Безусловно, АР не относится к числу тяжелых жизнеугрожающих заболеваний, однако он является причиной существенного снижения качества жизни больных: нарушений сна, ограничений в обучении и профессиональной деятельности. Кроме этого, важность проблемы АР обусловлена его тесной связью с такими заболеваниями, как бронхиальная астма (БА), острый и хронический риносинусит, аллергический конъюнктивит [1].

Этиология, патогенез и классификация аллергического ринита

Ингаляционные аллергены, как сезонные, или внешние (пыльца растений, споры плесневых грибов), так и круглогодичные, или внутридомашние (клещи домашней пыли, аллергены домашних животных), являются главными причинными факторами, запускающими аллергическую реакцию, лежащую в основе симптомов АР. Паттерн доминирующих аллергенов зависит от географического региона и степени урбанизации. Например, для средней полосы РФ наиболее значимыми сезонными аллергенами являются пыльца деревьев и луговых трав, тогда как для южных регионов — пыльца сорных трав. Хорошо известным фактом является существенно большая распространенность АР среди жителей больших городов по сравнению с сельской местностью, что обусловлено воздействием аэрополлютантов: выхлопные газы, озон, оксид азота и диоксид серы, табачный дым. Атмосферные поллютанты могут увеличивать аллергенные свойства пыльцы, нарушать барьерные функции слизистых дыхательных путей человека и усиливать симптомы АР путем стимуляции механизмов назальной реактивности, а некоторые из них, в частности дизельный выхлопной газ, могут стимулировать синтез IgE и аллергическое воспаление.

Механизм развития АР представляет собой классический пример немедленной IgE-обусловленной аллергической реакции (рис. 1) [2].

Главными участниками аллергического воспаления, которое развивается в слизистой носа в результате взаимодействия аллергена со специфическими IgE-антителами, являются тучные клетки, эозинофилы, лимфоциты, эпителиальные и эндотелиальные клетки. Аллергенспецифические IgE-антитела, образующиеся в избытке при контакте с аллергеном у предрасположенных к атопии лиц, фиксируются на высокоаффинных рецепторах к ним, расположенных на тучных клетках. Это приводит к сенсибилизации слизистой оболочки носа. Следующий контакт с аллергеном и связывание последнего с фиксированными на тучных клетках IgE-антителами приводит к активации тучных клеток и секреции медиаторов аллергического воспаления: гистамина, триптазы, кининов, цистеиниловых лейкотриенов (С4, D4, E4,), простагландина D2. Воздействие медиаторов на эндотелиальные клетки сосудов и нейрорецепторы слизистой оболочки носа приводит к возникновению клинических симптомов АР (рис. 1). Как следствие воспаления слизистой, назальные симптомы могут персистировать в течение нескольких часов после контакта с аллергеном, а слизистая носа становится более реактивной к провоцирующим аллергенам (эффект прайминга), так же как к другим аллергенам и неаллергическим триггерам (например, резкие запахи или холодный воздух) [3]. Развивается специфическая и неспецифическая гиперреактивность назальной слизистой.

Одним из основных медиаторов, формирующих аллергическое воспаление и симптомы при АР, является гистамин. Из таблицы 1 видно, что гистамин участвует в развитии всех симптомов и функциональных нарушений при АР, что определяет патогенетическую основу эффективности антигистаминных препаратов (АГП) при этом заболевании.

Гистамин обладает широким спектром биологической активности, осуществляемой путем активации клеточных поверхностных специфических рецепторов (Н1, Н2, Н3, Н4). Однако основные фармакологические эффекты гистамина при аллергической реакции осуществляются в результате активации Н1-рецепторов: повышение проницаемости сосудов, отек, гиперсекреция слизистых желез и спазм гладкой мускулатуры. Именно эти эффекты гистамина возможно предотвратить с помощью современных АПП, блокирующих Н1-рецепторы по принципу обратных агонистов [4].

