in the lumbar annulus fibrosus. Acta Orthop Scand. 1953;22:184–231.
26. Di Martino A., Merlini L., Faldini C. Autoimmunity in intervertebral disc herniation: from bench to bedside. Expert Opin Ther Targets. 2013;17(12):1461–1470.
27. Ohtori S., Inoue G., Eguchi Y. et al. Tumor necrosis factor-α-immunoreactive cells in nucleus pulposus in adolescent patients with lumbar disc herniation. Spine (Phila Pa 1976). 2013;38(6):459–462.
28. Koike Y., Uzuki M., Kokubun S., Sawai T. Angiogenesis and inflammatory cell infiltration in lumbar disc herniation. Spine. 2003;28(17):1928–1933.
29. Shamji M.F., Setton L.A., Jarvis W. et al. Proinflammatory cytokine expression profile in degenerated and herniated human intervertebral disc tissues. Arthritis Rheum. 2010;62(7):1974–1982.
30. Henson P.M. Mechanisms of exocytosis in phagocytic inflammatory cells. Parke-Davis Award Lecture. Am J Pathol. 1980;101(3):494–511.
31. Molinos M., Almeida C.R., Caldeira J. et al. Inflammation in intervertebral disc degeneration and regeneration. J R Soc Interface. 2015;12(108):20150429.
32. Burke J.G., Watson R.W., McCormack D. et al. Spontaneous production of monocyte chemoattractant protein-1 and interleukin-8 by the human lumbar intervertebral disc. Spine. 2002;27(13):1402–1407.
33. Yoshida M., Nakamura T., Kikuchi T. et al. Expression of monocyte chemoattractant protein-1 in primary cultures of rabbit intervertebral disc cells. J Orthop Res. 2002;20(6):1298–1304.
34. Geiss A., Sobottke R., Delank K.S., Eysel P. Plasmacytoid dendritic cells and memory T cells infiltrate true sequestrations stronger than subligamentous sequestrations: evidence from flow cytometric analysis of disc infiltrates. Eur Spine J. 2016;25(5):1417–1427.
35. Kang J.D., Stefanovic-Racic M., McIntyre L.A. et al. Toward a biochemical understanding of human intervertebral disc degeneration and herniation. Contributions of nitric oxide, interleukins, prostaglandin E2, and matrix metalloproteinases. Spine. 1997;22(10):1065–1073.
36. Deng X., Zhao F., Kang B., Zhang X. Elevated interleukin-6 expression levels are associated with intervertebral disc degeneration. Exp Ther Med. 2016;11(4):1425–1432.
37. Takada T., Nishida K., Maeno K. et al. Intervertebral disc and macrophage interaction induces mechanical hyperalgesia and cytokine production in a herniated disc model in rats. Arthritis Rheum. 2012;64(8):2601–2610.
38. Cunha C., Lamas S., Goncalves R.M., Barbosa M.A. Joint analysis of IVD herniation and degeneration by rat caudal needle puncture model. J Orthop Res. 2017;35(2):258–268.
39. Geiss A., Larsson K., Junevik K. et al. Autologous nucleus pulposus primes T cells to develop into interleukin-4-producing effector cells: an experimental study on the autoimmune properties of nucleus pulposus. J Orthop Res. 2009;27(1):97–103.
40. Virri J., Gronblad M., Seitsalo S. et al. Comparison of the prevalence of inflammatory cells in subtypes of disc herniations and associations with straight leg raising. Spine. 2001;26(21):2311–2315.
41. Navone S.E., Marfia G., Giannoni A. et al. Inflammatory mediators and signalling pathways controlling intervertebral disc degeneration. Histol Histopathol. 2017;32(6):523–542.
42. Pohl P.H., Lozito T.P., Cuperman T. et al. Catabolic effects of endothelial cell-derived microparticles on disc cells: Implications in intervertebral disc neovascularization and degeneration. J Orthop Res. 2016;34(8):1466–1474.
43. Capossela S., Bertolo A., Gunasekera K. et al. VEGF vascularization pathway in human intervertebral disc does not change during the disc degeneration process. BMC Res Notes. 2018;11(1):333.
44. Jia C.Q., Zhao J.G., Zhang S.F., Qi F. Stromal cell-derived factor-1 and vascular endothelial growth factor may play an important role in the process of neovascularization of herniated intervertebral discs. J Int Med Res. 2009;37(1):136–144.
45. Wang F., Cai F., Shi R. et al. Aging and age related stresses: a senescence mechanism of intervertebral disc degeneration. Osteoarthritis Cartilage. 2016;24(3):398–408.
46. Melrose J., Roberts S., Smith S. et al. Increased nerve and blood vessel ingrowth associated with proteoglycan depletion in an ovine anular lesion model of experimental disc degeneration. Spine (Phila Pa 1976). 2002;27:1278–1285.
47. Aoki Y., Nakajima A., Ohtori S. et al. Increase of nerve growth factor levels in the human herniated intervertebral disc: can annular rupture trigger discogenic back pain? Arthritis Res Ther. 2014;16(4):159.
48. Tian Y., Yuan W., Fujita N. et al. Inflammatory cytokines associated with degenerative disc disease control aggrecanase-1 (ADAMTS-4) expression in nucleus pulposus cells through MAPK and NF-κB. Am J Pathol. 2013;182(6):2310–2321.
49. Purmessur D., Freemont A.J., Hoyland J.A. Expression and regulation of neurotrophins in the nondegenerate and degenerate human intervertebral disc. Arthritis Res Ther. 2008;10:R99.
50. Gruber H.E., Hoelscher G.L., Bethea S., Hanley E.N. Jr. Interleukin 1-beta upregulates brain-derived neurotrophic factor, neurotrophin 3 and neuropilin 2 gene expression and NGF production in annulus cells. Biotech Histochem. 2012;87:506–511.
51. Uchiyama Y., Cheng C.C., Danielson K.G. et al. Expression of acid-sensing ion channel 3 (ASIC3) in nucleus pulposus cells of the intervertebral disc is regulated by p75NTR and ERK signaling. J Bone Miner Res. 2007;22:1996–2006.
52. Andrade P., Hoogland G., Garcia M.A. et al. Elevated IL-1β and IL-6 levels in lumbar herniated discs in patients with sciatic pain. Eur Spine J. 2013;22:714–720.
53. Ebbinghaus M. et al. The role of interleukin-1β in arthritic pain: main involvement in thermal, but not mechanical, hyperalgesia in rat antigen-induced arthritis. Arthritis Rheum. 2012;64:3897–3907.
54. Xiao L., Hong K., Roberson C. et al. Hydroxylated Fullerene: A Stellar Nanomedicine to Treat Lumbar Radiculopathy via Antagonizing TNF-α-Induced Ion Channel Activation, Calcium Signaling, and Neuropeptide Production. ACS Biomater Sci Eng. 2018;4(1):266–277.
55. García-Cosamalón J., del Valle M.E., Calavia M.G. et al. Intervertebral disc, sensory nerves and neurotrophins: who is who in discogenic pain? J Anat. 2010;217:1–15.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Egis
Dr. Reddis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Актуальные новости медицины
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Анонсы конференций и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?