string(5) "19098"

– нарушения углеводного обмена в виде изменения толерантности к углеводам в сторону ее понижения и резистентности тканей к инсулину в сторону ее повышения;
– абдоминальный (висцеральный) тип ожирения;
– атерогенная дислипидемия;
– артериальная гипертония.
Принимая во внимание комплексный характер метаболического синдрома, становится понятным, почему до настоящего времени нет единых диагностических критериев обсуждаемой патологии. Существуют две основные группы диагностических критериев МС, предложенных Всемирной Организацией Здравоохранения в 1999 г. [4,5] и американской Национальной образовательной программой по холестерину в 2001 г. [6].
Эксперты ВОЗ предлагают следующий набор критериев МС:
Нарушение толерантности к глюкозе, нарушенная гликемия натощак или сахарный диабет 2 типа плюс 2 любых из нижеперечисленных критериев:
• индекс массы тела >30 кг/м2
• отношение ОТ/ОБ >0,9
• гиперлипидемия
– уровень триглицеридов >1,69 ммоль/л
– уровень холестерина ЛПВП < 0,9 ммоль/л
• артериальное давление >140/90 мм рт.ст.
или антигипертензивная терапия
• экскреция альбуминов с мочой >20 мг/мин.
или отношение
альбумин/креатинин мочи >30 мг/кг.
Эксперты Национальной образовательной программы по холестерину (NCEP ATP III) из США выделяют несколько иное сочетание критериев МС, при этом диагноз может быть поставлен при наличии 3 или более перечисленных признаков:
- уровень глюкозы в плазме крови >6,1 ммоль/л;
- гипертриглицеридемия
уровень триглицеридов >1,7 ммоль/л;
- снижение холестерина ЛПВП
у мужчин < 1,0 ммоль/л
у женщин < 1,0 ммоль/л;
- артериальное давление >135/85 мм рт.ст.
или антигипертензивная терапия;
- центральное (абдоминальное, висцеральное) ожирение
окружность живота (талии)
у мужчин> 102 см
у женщин> 88 см.
В США было проведено исследование по выявлению частоты встречаемости МС согласно двум предложенным группам критериев (NCEP ATP III и ВОЗ). Так, согласно критериям NCEP ATP III метаболический синдром встречался у 23,9% обследуемых, сообразно же критериям ВОЗ он был выявлен у 25,1% лиц, включенных в исследование, что является весьма сопоставимым. Следовательно, существенной разницы в предложенных двух группах диагностических критериев нет [7].
Международная федерация диабетологов (IDF) предложила в 2005 г. свой комплекс диагностических критериев с целью выработки единого подхода к выявлению частоты встречаемости данной патологии, а также сопоставления результатов по исследованию МС в любой стране. IDF выделяет следующие 6 компонентов метаболического синдрома [8]:
– абдоминальное ожирение, которое тесно ассоциируется с метаболическим синдромом и характеризуется увеличением окружности талии;
– атерогенная дислипидемия – повышение уровня триглицеридов и снижение концентрации холестерина липопротеидов высокой плотности; кроме того, обнаруживают увеличение уровня аполипопротеина В, появление мелких частиц липопротеидов низкой плотности;
– артериальная гипертония, которая часто развивается при ожирении и инсулинорезистентности, хотя имеет многофакторное происхождение;
– инсулинорезистентность, имеющаяся у большинства больных с метаболическим синдромом, тесно ассоциирующаяся с другими метаболическими факторами риска и сама являющаяся сердечно-сосудистым фактором риска; стойкая инсулинорезистентность проявляется нарушением толерантности к глюкозе и в конечном итоге приводит к формированию сахарного диабета 2 типа;
- воспалительное состояние, проявляющееся повышением уровня С-реактивного белка (СРБ); одной из возможных его причин считают ожирение, которое сопровождается высвобождением воспалительных цитокинов из жировой ткани;
– протромботическое состояние, характеризующееся увеличением уровней ингибитора-1 активатора плазминогена (PAI-1) и фибриногена; склонность к тромбозу и воспаление могут быть метаболически взаимосвязаны.
