string(5) "19215"

Целый ряд лекарственных препаратов (b–блокаторы, диуретики), которые обладают гипотензивным эффектом и поэтому традиционно широко используются для лечения АГ, повышают резистентность тканей к инсулину и способствуют прогрессированию метаболического синдрома [13].
Препарат выбора для лечения АГ у больного с МС должен обладать доказанным влиянием на конечные сердечно–сосудистые точки, не иметь отрицательных метаболических эффектов, воздействовать на патогенетические звенья АГ при ИР и обладать целым рядом протективных эффектов (кардио–, нефро–, вазопротекция) с благоприятным воздействием на эндотелиальную функцию, тромбоцитарно–сосудистый гемостаз, фибринолиз и др.
Известно, что антигипертензивная монотерапия эффективна лишь у 30–50% пациентов даже при АГ 1–2 степени [8]. В крупных клинических исследованиях добиться целевого снижения АД у больных АГ также удавалось лишь при использовании у многих из них комбинации двух и более препаратов. В исследовании SHEP число таких больных составило 45%, MAPHY – 48,5%, ALLHAT – 62%, STOP–Hipertension – 66%, INVEST – 80%, LIFE – 92% [10]. Комбинированная терапия позволяет блокировать несколько механизмов подъема АД и обеспечить более выраженный гипотензивный эффект. Назначение нескольких антигипертензивных препаратов также усиливает их органопротективный эффект, что ведет к снижению риска сердечно–сосудистых осложнений.
У больных АГ с МС препаратами выбора являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Это связано, во–первых, с патогенетической обоснованностью их применения – активация ренин–ангиотензин–альдостероновой системы при ИР и, во–вторых, с целым рядом преимуществ препаратов этого класса:
• снижение ИР и улучшение гликемического контроля;
• отсутствие отрицательного влияния на липидный и пуриновый обмены (данные исследований FASET, ABCD, CAPPP, HOPE, UKPDS);
• вазопротективное и антиатеросклеротическое действие (SECURE–HOPE–substudy);
• нефропротективное действие при диабетической и недиабетической нефропатии (FACET, MICRO– HOPE, REIN, EUCLID, AIPRI, BRILLIANT);
• коррекция эндотелиальной дисфункции, благоприятное воздействие на тромбоцитарный гемостаз и фибринолиз (TREND).
Антагонисты кальция пролонгированного действия широко используются для лечения АГ у больных МС, поскольку доказано их метаболически нейтральное действие на углеводный и липидный обмен, а также в ряде крупных исследований показан кардио– и ренопротективный эффект [6].
Ингибиторы АПФ и дигидропиридиновые антагонисты кальция снижают АД, действуя как вазодилататоры, а также обладают натрийуретическим действием. При этом механизмы, с помощью которых реализуется гипотензивное действие этих препаратов, кардинально различаются. Это определяет потенцирование действия препаратов данных классов при их совместном применении [8,10]. Сочетанное применение ингибиторов АПФ и антагонистов кальция позволяет «нейтрализовать» контррегуляторные механизмы, снижающие эффективность этих препаратов. Например, ингибиторы АПФ подавляют активность ренин–ангиотензиновой и симпато–адреналовой систем, активация которых снижает эффективность кальциевых антагонистов. В свою очередь, отрицательный баланс натрия, вызываемый последними, усиливает гипотензивный эффект ингибиторов АПФ. Кроме того, комбинация ингибиторов АПФ с антагонистами кальция уменьшает выраженность таких побочных эффектов антигипертензивной терапии, как сухой кашель и отеки лодыжек [10].
Цель настоящего исследования заключалась в изучении эффективности комбинированной терапии артериальной гипертонии Инхибейсом и Амлотопом у больных с метаболическим синдромом.
