Введение
Возрастная макулярная дегенерация (ВМД) является основной причиной слепоты в развитых странах у населения в возрасте более 55 лет, при этом количество больных, страдающих этим заболеванием, исчисляется миллионами и, вероятно, будет увеличиваться по мере роста продолжительности жизни [1–3]. Необратимая потеря центрального зрения в значительной степени ограничивает трудоспособность пациентов, снижает их физическую и социальную активность, оказывает негативное влияние на эмоциональную сферу. Это приводит к использованию значительных ресурсов здравоохранения и к обширным социальным расходам [4]. Поэтому раннее выявление и лечение данного заболевания имеют решающее значение для повышения вероятности сохранения центрального зрения. Однако, несмотря на рост числа вариантов лечения ВМД, в настоящее время единой базисной терапии не существует. Для возможности своевременного вмешательства чрезвычайно важно уделять внимание контролируемым факторам риска и рутинному офтальмологическому обследованию.
Поздняя стадия ВМД, которая часто имеет выраженную симптоматику и угрожает быстрым необратимым ухудшением зрения, стала более распространенной [2]. По оценкам исследователей, половина всех случаев слепоты и тяжелых нарушений зрения у пациентов в странах Европы связана с поздней стадией ВМД [5]. Причем неоваскулярная форма ВМД встречается в 1,4 раза чаще, чем «географическая атрофия» [5].
Патогенез поздней стадии ВМД
Истинные механизмы патогенеза ВМД до сих пор не определены. ВМД является сложной патологией вследствие ее многофакторности, недостаточной ясности механизмов старения, поэтому ключевым моментом терапии является правильная и своевременная диагностика.
Многие авторы неоднократно указывали на основные факторы риска возникновения ВМД, среди них можно выделить возраст, генетические факторы и активное курение [6–8].
Одним из наиболее важных механизмов возникновения ВМД, связанных с процессом старения, является очаговое отложение бесклеточного детрита между ретинальным пигментным эпителием и мембраной Бруха. Эти отложения, известные как друзы, представляют собой аморфные образования, расположенные в макуле и накапливающиеся внеклеточно. Также известно, что для нормального функционирования сетчатки крайне важны процессы фагоцитоза отделенных наружных сегментов фоторецепторов клетками ретинального пигментного эпителия (РПЭ). С возрастом функция РПЭ угасает и становится менее эффективной, в основном из-за прогрессирующего накопления липофусцина, или «возрастного пигмента». Основным источником его накопления являются непереработанные в ходе фагоцитоза наружные сегменты фоторецепторов [9, 10]. Изменения толщины и состава мембраны Бруха, также связанные с возрастом, влияют на снижение транспорта жидкости и питательных веществ, которые крайне необходимы для нормального функционирования фоторецепторов. Увеличение жесткости склеры, наличие дислипидемии, особенно развитие атеросклероза, могут повлиять на концентрацию липопротеидов, которые накапливаются в форме друз в субретинальном пространстве, способствуя атрофии фоторецепторов. С другой стороны, у возрастных пациентов выявляют снижение толщины сосудов хориоидеи, которое коррелирует со снижением толщины мембраны Бруха, и, как следствие, появление гипоксии, отвечающей за секрецию факторов роста эндотелия сосудов (VEGF). Гипоксия индуцирует экспрессию VEGF-A и других проангиогенных факторов, способствующих образованию новых неполноценных сосудов [11]. В целом неоангиогенез можно рассматривать как вторичную реакцию, вызванную либо стрессорным повреждением РПЭ, либо иммунным ответом, который может приводить к усилению регуляции ангиогенных факторов.
Все эти изменения отражаются в увеличивающейся распространенности ВМД по мере старения пациентов. Распространенность поздней формы ВМД может достигать 10% у лиц старше 80 лет и до 20% в возрасте 90 лет.