Предполагается, что МС вызывается сочетанием генетических факторов и образа жизни, однако самыми важными факторами являются особенности стиля жизни, включая избыточное питание и уменьшение физической активности. Снижение физической активности, высокоуглеводный характер питания и недостаток биологически активных веществ (БАВ) в пище являются главными причинами того, что заболеваемость МС приобретает характер эпидемии. Представляет большой интерес анализ наличия вышеуказанных компонентов метаболического синдрома у больных АГ и их взаимосвязь с ИР и ИБС, поскольку АГ, являясь фактором риска ИБС, входит в состав высокоатерогенного МС.
До настоящего времени нет единого мнения о первопричине метаболических нарушений в патогенезе МС. По данным И.Е. Чазовой и В.Б. Мычка, выявлено, что наследственная предрасположенность к ИР и ожирению в сочетании с низкой физической активностью и избыточным питанием определяют развитие ожирения и тканевой инсулинорезистентности (ИР) и как следствие – компенсаторной ГИ с последующим развитием НТГ и формированием МС [9]. То есть пусковым моментом в развитии МС является возникновение инсулинорезистентности.
У больных с ИР после приема углеводосодеpжащей пищи через 20-30 минут в крови начинает увеличиваться уровень глюкозы, что приводит к ее повышенному метаболизму, в том числе и к синтезу маннозы. Увеличение концентрации глюкозы активизирует выведение инсулина из b-клеток поджелудочной железы. Инсулин переносится с кровью к клеткам печени, мышечной ткани, но вступить во взаимодействие с неправильно построенными рецепторами клеток печени, мышечной ткани он не может, поскольку рецепторы, которые отвечают за распознавание инсулина, имеют другую углеводо-чувствительную структуру, где в гликопротеинах происходит замена маннозы и фрукозы на другие моносахариды. В результате этого избыток глюкозы в крови не может превратиться в гликоген. Поэтому увеличение содержания глюкозы в крови при ожирении продолжается, и к 60-й минуте оно уже превышает нормальные показатели. Чтобы не было гипергликемии, организм вынужден метаболизировать глюкозу в жирные кислоты (ЖК) с последующим синтезом жира и отложением его в жировых клетках (адипоцитах) больного организма. Очевидно, что метаболические процессы в организме больных с имеющейся ИР могут отличаться от таковых же у здорового человека. Таким образом, в 90% случаев увеличение жировой ткани образуется из-за избыточного поступления углеводов, а не из-за употребления жиров. Отложение жира в клетках организма – это вынужденный энергетический резервный запас глюкозы при нарушении рецепции инсулина в организме человека. Так, в жировой ткани особенно, в адипоцитах висцерального жира при пониженной чувствительности к инсулину возрастает липолиз. Некоторые исследователи существенное место в развитии ИР адипоцитов отводят туморнекротезирующему фактору (ТНФ), который тормозит тирозинкиназную активность рецепторов.
Таким образом формируется ИР, которая представляет собой неспособность инсулинозависимых тканей усваивать часть глюкозы при нормальном содержании инсулина в организме. Она может быть обусловлена дефектом рецепторов к инсулину, синтез которых находится под контролем гена INSR, и нарушением механизмов пострецепторного транспорта глюкозы в клетку через клеточную мембрану генетически запрограммироваными дефектами, а также внутриклеточного ее метаболизма. Среди других причин, вызывающих ИР, можно также назвать нарушение секреции инсулина b-клетками поджелудочной железы и наличие в крови антагонистов инсулина. Поэтому существует большая доля лиц с врожденной резистентностью мышечной и жировой ткани к действию инсулина. В большинстве случаев при достаточной физической активности, оптимальном питании состояние выраженной ИР либо вообще не проявляется в течение жизни, либо оно проявляется в глубокой старости и является одной из причин смерти. Считается, что ИР связана с генотипом, возрастом, массой тела, физической активностью, наличием АГ, других заболеваний сердечно-сосудистой системы (ССС) и т.д. Наиболее выражена ИР в скелетных мышцах, и адекватная физическая активность может ее уменьшить. Низкая физическая активность способствует раннему проявлению сопротивляемости клеток к инсулину.
