Ключевые слова: бензалкония хлорид, юнит-дозы, аналоги простагландина, тафлупрост.
Abstract
Tafluprost – the first preservative-free prostaglandin analogue
Petrov S.Yu., Safonova D.M.
Scientific Research Institute of Eye Diseases of the Russian Academy of Medical SciencesMoscow
Pharmacodynamics of tafluprost, the first commercially available preservative-free unit-dose prostaglandin analogue, is analyzed in the article. Characteristic of the experimental preclinical studies, as well as the first three phases of tafluprost clinical trials are presented. A strong hypotensive effect of once a day local administration of tafluprost is described. The review also analyzes postmarketing studies of the comparative efficacy and tolerability of tafluprost and assesses the prospects of the new drug usage.
Keywords: benzalkonium chloride, single-dose, unit-dose, prostaglandin analogues, tafluprost.
После открытия в 1981 г. гипотензивного эффекта простагландинов [11] ряд их производных были выпущены на рынок в качестве антиглаукомных препаратов: унопростон [49], латанопрост [11, 45], биматопрост [58], травопрост [16, 43] (рис. 1). В процессе активного клинического применения рядом исследователей было установлено более выраженное снижение ВГД простагландинами, чем широко распространенным в то время бета-блокатором тимололом [7, 34, 55]. Спустя несколько лет высокая гипотензивная активность и низкий уровень системных побочных эффектов сделали простагландины препаратами первого выбора в большинстве стран мира. В подавляющем большинстве случаев их применение ограничивается местными побочными реакциями: пигментацией радужки [44, 57, 59], кожи век [54] и ростом ресниц [22]. Высокий, но ограниченный эффект, а также местные реакции стимулировали ученых на поиски новых, более эффективных и безопасных молекул производных простагландинового ряда.
Исследуя свойства ряда производных 15,15-дифлюоропростагландина F2α на базе отдела глаукомы исследовательского центра компании Santen Pharmaceutical (Япония), T. Nakajima [36] в 2003 г. синтезировал молекулу, обладающую бóльшим сродством к FP-рецепторам, чем латанопрост. Вещество получило код AFP-168 и, позже, название тафлупрост. В 2008 г. препарат был зарегистрирован в странах Евросоюза, а в 2012 г. – получил одобрение FDA США, став в этой стране первым аналогом простагландина без консерванта.
Фармакологические свойства
Тафлупрост (AFP-168, 1-метилэтил (5Z)-7-((1R,2R, 3R,5S)-2-((1E)-3,3-дифлюоро-4-фенокси-1-бутенил-3,5-дигидроксициклопентил)-5-гептеноат) – фторированный аналог простагландина F2a. Является эфиром тафлупростовой кислоты, т. е. пролекарством, гидролизирующимся до самой кислоты ферментом эстеразой в тканях склеры и роговицы в процессе поступления во внутриглазную жидкость [41], как и остальные представители группы аналогов простагландинов [48].
Тафлупростовая кислота (AFP-172) – мощный селективный агонист FP-рецепторов человека. Считается, что наличие 2-х атомов фтора на 15-м атоме углерода β-цепи молекулы тафлупроста наделяет тафлупростовую кислоту в 12 раз более высоким сродством к FP-рецепторам, чем латанопрост [48].
Фармакологическая эффективность местных гипотензивных препаратов напрямую коррелирует с их возможностью проходить через роговицу и склеру, достигая тканей радужки и цилиарного тела. В случае с аналогами простагландинов F2a именно эстерификация карбоксильной группы α-цепи повышает липофильность их молекул, существенно улучшая транспорт через ткани, в которых и происходит обратный гидролиз до кислоты [31].
Доклинические и экспериментальные исследования
Доклинические исследования включают в себя исследования in vitro (лабораторные исследования) и исследования in vivo (на животных), в ходе которых исследуются различные дозы тестируемого вещества для получения предварительных данных о фармакологических свойствах, токсичности, фармакокинетике и метаболизме изучаемого препарата.
Гипотензивная активность тафлупроста была показана в эксперименте на обезьянах с нормальным ВГД и с лазер-индуцированной офтальмогипертензией [48]. В обеих группах однократные инстилляции тафлупроста в различных концентрациях (от 0,00002 до 0,0025%) продемонстрировали дозонезависимую гипотензивную эффективность. Снижение ВГД при применении тафлупроста 0,0025% оказалось более значительным, чем при использовании латанопроста в концентрации 0,005%, в то время как эффект тафлупроста 0,0005% соответствовал эффекту латанопроста 0,005%. В группе с нормотензивными животными тафлупрост 0,0015, 0,0025 и 0,005% инстиллировали в течение 5 дней, отмечая снижение ВГД с первых суток, сохраняющееся в течение всего срока применения препарата.