В дополнение к возрастным изменениям было показано, что генетические факторы также значительно способствуют риску развития ВМД [12, 13]. Исследователями идентифицировано около 20 генов, участвующих в патогенезе заболевания, наиболее важными из которых являются CFH, C3, C2, ARMS2, FB, CFHR4, CFHR5 и F13B. Полиморфизм CFH Y402H выявлен в 60% случаев установленного диагноза ВМД на уровне популяции [14]. Показатели распространенности этого полиморфизма варьируются в зависимости от расы, с более высоким процентом у европейцев (39%) и более низким в азиатских популяциях (7%) [14].
Эпидемиологические исследования показали, что курение сигарет увеличивает риск ВМД в 2–4 раза [15, 16]. Предполагается, что курение влияет на патогенез ВМД посредством различных механизмов, способствующих окислительному повреждению, вызывая неоангиогенез, нарушая хориоидальное кровообращение и активируя иммунную систему, включающую систему комплемента [17–19]. Более того, для людей, гомозиготных по аллелю Y402H в CFH, курение имеет мультипликативный эффект в отношении риска развития ВМД [20]. Было показано, что генетическая информация о риске ВМД может влиять на мотивацию пациента бросить курить [21].
К другим факторам риска ВМД относят артериальную гипертонию, атеросклероз, семейный анамнез, высокий индекс массы тела, диету с высоким содержанием жиров, низкое потребление антиоксидантов и цинка, сердечно-сосудистые заболевания, повышенный уровень фибриногена в плазме и сахарный диабет [22, 23].
Клинические особенности
На момент установления диагноза в среднем 64,5% пациентов имеют одинаковую стадию заболевания на обоих глазах [24]. Три крупномасштабных популяционных исследования показали: если при первоначальном диагнозе поражен только один глаз, то второй глаз поражается в течение 5 лет в 19–28% случаев [25]. Скорость прогрессирования от промежуточной до поздней стадии ВМД при естественном течении болезни обычно составляет 28% за 5 лет [26].
Основные симптомы поздней формы ВМД проявляются в искажении и потере центрального зрения. Пациенты часто жалуются на появление неподвижных «серых пятен», изогнутых линий предметов и объектов, а также испытывают большие трудности с чтением и распознаванием лиц.
Атрофическая (неэкссудативная) форма характеризуется медленно прогрессирующей потерей РПЭ, слоя фоторецепторов и хориоидальных капилляров в макулярной области. Обычно она развивается медленно, в течение нескольких лет и в итоге может привести к полной потере центрального зрения.
Неоваскулярная (экссудативная) форма обычно связана с гораздо более быстропрогрессирующей потерей зрения, чем атрофическая форма. Пациенты, не получающие лечение, теряют в среднем 15 букв остроты зрения за 2 года [27, 28]. Нарушение зрения при экссудативной форме объясняется развитием хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ) в макулярной области. Целостность новообразованных сосудов может резко нарушаться, вызывая кровоизлияния с последующим рубцеванием. Патологическая неоваскуляризация, вероятно, отражает попытку поврежденных областей сетчатки восстановить свою функцию, при этом осложняется экссудацией и повреждением РПЭ, что приводит к быстрому ухудшению зрения. Таким образом, неэкссудативная и неоваскулярная формы ВМД протекают по-разному, несмотря на их общее начало.
Диагностика
Надлежащая диагностическая оценка ВМД всегда должна включать всестороннее офтальмологическое обследование с измерением максимальной корригируемой остроты зрения, оценку глазного дна с расширенными зрачками, визуализацию макулярного слоя с помощью оптической когерентной томографии (ОКТ) и, иногда, флуоресцентную ангиографию (ФАГ) (по крайней мере в том случае, когда есть данные о возможной необходимости лечения экссудативной ВМД).
В настоящее время ОКТ играет ключевую роль в диагностической оценке ВМД. ОКТ проводится неинвазивно и может быть рекомендована почти для всех пациентов.