В качестве основных причин ИР могут быть: гормональные и метаболические факторы; антитела к инсулину; антитела к рецепторам; измененная молекула инсулина; измененная структура рецептора. Существует ряд заболеваний и состояний, при которых возможно снижение числа рецепторов к инсулину (ожирение, акромегалия, болезнь Иценко-Кушинга, СД 2 типа, глюкокортикоиды и др.). При СД 2 типа уменьшается не только количество рецепторов к инсулину, но и число транспортеров глюкозы. Основными инсулинчувствительными тканями-мишенями являются скелетные мышцы, жировая ткань и печеночные клетки. Экспериментальные исследования выявили также достаточно высокую чувствительность к инсулину миокарда и гладких мышц сосудов. Известно, что ИР развивается постепенно, в первую очередь в мышцах и печени, а на фоне накопления большого количества поступающих с пищей глюкозы и жира происходит увеличение размеров и количества адипоцитов, что сопровождается уменьшением плотности инсулиновых рецепторов на их поверхности и развитием ИР в жировой ткани. Уже после 30 лет клетки начинают терять чувствительность к инсулину. Наличию ИР жировой ткани способствует ГИ, необходимая для преодоления порога сниженной чувствительности к инсулину. Так как в условиях ИР усваивание глюкозы (в комплексе с инсулином и переносчиком) нарушено, то клетки, для функционирования которых необходимо присутствие инсулина, посылают сигналы в головной мозг о недостатке инсулина, и организм начинает его вырабатывать в еще больших количествах, что поддерживает ГИ. При МС количество инсулина в крови больного ожирением может повышаться до 90-100 мкЕД/мл при норме у здорового человека 5-15 мкЕД/мл, то есть в десятки раз. Это позволяет утверждать, что нарушение рецепции инсулина у больных ожирением связано с нарушением углеводного обмена в организме. Возникшая ГИ некоторое время поддерживает нормогликемию. С другой стороны, ГИ подавляет распад жиров, что способствует прогрессированию ожирения. Развивается порочный круг: ИР – ГИ (способствующая ожирению за счет подавления распада жиров) – ожирение – ИР и т.д. Постоянная ГИ истощает секреторный аппарат b-клеток поджелудочной железы, что приводит к развитию НТГ.
Существует и другая гипотеза, которая предполагает, что центральный тип ожирения является причиной развития ИР, ГИ и других метаболических нарушений. Адипоциты висцеральной жировой ткани секретируют ряд веществ, в том числе неэстерифицированные жирные кислоты (НЭЖК), цитокины, РАI-1 и адипонектина непосредственно в воротную вену печени. При повышении содержания НЭЖК в плазме наблюдается избыточное поступление липидов в мышечную ткань и печень, которое усиливает инсулинорезистентность. Высокие концентрации НЭЖК подавляют поглощение инсулина печенью, что приводит к ГИ и относительной ИР. Высокие уровни СРБ, наблюдающиеся при ожирении, могут отражать секрецию цитокинов и наличие воспаления, в то время как РАI-1 участвует в развитии протромботического состояния. Тесная связь ожирения с факторами риска позволяет рассматривать метаболический синдром как сочетание метаболических осложнений ожирения.
По последним данным, ИР выявляется задолго (минимум за 15 лет) до появления клиники СД. Следует иметь в виду, что ГГ натощак, ГИ, нарушение инсулинового ответа, ИР, дислипидемия, абдоминальное ожирение, АГ, макроангиопатия, микроальбуминурия, протеинурия и ретинопатия появляются задолго до клиники и установления диагноза СД 2 типа.
Глюкоза является основным энергетическим веществом, используемым организмом для синтеза жиров, заменимых аминокислот, органических кислот, гликопротеинов и гликолипидов, а также таких сахаров, как маннозы, фруктозы, сиаловой кислоты, галактозы, арабинозы, ксилозы, pибозы, pибулозы, дезоксиpибозы и других углеводных соединений. Поэтому содержание глюкозы в крови человека поддерживается на определенном уровне независимо от его возраста и пола. На ранних стадиях развития МС наблюдаются колебания в концентрации глюкозы в крови: от гипергликемии (ГГ) после приема пищи до гипогликемии через несколько часов после приема еды и в состоянии натощак в связи с дополнительным выбросом в кровяное русло инсулина из-за имеющейся ИР. На поздних стадиях развития МС отмечается стойкое увеличение уровня глюкозы в крови натощак, так как компенсаторные функции поджелудочной железы значительно уменьшены.