Высокое сродство к F2α-рецепторам побудило H. Kurashima [27] в 2011 г. исследовать гипотензивный эффект тафлупроста в группе из 10 обезьян, у которых не было выраженного ответа на терапию латанопростом. Оказалось, что среднее снижение ВГД при применении тафлупроста 0,0015% (на 2,4 мм) существенно превышало эффект латанопроста 0,005% (на 0,4 мм рт. ст.) у всех животных (р<0,01).
Дозозависимый эффект тафлупроста был продемонстрирован на мышах с дефицитом простаноидных рецепторов [39]. Гипотензивная эффективность тафлупроста оказалась сравнима с таковой у травопроста, но сильнее и устойчивее, чем у латанопроста. T. Ota [38] высказал предположение, что снижение ВГД может быть объяснено воздействием также и на простаноидные E3-рецепторы. Похожие результаты также были получены T. Akaishi в 2009 г.
Согласно ряду исследователей, состояние кровотока в области диска зрительного нерва (ДЗН) коррелирует с течением глаукомной оптической нейропатии. Интенсивность кровотока у пациентов с глаукомой ниже, чем при офтальмогипертензии и в норме. Считается, что снижение кровотока в области ДЗН связано с прогрессией глаукомной нейропатии. Исследование Izumi показало существенное повышение ретинального кровотока по результатам лазерной допплеровской велосиметрии при применении тафлупроста 0,0015% [25].
Похожие результаты были продемонстрированы T. Akaishi [6] на кроликах, у которых кровоток у ДЗН возрастал спустя 28 дней применения тафлупроста (+11,9%), латанопроста (+7,2%) и травопроста (+6,7%). Y. Dong [12] выявил способность тафлупроста вызывать зависимое от концентрации расширение спазмированных изолированных цилиарных артериол кроликов, вероятным механизмом которого может являться ингибирование поступления в клетки ионов Са2+. Улучшение ретинального кровотока при применении аналогов простагландинов F2α у кроликов также было продемонстрировано при его экспериментальном снижении с помощью интравитреального введения эндотелина-1. Тафлупрост показал более продолжительное ингибирование эффекта эндотелина в сравнении с аналогами [28]. C. Mayama [33] продемонстрировал усиление тафлупростом кровотока ДЗН в группах обезьян с нормотензией и экспериментальной глаукомой. Позже эти данные подтвердились уже в клинических исследованиях (S. Tsuda, 2013).
Продемонстрированное отличие в нейропротекторной сосудистой активности тафлупроста исследователи также объясняют наличием описанной выше группы из 2-х атомов фтора. Данный фрагмент придает устойчивость к окислению 15-гидроксил-простагландин-дегидрогеназы, присутствующей в крови и сосудах ДЗН, усиливая и пролонгируя эффект.
В литературе встречаются данные о наличии у тафлупроста прямого нейропротекторного действия. A. Kanamori [23] показал его прямой антиапоптотический эффект на культуру ганглионарных клеток сетчатки с глутамат-индуцированным апоптозом. Применение тафлупроста дозозависимо подавляло апоптоз путем существенного уменьшения количества каспазы-3 позитивных клеток и снижения уровня внутриклеточного Ca2+. В этой же работе в группе in vivo на крысах с экспериментальной нейрооптикопатией тафлупрост повысил степень выживаемости ганглиозных клеток спустя 14 дней терапии. Другое исследование N. Bull [9] влияния прямых инстилляций коммерческой формы тафлупроста без консерванта на поверхность культуры клеток сетчатки крыс показало уменьшение потери клеток спустя 4 дня по сравнению с группой контроля без терапии. Похожие данные получены в ряде других работ [5, 35].
Один из наиболее известных побочных эффектов применения аналогов простагландинов – гиперпигментация радужки и кожи век. Y. Takagi [48] проанализировал возможный меланогенез тафлупроста in vitro. В клетках меланомы, инкубированных в среде с высокой концентрацией тафлупроста в течение 4 дней, содержание меланина не превышало таковое в группе с той же концентрацией латанопроста. Помимо доклинических экспериментальных исследований химических свойства тафлупроста, продемонстрировавших высокое сродство с рецепторами [20], было отмечено отсутствие его активности в отношении культуры меланоцитов [24].