C помощью ОКТ при экссудативной форме поздней ВМД можно визуализировать очаги ХНВ, изменение толщины слоев сетчатки, отек сетчатки, отслойку нейроэпителия и РПЭ. При поздней атрофической форме на ОКТ определяются участки атрофии РПЭ и фоторецепторного слоя сетчатки. Также необходимо подчеркнуть, что ни ОКТ, ни техника ОКТ-ангиографии не могут полностью заменить классическую ФАГ для дифференциальной диагностики неэкссудативной и неоваскулярной формы ВМД. ФАГ — единственный метод, который может напрямую выявить активную экссудацию из патологических кровеносных сосудов в паренхиму сетчатки, зоны ишемии и динамику процесса.
Оценка аутофлюоресценции глазного дна (Fundus AutoFluorescence, FAF) в настоящее время считается «золотым стандартом» мониторирования развития атрофических областей при поздней атрофической форме ВМД. Некоторые авторы предполагают, что FAF может также прогнозировать скорость прогрессирования географической атрофии [29]. Schmitz-Valckenberg et al. [30] оценили средний общий коэффициент увеличения площади ГА до 1,72 мм2 в год на основании данных FAF. Потеря способности РПЭ к аутофлуоресценции указывает на нарушение функционального взаимодействия между РПЭ и фоторецепторным слоем из-за их повреждения или гибели.
Немедикаментозные методы лечения
Варианты лечения поздней стадии ВМД зависят от типа, локализации и степени поражения сетчатки. Еще 20 лет назад экссудативный тип поражения являлся бы, по сути, смертным приговором для центрального зрения пациента. После появления в 2005 г. анти-VEGF препаратов у подавляющего числа пациентов удается стабилизировать и улучшить остроту зрения при условии их регулярного интравитреального введения. По данным клинических исследований, регулярные интравитреальные инъекции (ИВИ) анти-VEGF препаратов позволяют сохранить остроту зрения примерно у 90% пациентов. Однако в реальной практике эта цифра приближается лишь к 50%. Большинство пациентов из-за различных причин получают в 2–3 раза меньше инъекций, чем необходимо.
В настоящее время наиболее перспективные клинические исследования направлены на поиск лучших альтернатив частым ИВИ при поздней экссудативной форме ВМД.
Генная терапия
Генная терапия — многообещающая инновационная методика, при которой используется процесс адресной доставки определенного гена к клеткам-мишеням. Одним из популярных методов является использование вирусных векторов, в частности аденоассоциированного вируса [31]. Этот вирус привлекателен из-за отсутствия патогенности, наличия множества доступных серотипов и сильной устойчивости, несмотря на низкую частоту интеграции.
Ген FLT1 кодирует тирозинкиназные рецепторы, члены семейства рецепторов VEGF. Белки данных рецепторов связываются с VEGF-A, VEGF-B и фактором роста плаценты (PLGF), действуя как естественные ингибиторы VEGF [32]. В исследовании безопасности AAV2-sFLT01 (Sanofi/Genzyme) использовали вектор AAV2 для доставки гена, кодирующего VEGF-нейтрализующие тирозинкиназные рецепторы (sFLT-1). AAV2-sFLT01 вводится интравитреально. После проведения I фазы исследования с увеличением дозы ученые не выявили грубых системных побочных эффектов, 4 из 6 пациентов не нуждались в дальнейшей анти-VEGF терапии.
Еще одним вариантом генной терапии, который недавно испытывали в I и IIа фазах клинического исследования, является RGX-314 (RegenxBio) [33]. RGX-314 состоит из аденовирусного вектора 8 серотипа, доставляющего ген, который кодирует фрагмент моноклонального антитела, связывающий VEGF-A. Для терапии требуется проведение витрэктомии pars plana для адресной доставки вектора посредством субретинальной инъекции с целью трансдукции РПЭ. В клиническом испытании каждому пациенту провели одну процедуру и наблюдали за его состоянием в течение 12 мес. Терапия также подтвердила свою безопасность, в течение 1 года после процедуры пациенты не получали анти-VEGF терапию.