Выделяют следующие формы аллергического ринита:

• сезонный аллергический ринит (САР) возникает при сенсибилизации к пыльцевым и грибковым аллергенам: пыльце деревьев, злаковых и сорных трав, спорам грибов Cladosporium, Penicillium, Alternaria, Aspergill и др.;
• круглогодичный аллергический ринит (КАР) развивается у пациентов с сенсибилизацией к аллергенам клещей домашней пыли, библиотечной пыли, эпидермальным аллергенам животных и птиц, инсектным аллергенам, аллергенам плесневых грибов, пищевых продуктов и лекарственных препаратов при постоянном их приеме, профессиональным аллергенам.

Современная классификация АР, в основе которой лежит длительность и тяжесть симптомов, была предложена международными сообществами (EAACI/WAO, ARIA, 2008, 2010) [1] (рис. 2). Классификация АР на интермиттирующий и персистирующий успешно применяется в нашей стране на протяжении многих лет.

Диагностика и лечение аллергического ринита

Диагностика АР и сопутствующего ему аллергического конъюнктивита заключается в следующем:

• анамнез: семейный анамнез, время появления симптомов, сезонная их вариабельность, профессиональный маршрут;
• клиническая картина: описание симптомов (ринорея, чихание, зуд в носу, нарушение носового дыхания и, зачастую, обоняния);
• специфическое аллергологическое обследование: кожные пробы с аллергенами, определение аллергенспецифических IgE-антител, назальные и конъюнктивальные провокационные тесты с аллергенами.

Основные принципы терапии аллергического ринита:

• предотвращение или сокращение контакта с аллергенами и триггерами;
• фармакотерапия;
• специфическая иммунотерапия аллергенами;
• обучение пациента.

В недавно опубликованной позиционной статье Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии (EAACI), посвященной ринитам у детей [5], представлен алгоритм терапии АР, который вполне применим и у взрослых пациентов (рис. 3).

Как видно из представленного на рисунке 3 алгоритма, препаратами первого выбора для лечения АР у детей, подростков и взрослых являются АГП.

Роль антигистаминных препаратов в лечении аллергического ринита

Итак, препаратами первого выбора у пациентов с легкими симптомами сезонного и круглогодичного АР, как интермиттирующего, так и персистирующего течения, являются АГП. В таблице 2 представлена классификация АГП, их химическое наименование. Существуют две группы АГП: седативные первого поколения и неседативные второго поколения. Антигистаминные препараты первого поколения (АГП I) имеют целый ряд нежелательных побочных эффектов, обусловленных их низкой специфичностью к Н1-гистаминовым рецепторам (сухость слизистых, задержка мочи, тахикардия, повышение аппетита и др.); короткой продолжительностью действия (требуют 2-4-кратного применения); липофильностью и высоким прохождением через гематоэнцефалический барьер (выраженное седативное действие); развитием тахифилаксии (быстрое привыкание и снижение эффекта). Применение АГП I ограничивается их побочными эффектами, описаны неблагоприятные, потенцирующие взаимодействия этой группы АГП с алкоголем, психотропными и снотворными средствами [6]. АГП I противопоказаны при сопутствующей БА.

АГП второго поколения (АГП II) практически вовсе лишены или обладают незначительным седативным действием, которое, как правило, не отличается от эффекта плацебо, они также не влияют на холинергические и адренергические рецепторы, или это влияние незначительно. Эти препараты эффективны в отношении купирования симптомов АР, конъюнктивита, крапивницы.