Повышение уровня глюкозы в крови сопровождается неферментативным образованием различных соединений глюкозы с белками. Ацето-ацетилирование, дегидрирование, гликозилирование белков и другие реакции приводят к повреждению их структуры и функций. Например, повреждение белков сосудистой стенки ведет к атеросклеротическим изменениям. Глюкоза – это молекула с большим энергетическим потенциалом, которая легко окисляется, поэтому увеличение ее концентрации в крови сопровождается усилением образования свободных радикалов.
Учитывая полипатогенность метаболического синдрома, лечение должно быть направлено как на снижение ГИ и повышение биологического действия инсулина, так и на профилактику и лечение основных клинических проявлений.
Применяя только немедикаментозные методы лечения (даже на фоне снижения массы тела и висцерального жира в том числе), не всегда удается компенсировать нарушения липидного и углеводного обменов и уменьшить ИР и ГИ. Поэтому при лечении больных с МС активно применяется медикаментозная терапия, особенно включение в арсенал средств терапии медикаментозных препаратов, способных воздействовать на ИР.
При лечении пациентов с СД представляется целесообразным стремиться к снижению содержания глюкозы в крови до уровня, максимально приближающегося к нормальному, но не сопровождающегося симптомами гипогликемии. Эффективное лечение подразумевает сочетанное применение диетотерапии, физических нагрузок, пероральных гипогликемических препаратов (ПГГП) и инсулина.
Лекарственная терапия сахарного диабета ПГГП или инсулином показана при уровне ГПн>7,8 ммоль/л, уровне ГПп>8,9 ммоль/л или уровне HbA1с>8,0%. Однако результаты исследований UKPDS и DCCT продемонстрировали существенное снижение частоты развития микрососудистых осложнений СД при диапазоне уровней HbA1с от 7 до 6%, поэтому представляется целесообразным начинать лекарственную терапию при уровне HbA1с>7,0%.
Для коррекции уровня глюкозы в крови при СД 2 типа используются пять классов пероральных гипогликемических препаратов (ПГГП) с разным механизмом действия (табл. 1,2). Первоначально желаемый уровень глюкозы в крови может быть достигнут с помощью одного перорального гипогликемического препарата, в дальнейшем требуется дополнительно применять другие пероральные препараты или инсулин.
Препараты сульфонилмочевины
На протяжении многих лет препараты сульфонилмочевины были самыми популярными противодиабетическими средствами. Основной механизм их действия заключается в увеличении секреции инсулина [10]. Сначала эти препараты связываются со специфическим рецептором на поверхности b-клеток поджелудочной железы, что вызывает закрытие АТФ-зависимых калиевых каналов, снижение тока калия через них и деполяризацию мембраны b-клетки. Это, в свою очередь, приводит к увеличению притока в b-клетку кальция, активизации системы цитоскелета, перемещению секреторных гранул к поверхности клетки и выбросу инсулина за пределы клетки посредством экзоцитоза. Высвобождающийся из поджелудочной железы инсулин попадает в воротную вену и подавляет базальную продукцию глюкозы в печени, снижая уровень ГПн. Кроме того, повышенное содержание инсулина в артериальной крови увеличивает захват глюкозы мышцами и снижает уровень ГПп.
Все производные сульфонилмочевины подразделяются на препараты первого и второго поколения. Препараты первого поколения слабее связываются с рецептором сульфонилмочевины и назначаются в более высоких дозах, чем препараты второго поколения.
Препараты сульфонилмочевины – достаточно эффективные гипогликемические средства, снижающие уровень HbA1С на 1,5-2,0%. Существует прямая зависимость между гипогликемической активностью препаратов сульфонилмочевины и исходным уровнем ГПН. Чем выше этот показатель в начале лечения, тем более выраженным будет его снижение в дальнейшем. Даже если сначала наблюдалась хорошая ответная реакция на лечение этими препаратами, вторичная их неэффективность выявляется примерно у 5-7% больных в год, а после 10 лет лечения в большинстве случаев приходится подключать второй ПГГП.