Известно, что консервант бензалкония хлорид повышает проницаемость роговицы для препаратов с низкой липофильностью [10]. И тот факт, что тафлупрост является первой коммерческой формой аналога простагландина без консерванта, связывали с потенциально низкой возможностью проникновения препарата в ткани глаза. Однако удаление бензалкония не повлияло на проницаемость роговицы для тафлупроста в эксперименте на кроликах. Спустя 45 мин после инстилляции концентрация кислоты тафлупроста в жидкости передней камеры составила 4,50 нг/мл для бесконсервантной формы и 3,99 нг/мл для тафлупроста с бензалконием, что объясняется высокой липофильностью эфира кислоты тафлупроста [40].
Одно из основных преимуществ бесконсервантной формы – снижение местной цитотоксичности за счет устранения бензалкония хлорида, что также было доказано экспериментальными исследованиями. В сравнении с действием латанопроста, травопроста и биматопроста с БХ на культуру конъюнктивальных клеток тафлупрост продемонстрировал высокий уровень сохранности клеточных мембран и отсутствие проапоптотического эффекта [8]. H. Liang [29, 30] оценивал влияние in vivo на кроликах бесконсервантного тафлупроста, латанопроста с БХ и 0,02% раствора самого бензалкония хлорида. Две последние группы вызвали выраженную экспрессию воспалительных маркеров и цитотоксичность в сравнении с тафлупростом.
Результаты клинических исследований
Процесс разработки лекарственного препарата последовательно проходит 3–4 фазы клинических исследований. В исследованиях I фазы обычно участвуют до 100 здоровых добровольцев. Фармакодинамика, безопасность и переносимость тафлупроста были оценены в рамках 3-х плацебо-контролируемых исследования I фазы [44, 47, 52].
В первом исследовании здоровым добровольцам инстиллировали тафлупрост 0,0025 и 0,005%, латанопрост 0,005% и плацебо в течение 7 дней. Снижение ВГД от исходного значения составило 4,3 мм рт. ст. (тафлупрост 0,0025%), 6,8 мм рт. ст. (тафлупрост 0,005%), 5,3 мм рт. ст. (латанопрост) и 3,1 мм рт. ст. (плацебо).
Во втором исследовании здоровым добровольцам были назначены возрастающие дозировки тафлупроста: 0,0001, 0,0005, 0,0025 и 0,005%. Для всех доз снижение ВГД значимо превышало таковое для плацебо. Был отмечен дозозависимый эффект, наиболее выраженный для концентраций 0,0005, 0,0025 и 0,005%. Максимальный эффект достигался спустя 12 ч после инстилляции и продолжался до 2-х сут. Системное действие препаратов было одинаковым для тафлупроста, латанопроста и плацебо: не было выявлено значимых изменений в результатах лабораторных анализов, соматических проявлений и ЭКГ у всех 49 исследуемых добровольцев –участников I фазы. Наиболее частым местным побочным эффектом была конъюнктивальная гиперемия, несколько чаще встречающаяся при применении тафлупроста 0,0025 и 0,005%, чем латанопроста 0,005%. Впрочем, гиперемия во всех случаях была слабой и умеренной степени выраженности, что не потребовало прекращения исследований [44].
Сравнительную оценку фармакокинетики и эффективности бесконсервантной формы с тафлупростом с БХ проводили в рамках 3-го исследования I фазы, в процессе которого H. Uusitalo [52] не удалось выявить достоверных различий между исследуемыми группами. Была отмечена даже аналогичная частота случаев местной гиперемии, однако если в группе с бензалконием доминировала умеренная степень гиперемии, то для бесконсервантной формы была характерна слабая гиперемия.
II фаза клинических исследований тафлупроста проходила в виде рандомизированного, двойного слепого, контролируемого многоцентрового международного исследования на 38 пациентах с первичной открытоугольной глаукомой (ПОУГ), псевдоэксфолиативной глаукомой и офтальмогипертензией в клиниках Италии и Финляндии под руководством C. Traverso [50]. Оценивали продолжительность и стабильность гипотензивного эффекта тафлупроста 0,0015% в сравнении с таковыми латанопроста 0,005% в течение 42 дней. Максимальное снижение офтальмотонуса было зафиксировано на 7-е сут и продолжалось до конца периода исследования. Тафлупрост 0,0015% снизил ВГД в среднем на 9,7±3,3 мм рт. ст. от исходного, латанопрост 0,005% – на 8,8±4,3 мм рт. ст.