Материалы и методы
В исследование включено 22 пациента (16 женщин и 6 мужчин) в возрасте от 45 до 65 лет (средний возраст 58±1,3 лет) с метаболическим синдромом (критерии International Diabetes Federation, 2005 г.) и артериальной гипертонией I и II степени тяжести по классификации ВНОК 2004 года по уровню АД (АД систолическое и/или диастолическое более 140/90, но менее 179/109 мм рт.ст.). Средняя продолжительность заболевания составила 13,7±2,4 года. Из исследования были исключены больные с симптоматической АГ, сердечной недостаточностью II–IV функциональных классов по классификации Нью–Йоркской ассоциации сердца (NYHA), со стенокардией напряжения выше II функционального класса, острой коронарной и цереброваскулярной патологией давностью < 6 мес., с гемодинамически значимыми нарушениями сердечного ритма, патологией клапанного аппарата, сахарным диабетом, первичными заболеваниями почек и непереносимостью в анамнезе Инхибейса и Амлотопа.
За 5–7 дней до включения в исследование больным отменялась антигипертензивная терапия. Исходно и через 16 недель терапии всем пациентам проводили:
1. Биохимический анализ крови (креатинин, калий, натрий, мочевая кислота, глюкоза, общий холестерин, холестерин липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерин липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП), холестерин липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), индекс атерогенности (ИА), триглицериды).
2. Определение показателей суточного профиля АД осуществлялось методом суточного мониторирования АД (СМАД), которое проводилось аппаратом АВРМ–04 (Венгрия) [4].
3. Оценка морфофункционального состояния миокарда левого желудочка (ЛЖ) осуществлялась с помощью эхокардиографии по общепринятой методике на аппарате «VOLUSON 530–D» (США). Массу миокарда ЛЖ (г) рассчитывали по формуле R. В. Devereux и N. Reichek [12].
4. Изучение функционального состояния почек включало: определение экскреции альбумина с мочой (МАУ), скорости клубочковой фильтрации (СКФ), оценку значений функционального почечного резерва (ФПР), определение канальцевой реабсорбции воды, суточной экскреции, реабсорбции и клиренса натрия [7,9].
5. Исследование вариабельности сердечного ритма (ВСР) проводили в стандартных условиях в утренние часы на фоне синусового ритма с помощью прибора «Варикард–1.0» (Россия).
6. Расчет степени коронарного риска проводили по таблице оценки 10–летнего риска смерти от сердечно–сосудистых заболеваний (ССЗ) в Европейских регионах с высоким риском ССЗ на основании пола, возраста, статуса курения, систолического АД и уровня общего холестерина («SCORE» – Systemic Coronary Risk Evaluation). Риск считали высоким, если при проекции данных пациента на карту SCORE он > 5%.
7. Динамику качества жизни (КЖ) оценивали с помощью опросника MOS SF–36.
На протяжении 16 недель все пациенты получали Инхибейс (цилазаприл, Ф.Хоффманн – Ля Рош Лтд., Швейцария) в дозе 2,5–10 мг 1 раз в день утром и Амлотоп (амлодипин, Макиз–Фарма, Россия) в дозе 5–10 мг однократно в сутки.
Обработку результатов исследования проводили методами параметрической и непараметрической статистики. Использовали пакет статистических программ Microsoft Excel 2003, реализованных на PC IBM Pentium III. Данные представлены в виде M+m. За статистическую достоверность различий принимали p<0,05.
На проведение исследования получено разрешение локального независимого этического комитета.
Результаты и обсуждение
Исходное офисное систолическое артериальное давление (САД) составило 167,5±2,4 мм рт.ст., диастолическое артериальное давление (ДАД) 102,3±1,9 мм рт.ст. К 4–му месяцу терапии целевого уровня АД достигли все пациенты с АГ I–II степени, офисное САД снизилось до 128,3±1,6 мм рт.ст. (–23,4%, p<0,05), ДАД до 78±1,5 мм рт.ст. (–23,7%, p<0,05).