При лечении поздних атрофических форм оправдано использование механизмов, воздействующих на путь комплемента, с целью дезактивации его конечного продукта — мембраноатакующего комплекса (МАС). С учетом отсутствия каких-либо эффективных методов лечения поздней атрофической ВМД перспективным является применение генной терапии в виде комплекса HMR59, вводимого однократно интравитреально [31]. В составе HMR59 используют вектор AAV2, который предназначен для выработки изоформы белка CD59, связывающего неполный MAC. Данный белок предотвращает взаимодействие белков C9, необходимых для завершения активации MAC. Исследования HMR59 завершают I фазу и показали его безопасность [31].
Применение стволовых клетокЕще одной областью поиска эффективных методов лечения атрофической ВМД является применение стволовых клеток. Установлено, что терминально дифференцированные клетки могут быть успешно перепрограммированы [34]. При развитии атрофической формы ВМД основную роль в повреждении сетчатки играют накопление активных форм кислорода, перекисное окисление, хроническое воспаление, которое постепенно приводит к апоптозу клеток РПЭ и впоследствии к гибели фоторецепторов [35]. Клетки РПЭ можно разделить на клетки РПЭ, полученные из стволовых клеток, фетальные или взрослые клетки РПЭ, клетки пигментного эпителия радужки и аутологичные клетки РПЭ [36]. Аутологичная трансплантация РПЭ обычно выполняется путем сбора здоровых РПЭ в периферической сетчатке и трансплантации их в субретинальное пространство макулярной зоны [36]. Полностью функциональные клетки РПЭ могут быть получены из стволовых или соматических клеток путем спонтанной дифференцировки [37]. Более того, клетки можно дифференцировать из эмбриональных стволовых клеток человека (чЭСК) или индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК) [38]. Оба вида клеток РПЭ, полученных из чЭСК и ИПСК, экспрессируют типичные маркеры РПЭ и имеют способность фагоцитировать фоторецепторные сегменты [39].
Однако использование стволовых клеток может представлять некоторые проблемы. Исследователи сообщали об аномальной экспрессии генов в чЭСК, в которых опосредованный Т-клетками иммунный ответ может быть выявлен даже у сингенных хозяев [40]. Кроме того, еще одной проблемой применения стволовых клеток является иммунное старение — процесс, приводящий к постепенному снижению контроля над работой иммунной системы, включая потерю рецепторов CD28 и увеличение продукции интерлейкина-17. Все эти изменения могут создать благоприятную среду для гибели клеток.
Воздействие электрического и магнитного полей
В то же время, пока сложнейшие инновации в виде генной терапии и введения стволовых клеток еще не внедрены, в клинической практике можно использовать и известные методы немедикаментозного воздействия на высокодифференцированную нервную ткань. К ним можно отнести влияние физических полей: магнитного и электрического.
При электростимуляции сетчатки лечебное воздействие обусловлено функциональной индукцией избыточного анаболизма в результате активации репаративных процессов внутриклеточной и тканевой регенерации [41].
В настоящее время в офтальмологии используют четыре типа электростимуляции (ЭС): субретинальную ЭС (SES), ЭС культи зрительного нерва, транскорнеальную ЭС (TcES) и ЭС всего глаза (WES) [42]. При поздних (рубцовых) формах экссудативной и атрофической ВМД актуально применение субретинальной ЭС. При субретинальной ЭС матрица микрофотодиодов имплантируется в субретинальное пространство. Этот тип ЭС широко используется с применением имплантатов сетчатки, которые помогают пациенту визуализировать изображения с низким разрешением за счет стимуляции выживших клеток сетчатки [43].
Для неинвазивной ЭС используют приборы «ЭСУ-2», «Фосфен». Активный электрод накладывают на верхнее веко пациента, индифферентный электрод располагают на предплечье. ЭС проводят по 4–8 импульсов с частотой следования 0,5–2,0 Гц, курс — 5–8 процедур ежедневно [41].