Эффективность и безопасность тафлупроста 0,0015% и латанопроста 0,005% (оба препарата с консервантом) были оценены в рандомизированном, параллельном, двойном слепом исследовании в рамках III фазы, проведенном в 49 клиниках 8 стран Европы на 533 пациентах с открытоугольной глаукомой (включая пигментную, псевдоэксфолиативную) и офтальмогипертензией. Спустя 24 мес. наблюдения среднее снижение ВГД от исходного составило 7,1 мм рт. ст. (29,1%) в группе с тафлупростом и 7,7 мм рт. ст. (32,2%) с латанопростом (разница была оценена как клинически малозначимая) [53].
Отмечена хорошая переносимость препаратов в обеих группах: нежелательные явления наблюдались в пределах слабой и умеренной степеней выраженности. Системные побочные эффекты, теоретически связанные с приемом препаратов, были отмечены в 11 случаях в 1-й (тафлупрост) и в 9-ти – во 2-й (латанопрост) группах. Местные побочные эффекты (преимущественно конъюнктивальная гиперемия) зафиксированы в 1-й группе в 48,1 и в 44,3% – во 2-й. Повышенный рост ресниц спустя 24 мес. отметили 90% пациентов обеих групп. Пигментация радужки усилилась в большей степени при терапии латанопростом (28%), чем тафлупростом (26,1%) [13, 53].
В рамках III фазы также было проведено сравнительное исследование эффективности тафлупроста с БХ и его бесконсервантной формы на 43 пациентах с ОУГ. Оба препарата продемонстрировали одинаковый гипотензивный эффект в течение всего срока наблюдения (4 нед.) [15]. В России и странах СНГ ряд исследователей также провели оригинальные клинические исследования, в т. ч. в рамках фазы III [13,1–4].
Помимо высокой гипотензивной эффективности и низкого уровня побочных явлений одним из важнейших преимуществ аналогов простагландинов является нормализация суточных колебаний офтальмотонуса. Сравнительное исследование этих свойств в 2013 г. выполнил A. Konstas [25], проведя суточную тонометрию по Гольдману 38 пациентам с глаукомой в 10:00, 14:00, 18:00 и 22:00. Результаты тонометрической кривой оказались схожими с показателями при применении оригинального латанопроста.
Появление аналога простагландина без консерванта должно стать хорошим подспорьем пациентам с симптомами раздражения поверхности глаза и глаукомой. В подтверждение этому в 2010 г. профессор H. Uusitalo [51] провел оценку эффективности и переносимости тафлупроста без консерванта на 158 пациентах с ОУГ и офтальмогипертензией, переведя их на тафлупрост с латанопроста при условии плохой переносимости последнего. В течение 12 нед. после смены терапии разницы в офтальмотонусе отмечено не было. Количество пациентов с положительной динамикой симптомов заболевания поверхности глаза (зуд, слезотечение, раздражение, жжение, покалывание и ощущение инородного тела), а также конъюнктивальной гиперемией и результатов флюоресцеинового окрашивания конъюнктивы и роговицы после переключения на тафлупрост без БХ составило 50% (рис. 2 и 3). Спустя 12 нед. терапии разрыв слезной пленки составил 7,8±4,9 с в сравнении с исходным значением в 4,5±2,5 с (р<0,001). Результаты импрессионной цитологии выявили статистически значимое уменьшение количества аномальных конъюнктивальных клеток по экспрессии антигенов – воспалительных маркеров конъюнктивы (HLA-DR и Mucin-5AC). Вышеперечисленные результаты свидетельствуют о высоком профиле безопасности бесконсервантной формы тафлупроста.
В исследовании A. Hommer [17, 18] 544 пациента с глаукомой были переведены на терапию тафлупростом без консерванта с различных гипотензивных препаратов (β–блокаторы, ингибиторы карбоангидразы (ИКА), аналоги простагландинов). В большинстве случаев были отмечены снижение офтальмотонуса (рис. 4) и выраженное уменьшение местных побочных реакций.
Похожее исследование по переводу пациентов с глаукомой и офтальмогипертензией с различных гипотензивных препаратов с условно недостаточным гипотензивным эффектом на монотерапию тафлупростом 0,0015% без консерванта было проведено в Германии. К концу срока наблюдения (6–12 нед.) было отмечено снижение ВГД с 19,5±4,4 до 16,4±2,9 мм рт. ст. на тафлупросте (р<0,001). На предшествовавшей терапии переносимость препаратов оценивалась пациентами как «очень хорошая» и «хорошая» в 28,3% случаев, «менее удовлетворительная» – в 38,4% и «неприемлемая» – в 18%. После перевода пациентов на тафлупрост без консерванта соотношение переносимости существенно изменилось в лучшую сторону: 85,7% больных отметили свои ощущения как «очень хорошие» и «хорошие» [14].