Прием препаратов сульфонилмочевины не влияет на липидный спектр крови, а по данным некоторых исследований, несколько снижает уровень липидов и триглицеридов. Отрицательным действием этих препаратов является повышение массы тела, что особенно нежелательно у больных с уже имевшейся до начала лечения избыточной массой тела.
Основным клинически значимым побочным эффектом препаратов сульфонилмочевины является гипогликемия, которая чаще развивается при использовании препаратов длительного действия (хлорпропамид, глибурид).
Метформин
Метформин (Метфогамма, Вёрваг Фарма) относится к классу бигуанидов. Механизм действия метформина связан с повышением чувствительности печени и периферических тканей (прежде всего мышц) к инсулину [11]. Кроме того, препарат подавляет продукцию глюкозы в печени. Получены также данные о том, что метформин подавляет в печени процесс гликогенолиза. Снижение базальной скорости выработки глюкозы в печени тесно коррелирует с уменьшением уровня ГПн. Кроме того, препарат повышает чувствительность мышц к инсулину за счет прямого и непрямого действия. На клеточном уровне этот эффект связан с множеством механизмов, включая увеличение активности тирозинкиназы инсулинового рецептора, количества молекул и активности переносчика ГЛЮТ 4 и скорости синтеза гликогена. Метфогамма не оказывает прямого действия на функцию b-клеток поджелудочной железы. При приеме метформина у больных с СД 2 типа статистически значимо снижается концентрация инсулина в крови натощак и после еды, что отражает нормальную компенсаторную реакцию поджелудочной железы на увеличение чувствительности тканей к инсулину.
Метформин (Метфогамма) эффективно снижает уровень глюкозы в крови (уровень HbA1С уменьшается на 1,5-2,0%), а также уровень триглицеридов и ХС ЛПНП (на 10-15%). Из всех ПГГП, применяемых в виде монотерапии, только метформин снижает частоту развития осложнений, обусловленных поражением крупных сосудов. В большинстве случаев терапия метформином сопровождается снижением массы тела или предотвращает ее увеличение, что особенно важно при МС. Чаще всего отмечаются побочные эффекты препарата, связанные с раздражением слизистой оболочки ЖКТ. Очень редко развивается лактат-ацидоз, поэтому прием данного препарата противопоказан при сочетании СД с почечной недостаточностью. Высокоэффективным является сочетание Метфогаммы с препаратами сульфонилмочевины.
Акарбоза
Акарбоза представляет собой ингибитор a-глюкозидазы. Механизм действия препарата связан с подавлением способности ряда ферментов (мальтазы, изомальтазы, сахаразы и глюкоамилазы), действующих в области щеточной каемки тонкой кишки, расщеплять олиго- и дисахариды до моносахаридов [12]. За счет замедления процесса переваривания углеводов они всасываются в более дистальных участках тонкой и толстой кишки. В целом акарбоза не нарушает процесс всасывания питательных веществ – она лишь замедляет переваривание и всасывание углеводов, тем самым растягивая во времени их поступление в системный кровоток. Это позволяет b-клеткам поджелудочной железы адаптировать выработку инсулина к медленно нарастающему уровню глюкозы в крови. Акарбоза не влияет на патофизиологические процессы, лежащие в основе развития СД.
Основной лечебный эффект акарбозы проявляется в снижении уровня ГПп. При этом уровень HbA1с снижается на 0,5-1,0% (следовательно, акарбоза уступает препаратам сульфонилмочевины и метформину по выраженности гипогликемического эффекта). Прием акарбозы не сопровождается повышением массы тела и практически не влияет на концентрацию липидов в крови. Основные побочные эффекты препарата связаны с нарушением функции ЖКТ.
Тиазолидиндионы
Представителями этого класса ПГГП являются пиоглитазон, розиглитазон, троглитазон. Терапевтический эффект данных препаратов связан с повышением чувствительности мышц (и в меньшей степени – печени) к инсулину. Кроме того, они увеличивают чувствительность к инсулину жировой ткани [13].