В экспериментальных исследованиях было показано, что спектр их фармакологической активности не ограничивается лишь связыванием с H1-гистаминовыми рецепторами, они также подавляют высвобождение провоспалительных медиаторов (гистамина, лейкотриенов), снижают экспрессию адгезионных молекул (ICAM-1 и Р-селектина) и некоторых цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-13, GM-CSF). Все эти данные позволяют предполагать у современных АГП противовоспалительный эффект [7]. Учитывая, что АГП II лишены недостатков своих «старых» предшественников, они могут применяться у больных АР и сопутствующей БА. В недавний обзор эффективности АГП II при АР и сопутствующей БА были включены 14 плацебо-контролируемых или двойных слепых исследований этих препаратов, проведенных в период с 1995 по 2010 г. [8]. Показано, что применение АГП II приводит не только к редукции симптомов АР, но и значимо уменьшает проявления БА (свистящее дыхание и хрипы, кашель, заложенность в груди) и сокращает потребность в короткодействующих β2-агонистах (КДБА). Так, например, применение дезлоратадина у больных с САР и легкой БА продемонстрировало не только редукцию симптомов ринита, но и существенное уменьшение астматических проявлений и потребности в КДБА, по сравнению с плацебо, уже в первые дни лечения [9]. Безусловно, АГП не показаны непосредственно для лечения БА, но могут оказать опосредованный положительный эффект на астматические проявления благодаря купированию симптомов АР и улучшению носового дыхания. Предпочтительное назначение оральных АГП II обусловлено их влиянием не только на назальные симптомы, но и на конъюнктивальные проявления, которые отмечаются у 71,4% взрослых больных АР, проживающих в Европе [10]. Большое проспективное мультицентровое исследование по определению главных критериев, определяющих выбор АГП II для терапии АР у 1080 пациентов, было выполнено недавно во Франции. Как оказалось, основной причиной выбора какого-либо из АГП II была его ожидаемая эффективность, а сопутствующий конъюнктивит был связан с более быстрым ответом на лечение АГП II [11].

Таким образом, применение оральных АГП II является эффективной стратегией терапии АР и конъюнктивита и может оказывать положительное влияние на сопутствующую БА.

Тактика применения АГП II при АР

Учитывая особенности течения АР, наличие таких феноменов, как минимальное персистирующее воспаление и эффект прайминга, АГП II следует назначать сразу при появлении первых симптомов САР, продолжать прием на протяжении всего сезона цветения и отменять через 2–4 нед. после окончания периода палинации. В случае КАР терапию АГП II следует проводить на постоянной основе весь период клинических проявлений заболевания [12]. При тяжелых проявлениях АР целесообразно назначение комбинированной терапии интраназальными глюкокортикостероидами и АГП II, которую также следует проводить постоянно, применяя препараты каждый день [1,12].

Какой антигистаминный препарат выбрать для лечения аллергического ринита?

В настоящее время отечественный фармацевтический рынок заполнен большим количеством АГП II, как оригинальных, так и дженерических, а врачи перегружены значительным объемом рекламных материалов, что зачастую смущает и затрудняет выбор препарата для лечения больного.

Одним из эффективных и наиболее полно изученных в многочисленных рандомизированных клинических исследованиях является препарат дезлоратадин (Эриус®), давно и успешно применяемый в нашей стране как у взрослых и подростков с 12 лет в виде таблеток 5 мг однократно в сутки, так и у детей с 1 года в виде сиропа (1–5 лет — 1,25 мг/сут, 5–11 лет — 2,5 мг/сут).

Эффективность и безопасность дезлоратадина доказаны у больных АР, классифицированных как в соответствии с традиционной номенклатурой: сезонный и круглогодичный АР [13], так и с новой классификацией — интермиттирующий и персистирующий АР [14, 15]. На рисунке 4 представлены результаты изучения эффективности дезлоратадина при интермиттирующем АР в обширном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов старше 12 лет, а на рисунке 5 — результаты эффективности препарата при персистирующем АР также у пациентов старше 12 лет. Как видно из рисунков, дезлоратадин проявил значимый эффект по сравнению с плацебо в отношении всех симптомов АР, оцениваемых по общей шкале симптомов (Т5SS: заложенность носа, зуд в носу, ринорея, чихание и зуд глаз) и визуальной аналоговой шкале — от 0 мм (симптомы ринита совсем не беспокоят) до 100 мм (очень беспокоят). Подчеркнем скорость наступления эффекта дезлоратадина: при интермиттирующем АР значимая разница с плацебо была отмечена уже в первый день лечения, а при персистирующем — со 2-го дня. Эта разница была выраженной и сохранялась при интермиттирующем АР на протяжении всего периода лечения (15 дней), а при персистирующем — до 9-10-й нед. Последующее уменьшение разницы в эффекте дезлоратадина и плацебо у больных персистирующим АР объясняется большим числом выбывших из группы плацебо пациентов. В последующем исследовании, проведенном у пациентов с персистирующим АР, была показана существенная корреляция между улучшением симптомов ринита в результате лечения дезлоратадином и повышением качества жизни больных [16].