Оценку влияния препаратов на поверхность роговицы провел в 2014 г. T. Kumagami [26], переведя 28 пациентов с латанопроста и травопроста на бесконсервантную форму тафлупроста, зафиксировав снижение уровня гиперемии и увеличение времени разрыва слезной пленки во всех случаях. Похожие результаты были получены и в результате других исследований [21, 37, 56].
Влияние на состояние эндотелия, кератоцитов и суббазальных нервных волокон роговицы по данным конфокальной микроскопии под воздействием тафлупроста без консерванта в сравнении со здоровыми глазами и после 1 года лечения гипотензивными препаратами с бензалконием хлоридом провел в 2013 г. коллектив итальянских офтальмологов. Были выявлены дистрофические процессы в эпителии и строме роговицы, связанные с воздействием консерванта, и сохранность корнеальных структур при бесконсервантной терапии [42]. С помощью конфокальной микроскопии и импрессионной цитологии L. Mastropasqua [32] подтвердил сохранность бокаловидных клеток, продуцирующих муцин, у пациентов, инстиллирующих тафлупрост без БХ.
Важно отметить, что наблюдаемое в ряде исследований снижение офтальмотонуса после перевода пациентов на бесконсервантную форму препарата может быть следствием повышения комплаентности больных при улучшении степени переносимости препарата.
Заключение
В этом году в России появился первый коммерчески доступный аналог простагландинов без консерванта в форме юнит-дозы – Тафлотан. Пройдя все фазы клинических исследований, он продемонстрировал высокую, сравнимую с доступными оригинальными аналогами стабильную гипотензивную эффективность. Переносимость новой бесконсервантной формы получила высокую оценку как клиницистами, так и самими пациентами, что, с одной стороны, поможет предотвратить повреждение тканей передней поверхности глаза, с другой – повысить комплаентность больных глаукомой.
Литература
1. Алексеев В.Н., Левко М.А., Аль-Гифари Муса А.М. Сравнительная оценка эффективности применения простагландинов в комбинированной терапии первичной глаукомы // Глаукома. 2009. Т. 8. № 1. С. 29–31.
2. Еричев В.П., Амбарцумян К.Г. Консерванты и вторичный синдром «сухого глаза» при длительной местной медикаментозной терапии первичной открытоугольной глаукомы // Глаукома. Журнал НИИ глазных болезней РАМН. 2011. Т. 10. № 2. С. 59–66.
3. Еричев В.П., Филиппова O.M., Ловпаче Дж.Н., Василенкова Л.В. Синдром «сухого глаза» и местная гипотензивная терапия глаукомы // Офтальмология в Беларуси. 2009. № 1. С. 123–126.
4. Марченко Л.Н., Джумова М.Ф., Бирич Т.А. и др. Тафлупрост в лечении первичной открытоугольной глаукомы // Офтальмология. Восточная Европа. 2011. Т. 4. № 11. С. 111–116.
5. Abe S., Watabe H., Takaseki S., Aihara M., Yoshitomi T. The effects of prostaglandin analogues on intracellular Ca2+ in ciliary arteries of wild-type and prostanoid receptor-deficient mice // J. Ocul. Pharmacol. Ther. 2013. Vol. 29. № 1. P. 55–60.
6. Akaishi T., Kutrashima H., Odani-Kaeabata N., et al. Effects of repeated administration of tafluprost, latanoprost, and travoprost on optic nerve blood flow in conscious normal rabbits // J. Ocul. Pharmacol. Ther. 2010. Vol. 26. № 2. P. 181–186.
7. Alm A. Comparative phase III clinical trial of latanoprost and timolol in patients with elevated intraocular pressure // Adv. Prostaglandin Thromboxane Leukot. Res. 1995. Vol. 23. P. 527–532.
8. Brasnu E., Brignole-Baudouin F., Riancho L. et al. In vitro effects of preservative-free tafluprost and preserved latanoprost, travoprost, and bimatoprost in a conjunctival epithelial cell line // Curr Eye Res. 2008. Vol. 33. № 4. P. 303–312.