Высокая гипотензивная эффективность комбинации Инхибейса и Амлотопа была подтверждена и при анализе результатов СМАД (табл.1).
Отмечено достоверное уменьшение среднесуточного, дневного и ночного САД соответственно на 15,9, 15,2 и 14,5%; ДАД – на 10,6, 8,4 и 12,2%. При этом ЧСС значимо не изменялась. Кроме того, в результате комбинированного лечения достоверно уменьшилась нагрузка давлением, которая является предиктором раннего развития ИБС [9]. Индекс времени (ИВ) САД и ДАД снизился соответственно на 64,7 и 62,5%; индекс площади (ИП) – на 81,2 и 72,6%.
Исходно отмечалось повышение таких независимых маркеров сердечно–сосудистых осложнений, как пульсовое АД (ПАД) и вариабельность (В) АД.
Повышение пульсового АД связано с увеличением жесткости магистральных артерий и является независимым маркером сердечно–сосудистой смертности [11]. На фоне 16–недельной комбинированной терапии Инхибейсом и Амлотопом пульсовое АД статистически значимо уменьшилось на 23,8%.
В настоящее время высокую вариабельность АД рассматривают как независимый фактор риска поражения органов–мишеней, определяющий неблагоприятный прогноз заболевания. Существует сильная положительная корреляционная связь вариабельности АД с массой миокарда ЛЖ, аномальной геометрией ЛЖ, уровнем креатинина сыворотки, тяжестью ретинопатии [1]. На фоне 16–недельной терапии Инхибейсом и Амлотопом отмечена нормализация вариабельности САД у 10% пациентов, ДАД – у 20%.
В зависимости от величины исходного суточного индекса (СИ) САД были выделены следующие группы больных: dippers – 7 человек, non–dippers – 9 пациентов, night–peakers – 4 больных, over–dippers – 2 человека; СИ ДАД: dippers – 7 пациентов, non–dippers – 6 больных, night–peakers – 3 больных, over–dippers – 6 человек. Важно отметить, что недостаточное снижение АД в ночные часы в настоящее время является хорошо документированным фактором риска развития сердечно–сосудистых и цереброваскулярных осложнений [11]. Через 16 недель терапии выявлено модулирующее влияние комбинации Инхибейса и Амлотопа на суточный профиль АД. Для САД отмечено увеличение количества пациентов с суточным ритмом Dipper за счет уменьшения числа больных АГ с кривыми типа Оver–dipper и исчезновения кривой типа Night–peaker. Для ДАД также выявлено достоверное увеличение количества пациентов с суточным ритмом Dipper, уменьшение числа больных с профилем Non–dipper и Оver–dipper, исчезновение кривой типа Night–peaker (рис. 1, 2).
Известно, что в период с 4 до 10 часов утра происходит подъем АД от минимальных ночных значений до дневного уровня, который совпадает с циркадной активацией симпато–адреналовой системы, и именно в это время регистрируется наибольшее количество инфарктов миокарда и инсультов [4]. Через 16 недель комбинированной терапии Инхибейсом и Амлотопом отмечено уменьшение величины утреннего подъема (ВУП) САД на 12%.
Через 4 месяца терапии отмечены положительные метаболические эффекты Инхибейса и Амлотопа (табл. 2): снижение гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии на 3,4 и 11,4% соответственно, уменьшение атерогенности плазмы крови (но недостоверно). Частота выявления гиперурикемии снизилась на 10,9%. Соблюдение пациентами диетических рекомендаций привело к снижению гликемии натощак на 10,2%.