В 2007 г. был опубликован метаанализ, включивший 13 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований, посвященных эффективности дезлоратадина в лечении АР, были проанализированы 3108 пациентов [17]. Результаты метаанализа показали, что применение дезлоратадина при АР приводит к значительной (р<0,001) редукции выраженности всех симптомов АР и конъюнктивита по сравнению с плацебо. Даже выраженность такого трудно поддающегося фармакотерапии проявления АР, как заложенность носа, также существенно уменьшилась (р=0,005) в результате применения дезлоратадина. Являясь первичным активным метаболитом лоратадина, дезлоратадин эффективно блокирует эффекты гистамина, подавляя каскад аллергической реакции, включая высвобождение провоспалительных цитокинов и экспрессию адгезионных молекул, проявляя таким образом противовоспалительный эффект и уменьшая заложенность носа [18]. В исследованиях, включенных в метаанализ, показана эффективность дезлоратадина и в отношении назальной эозинофилии, что также может быть свидетельством противовоспалительного эффекта препарата.

Таким образом, результаты проведенного метаанализа с самой высокой степенью доказательности Ia свидетельствуют об эффективности дезлоратадина в лечении АР (уменьшение всех симптомов риноконъюнктивита, включая заложенность носа) [17].

Дезлоратадин — классический представитель АГП II, является стандартом, с которым обычно сравнивают все остальные, в т. ч. новые АГП II [19]. Кроме того, следует еще раз подчеркнуть скорость наступления эффекта и его длительность: действие дезлоратадина начинается в течение 30 мин после приема (таблетки или сиропа) и продолжается в течение 24 ч.

Важной характеристикой препарата является его безопасность. В многочисленных рандомизированных клинических исследованиях частота и вид нежелательных побочных эффектов от приема дезлоратадина не отличались от плацебо [13–17, 19]. В исследовании, проведенном в Германии, была оценена безопасность, переносимость и эффективность дезлоратадина 5 мг 1 р./сут в 4 постмаркетинговых исследованиях у больных с САР и хронической идиопатической крапивницей (всего 77 880 пациентов старше 12 лет) в условиях реальной клинической практики [20]. Общее количество нежелательных побочных эффектов составило 386 у 387 (0,37%) пациентов в 4 исследованиях. Наиболее частыми были: усталость (0,07%), головная боль (0,07%), сухость во рту (0,04%) и тошнота (0,03%). Переносимость дезлоратадина была оценена как отличная или хорошая 99,1% врачей-исследователей и 98,5% пациентов. Дезлоратадин значительно уменьшал (р<0,0001) выраженность симптомов АР и крапивницы, а также нарушений сна повседневной активности пациентов. От 59,4 до 88% пациентов оценили эффективность дезлоратадина как значительно большую при сравнении с предыдущей монотерапией цетиризином, фексофенадином, лоратадином или мизоластином (р<0,01 — для всех). От 51,6 до 82,4% больных расценили наступление эффекта дезлоратадина как более быстрое, чем у ранее применяемых АГП [20].

Дезлоратадин в рекомендованных дозах не оказывает воздействия на ЦНС, т. к. не проникает через гематоэнцефалический барьер, не обладает седативным и снотворным действием, не влияет на скорость психомоторных реакций, включая вождение автомобиля, не оказывает воздействия на интервал QT [21]. Фармакокинетические исследования препарата показали его низкую возможность взаимодействия с другими лекарственными препаратами, равно как и с пищевыми продуктами. Эффективность дезлоратадина проявляется независимо от приема пищи, и он не усиливает эффекты алкоголя [21]. Безопасный профиль препарата позволяет применять его у маленьких детей с 1 года.

Заключение

Аллергический ринит, являясь распространенным заболеванием, существенно нарушает качество жизни больных, включая сон и профессиональную активность. АГП II являются средствами первого выбора в терапии симптомов АР и конъюнктивита.

Дезлоратадин — классический представитель неседативных АГП, с быстрым наступлением эффекта вследствие высокой селективности к Н1-рецепторам, обладающий противовоспалительным влиянием на аллергический каскад. Дезлоратадин эффективен в отношении всех симптомов АР, включая заложенность носа (категория доказательности Ia), а профиль безопасности препарата не отличается от плацебо.