9. Bull N.D., Johnson T.V., Welsapar G. et al. Use of an adult retinal explant model for screening of potential retinal ganglion cell neuroprotective therapies // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2011. Vol. 52. № 6. P. 3309–3320.
10. Burstein N.L. Preservative alteration of corneal permeability in humans and rabbits // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 1984. Vol. 25. № 12. P. 1453–1457.
11. Camras C.B., Bito L.Z. Reduction of intraocular pressure in normal and glaucomatous primate (Aotus trivirgatus) eyes by topically applied prostaglandin F2a // Curr. Eye Res. 1981. № 1. P. 205–209.
12. Dong Y., Watabe H., Su G. et al. Relaxing effect and mechanism of tafluprost on isolated rabbit ciliary arteries // Exp. Eye Res. 2008. Vol. 87. № 3. P. 251–256.
13. Egorov E., Ropo A; Investigators. Adjunctive use of tafluprost with timolol provides additive effects for reduction of intraocular pressure in patients with glaucoma // Eur. J. Ophthalmol. 2009. Vol. 19. № 2. P. 214–222.
14. Erb C., Lanzl I., Seidova S.F., Kimmich F. Preservative-free tafluprost 0.0015% in the treatment of patients with glaucoma and ocular hypertension // Avd. Ther. 2011. Vol. 28. № 7. P. 575–585.
15. Hamacher T., Airaksinen J., Saarela V. et al. Efficacy and safety levels of preserved and preservative-free tafluprost are equivalent in patients with glaucoma or ocular hypertension: results from a pharmacodynamics analysis // Acta. Ophthalmol. Suppl. (Oxf). 2008. Vol. 242. P. 14–19.
16. Hellberg M.R., Sallee V.L., McLaughlin M.A. et. al. Preclinical efficacy of travoprost, a potent and selective FP prostaglandin receptor agonist // J. Ocular. Pharmacol. Ther. 2001. Vol. 17. P. 421–432.
17. Hommer A., Kimmich F. Switching patients from preserved prostaglandin-analog monotherapy to preservative-free tafluprost // Clin Ophthalmol. 2011. № 5. P. 623–631.
18. Hommer A., Mohammed R.O., Burchert M., Kimmich F. IOP-lowering efficacy and tolerability of preservative-free tafluprost 0.0015% among patients with ocular hypertension or glaucoma // Curr Med Res Opin. 2010. Vol. 26. № 8. P. 1905–1913.
19. Izumi N., Nagaoka T., Sato E. et al. Short-term effects of topical tafluprost on retinal blood flow in cats // J. Ocul. Pharmacol. Ther. 2008. Vol. 24. № 5. P. 521–526.
20. Ishida N., Odani-Kawabata N., Shimazaki A., Hara H. Prostanoids in the therapy of glaucoma // Cardiovasc. Drug. Rev. 2006. Vol. 24. № 1. P. 1–10.
21. Janulevičienė I., Derkač I., Grybauskiene L., Paulauskaitė R. et al. Effects of preservative-free tafluprost on tear film osmolarity, tolerability, and intraocular pressure in previously treated patients with open-angle glaucoma // Clin. Ophthalmol. 2012. № 6. P. 103–109.
22. Johnstone M.A. Hypertrichosis and increased pigmentation of eyelashes and adjacent hair in the region of the ipsilateral eyelids of patients treated with unilateral topical latanoprost // Am. J. Ophthalmol. 1997. Vol. 124. P. 544–547.
23. Kanamori A., Naka M., Fukuda M. et al. Tafluprost protects rat retinal ganglion cells from apoptosis in vitro and in vivo // Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 2009. Vol. 247. № 10. P. 1353–1360.
24. Kashiwagi K., Tsukamoto K., Suzuki M., Tsukahara S.J. Effects of isopropyl unoprostone and latanoprost on melanogenesis in mouse epidermal melanocytes // Glaucoma. 2002. Vol. 11. № 1. P. 57–64.
25. Konstas A.G., Quaranta L., Katsanos A., Riva I. et al. Twenty-four hour efficacy with preservative free tafluprost compared with latanoprost in patients with primary open angle glaucoma or ocular hypertension // Br. J. Ophthalmol. 2013. Vol. 97. № 12. P. 1510–1515.
26. Kumagami T., Wakiyama H., Kusano M., Kajiyama A. et al. Comparison of corneal safety and intraocular pressure-lowering effect of tafluprost ophthalmic solution with other prostaglandin ophthalmic solutions // J Ocul. Pharmacol. Ther. 2014. Vol. 30. № 4. P. 340–345.