Под действием магнитных полей небольшой индукции стимулируются процессы тканевого дыхания, нормализуется внутритканевая ионная концентрация, ускоряется работа синапса, в результате улучшается проведение по нервному волокну. Наиболее часто при поздних формах ВМД применяют транскраниальную магнитостимуляцию и светомагнитостимуляцию. При транскраниальной магнитостимуляции воздействие проводится в теменно-височных областях с частотой модуляций магнитного поля от 1 до 10 Гц, курсом по 10–15 процедур. При светомагнитостимуляции воздействие осуществляется реверсивным магнитным полем, соединенным с источником световых импульсов, курсом по 10–15 сеансов [41].
Заключение
Несмотря на отсутствие единых протоколов по лечению поздней стадии ВМД, в настоящее время продолжаются активные исследования в новых областях генной и клеточной терапии, физиотерапевтическом лечении, которые в конечном итоге должны помочь пациентам с тяжелыми нарушениями зрения. Долгосрочную эффективность генной терапии еще предстоит оценить. Среди проблем, с которыми могут столкнуться пациенты при выборе лечения, стоит отметить вероятность высокой стоимости такого вида терапии. Терапия на основе стволовых клеток является объектом обширных исследований, которые демонстрируют, что клиническая замена поврежденных клеток РПЭ может успешно использоваться в будущем. Интересна методика электрофореза с лекарственными веществами вазоактивной, метаболической и антиоксидантной направленности. В процессе магнитотерапии может использоваться сочетание антиоксидантов и кортикостероидов. Таким образом, текущие результаты немедикаментозных методов лечения поздней стадии ВМД являются весьма многообещающими и требуют дальнейшего подробного изучения.
Сведения об авторах:
1Дракон Алина Константиновна — к.м.н., научный сотрудник отдела современных методов лечения в офтальмологии; ORCID iD 0000-0003-2824-7155.
1Кургузова Александра Геннадьевна — к.м.н., младший научный сотрудник отдела патологии сетчатки и зрительного нерва; ORCID iD 0000-0002-3990-4491.
1Шелудченко Вячеслав Михайлович — д.м.н., профессор, руководитель отдела офтальмореабилитации; ORCID iD 0000-0001-5958-3018.
2Корчажкина Наталья Борисовна — д.м.н., профессор, руководитель научно-образовательного центра; ORCID iD 0000-0001-6913-877.
1ФГБНУ «НИИГБ», 119021, Россия, г. Москва, ул. Россолимо, д. 11а, б.
2ФГБНУ «РНЦХ им. академика Б.В. Петровского», 119991, Россия, г. Москва, Абрикосовский пер., д. 2.
Контактная информация: Кургузова Александра Геннадьевна, e-mail: alexandra.yulova@gmail.com.
Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах.
Конфликт интересов отсутствует.
Статья поступила: 31.05.2021.
About the authors:
1Alina K. Drakon — C. Sc. (Med.), researcher of the Division of Modern Treatment Methods in Ophthalmology; ORCID iD 0000-0003-2824-7155.
1Aleksandra G. Kurguzova — Sc. (Med.), junior researcher of the Division of Retinal and Optic Nerve Diseases; ORCID iD 0000-0002-3990-4491.
1Vyacheslav M. Sheludchenko — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Department of Ophthalmic Rehabilitation; ORCID iD 0000-0001-5958-3018.
2Natal’ya B. Korchazhkina — Dr. Sc. (Med.), Professor, Head of the Scientific Educational Center; ORCID iD 0000-0001-6913-877.
1Scientific Research Institute of Eye Diseases, 11A, Rossolimo str., Moscow, 119021, Russian Federation.
2Academician B.V. Petrovskiy Russian Scientific Center of Surgery, 2, Abrikosovskiy lane, Moscow, 119991, Russian Federation.
Contact information: Alexandra G. Kurguzova, e-mail:alexandra.yulova@gmail.com.
Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any method mentioned.
There is no conflict of interests.
Received: 31.05.2021.