Комбинированная терапия Инхибейсом и Амлотопом оказывает благоприятное влияние на морфофункциональные параметры сердца (табл. 3). Отмечено уменьшение конечного систолического размера ЛЖ (КСР), конечного диастолического размера ЛЖ (КДР) и индекса массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ). Фракция выброса (ФВ) достоверно не изменилась, частота выявления диастолической дисфункции уменьшилась на 16,7%. Исходно 27,8% больных имели нормальную геометрию ЛЖ (НГ). Концентрическое ремоделирование ЛЖ (КР) и концентрическая гипертрофия ЛЖ (КГ) встречались у 16,6 и 22,3% пациентов соответственно, а эксцентрическая гипертрофия ЛЖ (ЭГ) – у 33,3% больных. Необходимо отметить, что КГ и ЭГ ассоциированы с высоким риском сердечно–сосудистых осложнений. К 4–му месяцу комбинированной терапии Инхибейсом и Амлотопом число пациентов с нормальной геометрией ЛЖ возросло до 50%, с концентрическим ремоделированием ЛЖ – до 33,4%. Уменьшилось количество больных с концентрической и эксцентрической гипертрофией ЛЖ – соответственно 14 и 25% пациентов, причем снижение частоты встречаемости ЭГ ЛЖ было статистически значимым (рис. 3).
При изучении показателей функционального состояния почек (табл. 4) установлено, что 4–месячная комбинированная терапия Инхибейсом и Амлотопом сопровождалась улучшением состояния клубочкового аппарата почек: количество больных со сниженной СКФ (<60 мл/мин/1,73 м2) достоверно уменьшилось на 27,4%; значимо увеличилась СКФ – на 27,1% за счет роста клиренса креатинина у больных с исходно сниженной СКФ; отмечена тенденция к снижению креатинина крови (на 8,7%). Кроме того, сочетанное применение Инхибейса и Амлотопа оказало благотворное влияние на внутриклубочковую гемодинамику: количество больных с истощенным ФПР достоверное уменьшилось на 24,5%, что отражает снижение повышенного интрагломерулярного давления. К 4–му месяцу терапии отмечалось достоверное снижение средних значений МАУ (на 45,5%). В настоящее время микроальбуминурию рассматривают, как наиболее ранний и достоверный маркер сердечно–сосудистого неблагополучия и проградиентного процесса нарушения структуры и последующей гибели нефронов, приводящего к формированию хронической почечной недостаточности [5]. Поэтому уменьшение МАУ, безусловно, свидетельствует о высокой эффективности лечения. Положительное влияние терапии на функциональное состояние почек проявилось и во влиянии на канальцевый аппарат: суточная экскреция и клиренс натрия увеличились на 23,6 и 16,5% соответственно, что имеет большое значение для пациентов с МС, у которых на фоне инсулинорезистентности происходит задержка натрия и воды.
Комбинированная терапия Инхибейсом и Амлотопом способствовала улучшению нарушенной автономной регуляции сердечной деятельности за счет уменьшения симпатической и повышения парасимпатической активности: зарегистрировано увеличение SDNN на 8,7% и снижение LF/HF – на 7,4%, что прогнозирует снижение риска сердечно–сосудистых осложнений [2].
Коронарный риск по шкале SCORE исходно составил 6,1±0,9%, у 59% больных он был расценен как высокий. Через 4 месяца терапии риск достоверно уменьшился на 57,5% и составил 2,55±0,4; лишь у двоих пациентов остался высоким.
Положительные изменения в физическом статусе и кардиогемодинамике пациентов позитивно отразились на показателях качества жизни.
На фоне 4–месячного сочетанного применения Инхибейса и Амлотопа достоверно улучшилось качество жизни больных – на 33%. Статистически значимые изменения отмечены по шкале жизнеспособности, т.е. оценки респондентом своего жизненного тонуса за последние 4 недели – на 29,9%; психического здоровья, т.е. субъективной оценки респондентом своего настроения – на 22% и физического здоровья – на 17,8%. Через 4 месяца терапии 52,7% пациентов отметили уменьшение роли субъективных болевых ощущений в ограничении своей повседневной деятельности за последние 4 недели. Также на фоне комбинированной терапии достоверно улучшился показатель общего здоровья – на 16,2%.