27. Kurashima H., Asai Y., Aihara M., Ishida N., Nakamura M., Araie M. Ocular hypotensive effect of tafluprost in latanoprost low-responder cynomolgus monkeys // J. Glaucoma. 2012. Vol. 21. № 2. P. 123–128.
28. Kurashima H., Watabe H., Sato N., Abe S., Ishida N., Yoshitomi T. Effects of prostaglandin PGF2α analogues on endothelin-1-induced impairment of rabbit ocular blood flow: comparison among tafluprost, travoprost, and latanoprost // Exp. Eye Res. 2010. Vol. 91. № 6. P. 853–859.
29. Liang H., Baudouin C., Labbe A., Riancho L., Brignole-Baudouin F. Conjunctiva-associated lymphoid tissue (CALT) reactions to antiglaucoma prostaglandins with or without BAK-preservative in rabbit acute toxicity study // PLoS One. 2012. Vol. 7. № 3. Р. 33913.
30. Liang H., Baudouin C., Pauly A. et al. Conjunctival and corneal reactions in rabbits following short and repeated exposure to preservative-free tafluprost, commercially available latanoprost and 0.02% benzalkonium chloride // Br. J. Ophthalmol. 2008. Vol. 92. № 9. P. 1275–1282.
31. Madhu C., Rix P., Nguyen T. et al. Penetration of natural prostaglandins and their ester prodrugs and analogs // J. Ocul. Pharmacol. Ther. 1998. Vol. 14. № 5. P. 389–399.
32. Mastropasqua L., Agnifili L., Fasanella V., Curcio C. et al. Conjunctival goblet cells density and preservative-free tafluprost therapy for glaucoma: an in vivo confocal microscopy and impression cytology study // Acta Ophthalmol. 2013. Vol. 91. № 5. P. 397–405.
33. Mayama C., Ishii K., Saeki T. et al. Effects of topical phenylephrine and tafluprost on optic nerve head circulation in monkeys with unilateral experimental glaucoma // Invest. Ophthamol. Vis. Sci. 2010. Vol. 51. № 8. P. 4117–4124.
34. Mishima H.K., Masuda K., Kitazawa Y., Azuma I., Araie M. A comparison of latanoprost and timolol in primary open-angle glaucoma and ocular hypertension: A 12-week study // Arch. Ophthalmol. 1996. Vol. 114. P. 929–932.
35. Nagata A., Omachi K., Higashide T., Shirae S., Shimazaki A. et al. OCT evaluation of neuroprotective effects of tafluprost on retinal injury after intravitreal injection of endothelin-1 in the rat eye // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2014. Vol. 55. № 2. P. 1040–1047.
36. Nakajima T., Matsugi T., Goto W. et al. New fluoroprostaglandin F2α derivatives with prostanoid FP-receptor agonistic activity as potent ocular-hypotensive agents // Biol. Pharm. Bull. 2003. Vol. 26. № 12. P. 1691–1695.
37. Niwano Y., Iwasawa A., Ayaki M. Ocular surface cytotoxicity and safety evaluation of tafluprost, a recently developed anti-glaucoma prostaglandin analog // Ophthalmol. Eye. Dis. 2014. № 6. P. 5–12.
38. Ota T., Aihara M., Saeki T. et al. The IOP-lowering effects and mechanism of action of tafluprost in prostanoid receptor-deficient mice // Br. J. Ophthalmol. 2007. Vol. 91. P. 673–676.
39. Ota T., Murata H., Sugimoto E. et al. Prostaglandin analogues and mouse intraocular pressure: Effects of tafluprost, latanoprost, travoprost, and unoprostone, considering 24 hour variation // Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 2005. Vol. 46. № 6. P. 2006–2011.
40. Pellinen P., Lokkila J. Corneal penetration into rabbit aqueous humor is comparable between preserved and preservative-free tafluprost // Ophthalmic. Res. 2009. Vol. 41. № 2. P. 118–122.
41. Redell M.A., Yang D.C., Lee V.H. The role of esterase activity in the ocular disposition of dipivalyl epinephrine in rabbits // Int. J. Pharm. 1983. Vol. 17. P. 299–312.
42. Rossi G.C., Blini M., Scudeller L., Ricciardelli G. et al. Effect of preservative-free tafluprost on keratocytes, sub-Basal nerves, and endothelium: a single-blind one-year confocal study on naïve or treated glaucoma and hypertensive patients versus a control group // J. Ocul. Pharmacol. Ther. 2013. 2013. Vol. 29. № 9. P. 821–825.