При использовании троглитазона в виде монотерапии уровень глюкозы в крови снижается ненамного (уровень HbA1С уменьшается на 1,0%). Троглитазон снижает концентрацию триглицеридов в крови, но вызывает увеличение уровня ХС ЛПНП и массы тела. При использовании троглитазона существует опасность поражения печени, поэтому на протяжении первого года показаны ежемесячные исследования ее функции (определение активности трансаминаз). Кроме того, стоимость троглитазона превышает все другие ПГГП.
Прандиальные регуляторы
Репаглинид не относится к препаратам сульфонилмочевины, но, как и они, усиливает секрецию инсулина поджелудочной железой. Действие репаглинида проявляется только в присутствии глюкозы и основано на закрытии АТФ-зависимых калиевых каналов [14].
Репаглинид очень эффективно снижает уровень глюкозы в крови (уровень HbA1С уменьшается на 1,5-2,0%). Он не оказывает прямого влияния на концентрацию липидов в крови. К побочным эффектам препарата относятся повышение массы тела и гипогликемия, хотя показано, что при использовании репаглинида эпизоды гипогликемии возникают реже, чем при приеме препаратов сульфонилмочевины. Однако следует отметить, что репаглинид стоит намного дороже.
Таким образом, терапию СД 2 типа, входящего в состав МС, целесообразно начинать с препаратов метформина (Метфогаммы) или сульфонилмочевины, а если один ПГГП неэффективен – добавить второй.

Литература:
1. P.A. van Zwieten, G. Mancia. The metabolic syndrome – a therapeutic challege. 2005, Van Zuiden Communication, p. 79.
2. Dandona P., Aljada, Chaudhuri et al. Metabolic syndrome. Circulation 2005; 111:1448-54.
3. Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ. The metabolic syndrome. Lancet 2005;365:1415-28.
4. World Health Organization. Definition, diagnosis and classification of diabetes mellitus and its complication. Report of a WHO consultation 1999.
5. Balkau B, Charles MA. Comment on the provisional report from the WHO consultation. Diab Med 1999;16:442-43.
6. NCEP. Expert panel on detection, evaluation and treatment of high blood pressure in adults. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) expert panel on detection and evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001;25:829-34.
7. Ford E.S., Giles WH, Dietz WH. A comparison of the prevalence of the metabolic syndrome using two proposed definition. Diabetes Care 2003;26:575-81.
8. Alberti G. Introduction to the metabolic syndrome. European Heart Journal 2005;7 (Supplement D), D3-D5.
9. Чазова И.Е., Мычка В.Б. Метаболический синдром. М.: Медиа Медика, 2004. – 168 с.
10. Simonson DC, Kourides IA, Feinglos M, Shamoon H, Fischette CT. Efficacy, safety, and dose-response characteristics of glipizide gastrointestinal therapeutic system on glycemic control and insulin secretion in NIDDM. Results of two multicenter, randomized, placebo-controlled trials. The Glipizide Gastrointestinal Therapeutic System Study Group. Diabetes Care 1997;20:597-606.
11. DeFronzo RA, Goodman AM. Efficacy of metformin in patients with noninsulin-dependent diabetes mellitus. The Multicenter Metformin Study Group. N Engl J Med 1995;333:541-9.
12. Chiasson JL, Josse RG, Hunt JA, Palmason C, Rodger NW, Ross SA et al. The efficacy of acarbose in the treatment of patients with noninsulin-dependent diabetes mellitus. A multicenter controlled clinical trial. Ann Intern Med 1994;121:928-35.
13. Maggs DG, Buchanan TA, Burant CF, Cline G, Gumbiner B, Hsueh WA et al. Metabolic effects of troglitazone monotherapy in type 2 diabetes mellitus. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1998;128:176-85.
14. Schwartz SL, Goldberg RB, Strange P. Repaglinide in type 2 diabetes: a randomized, double blind, placebo-controlled, dose-response study. Repaglinide Study Group [Abstract]. Diabetes 1998;47(Suppl 1):A98.