Заключение
Комбинированная терапия Инхибейсом и Амлотопом эффективно снижает САД, ДАД, уменьшает величину утреннего подъема АД, а также положительно влияет на суточный профиль АД у больных с артериальной гипертонией и метаболическим синдромом. Сочетанное назначение Инхибейса и Амлотопа оказывает благоприятное влияние на уровень гликемии натощак и снижает атерогенность плазмы крови. На фоне комбинированного применения этих препаратов у больных АГ и МС происходит нормализация вегетативного гомеостаза, уменьшение коронарного риска и улучшение качества жизни. Достоверно уменьшается уровень микроальбуминурии и значимо улучшается функция почек, нормализуется геометрия левого желудочка и снижается выраженность его гипертрофии, что позволяет говорить о выраженных органопротекторных свойствах сочетанной антигипертензивной терапии Амлотопом и Инхибейсом.

Литература
1. Аметов А.С., Демидова Т.Ю., Косых С.А. Гемодинамические и клинические эффекты фармакологической модуляции синтеза оксида азота в сосудистом эндотелии у больных сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией. Российский кардиологический журнал, 2004, 5: 39–46.
2. Баевский Р.М., Иванов Г.Г., Чирейкин Л.В. и соавт. Методические рекомендации по анализу вариабельности сердечного ритма при использовании различных электрокардиографических систем. Москва, 2001; 48 с.
3. Задионченко В.С., Адашева Т.В., Демичева О.Ю. и др. Метаболический синдром и ожирение. Артериальная гипертония при метаболическом синдроме: патогенез, основы терапии. Consilium medicum, 2004, 6 (9): 663–668.
4. Кобалава Ж.Д., Терещенко С.Н., Калинкин А.Л. Суточное мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение. М., 1997; 32 с.
5. Мухин Н.А., Моисеев В.С., Кобалава Ж.Д. и др. Кардиоренальные взаимодействия: клиническое значение и роль в патогенезе заболеваний сердечно–сосудистой системы и почек. Тер. архив 2004; 6: 39–46.
6. Мычка В.Б. Артериальная гипертония и ожирение. Consilium provisorum, 2002, 5: 18–21.
7. Нефрология: Руководство для врачей. В 2 томах. Т.1 / под ред. И.Е. Тареевой / РАМН. – М.: Медицина. – 1995. – 499 с.
8. Остроумова О.Д., Головина О.В., Ролик Н.Л. и др. Возможности комбинированной антигипертензивной терапии ингибиторами АПФ и дигидроперидиновыми антагонистами кальция. Фарматека (ежегодный сборник избранных научно–медицинских статей). – М.: Издательство «Бионика», 2006: 52–58.
9. Стаценко М.Е. Нефротропное действие антигипертензивных средств. Автореф. дисс. докт. мед. наук. – Волгоград, 1999; 40 с.
10. Чазова И.Е., Бойцов С.А., Остроумова О.Д. Комбинированная терапия больных артериальной гипертонией. Методическое письмо Министерства здравоохранения Российской Федерации. М., 2004. 47 с.
11. Benetos A., Safar M. et al. Pulse pressure. A predictor of long–term cardiovascular mortality in a French male population //Hypertension 1997;30:1410–1415.
12. Devereux R.B., Alonso D.R., Lutas E.M. et al. Echocardiographic assessment of left ventricular hypertrophy: comparison to necropsy findings // Am J Cardiol. 1986; 57:450–458.
13. Lithell H., Pollare Т., Vessby B. Metabolic effects of pindolol and propranolol in double–blind crossover study in hypertensive patients. // Blood Pressure. –1992; 1: 92–102.
14. Nielsen F. General characteristics of the insulin resistance syndrome: prevalence and heritability. European Group for the study of Insulin Resistance (EGIR). Drugs 1999; 58 (suppl. 1): 7–10.