43. Sharif N.A., Davis T.L., Williams G.W. [3H]AL-5848 ([3H]9b-(þ)-Fluprostenol). Carboxylic acid of travoprost (AL-6221), a novel FP prostaglandin to study the pharmacology and autoradiographic localization of the FP receptor // J. Pharmac. Pharmacol. 1999. Vol. 51. P. 685–694.
44. Sherwood M., Brandt J. Six-month comparison of bimatoprost once-daily and twice-daily with timolol twice-daily in patients with elevated intraocular pressure // Surv. Ophthalmol. 2001. Vol. 45. P. 361–368.
45. Stjernschantz J., Selen G., Sjoquist B., Resul B. Preclinical pharmacology of latanoprost, a phenyl-substituted PGF2a analogue // Adv. Prostaglandin Thromboxane Leuket. Res. 1995. Vol. 23. P. 513–518.
46. Sutton A., Gilvarry A., Ropo A. A comparative placebo-controlled study of prostanoid fluoroprostaglandin receptor agonist tafluprost and latanoprost in healthy males // J. Ocul. Pharmacol. Ther. 2007. Vol. 23. № 4. P. 359–365.
47. Sutton A., Gouws P., Ropo A. Tafluprost a new potent prostanoid receptor agonist: a dose-response study on pharmacodynamics and tolerability in healthy volunteers // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2008. Vol. 46. № 8. P. 400–406.
48. Takagi Y., Nakajima T., Shimazaki A. et al. Pharmacological characteristics of AFP-168 (tafluprost), a new prostanoid FP receptor agonist, a san ocular hypotensive drug // Exp. Eye Res. 2004. Vol. 74. № 4. P. 767–776.
49. Taniguchi T., Haque M.S., Sugiyama K., Hori N., Kitazawa Y. Ocular hypotensive mechanism of topical isopropyl unoprostone, a novel prostaglandin metabolite-related drug, in rabbits // J. Ocul. Pharmacol. Ther. 1996. Vol. 12. P. 489–498.
50. Traverso C.E., Ropo A., Papadia M. et al. A Phase II study on the duration and stability of the intraocular pressure-lowering effect and tolerability of tafluprost compared with latanoprost // J. Ocul. Pharmacol. Ther. 2010. Vol. 26. № 1. P. 97–104.
51. Uusitalo H., Chen E., Pfeiffer N. et al. Switching from a preserved to a preservative-free prostaglandin preparation in topical glaucoma medication // Acta. Ophthalmol. 2010. Vol. 88. № 3. P. 329–336.
52. Uusitalo H., Kaarniranta K., Ropo A. Pharmacokinetics, efficacy and safety of preserved and preservative-free tafluprost in healthy volunteers // Acta Ophthalmol. Suppl. (Oxf). 2008. Vol. 242. P. 7–13.
53. Uusitalo H., Pillunat L.E., Ropo A. Efficacy and safety of tafluprost 0.0015% versus latanoprost 0.005% eye drops in open-angle glaucoma and ocular hypertension: 24-month results of a randomized, double-masked Phase III study // Acta Ophthalmol. 2010. Vol. 88. № 1. P. 12–19.
54. Wand M., Ritch R., Isbey E.K.J., Zimmerman T.J. Latanoprost and periocular skin color changes // Arch. Ophthalmol. 2001. Vol. 119. P. 614–615.
55. Watson P., Stjernschantz J., Beck L. et al. A six-month, randomized, double-masked study comparing latanoprost with timolol in open-angle glaucoma and ocular hypertension // Ophthalmology. 1996. Vol. 103. P. 126–137.
56. Whitson J.T., Petroll W.M. Corneal epithelial cell viability following exposure to ophthalmic solutions containing preservatives and/or antihypertensive agents // Adv. Ther. 2012. Vol. 29. № 10. P. 874–888.
57. Wistrand P.J., Stjernschantz J., Olsson K. The incidence and time-course of latanoprost-induced iridial pigmentation as a function of eye color // Surv. Ophthalmol. 1997. Vol. 41. P. 129–138.
58. Woodward D.F., Krauss A.H., Chen J. et. al. The pharmacology of bimatoprost (Lumigan) // Surv. Ophthalmol. 2001. Vol. 47. P. 337–345.
59. Yamamoto T., Kitazawa Y. Iris-color change developed after topical isopropyl unoprostone treatment. J // Glaucoma. 1997. № 6. P. 430–432.
