Одним из аргументов против гормональной терапии является отсутствие полной информации об эффектах половых гормонов на функциональные системы организма. В действительности, несмотря на большое количество проводимых исследований, проблема системных эффектов гормонов нуждается в дальнейшем изучении. Разные свойства, дозы, режимы, способы применения препаратов обусловливают их позитивное или негативное влияние на различные органы и ткани [2], и каждое лекарственное средство должно оцениваться не только по действию на симптомы заболевания, но и по иным параметрам.
К таким параметрам относятся, в частности, показатели жирового и углеводного обмена. Известно, что эндогенные половые гормоны и их синтетические аналоги оказывают множественное действие на метаболизм, и особенности этого действия, в числе прочего, должны учитываться при индивидуальном выборе гормонального препарата [3].
Варианты гормональной терапии климактерических расстройств достаточно многообразны. В числе прочих препаратов для лечения вазомоторных симптомов в перименопаузе давно используется Климонорм – комбинированный двухфазный препарат, в состав которого входит эстрадиола валерат (2 мг) и левоноргестрел (150 мкг). Эстрадиола валерат эффективно устраняет климактерическую симптоматику, левоноргестрел обеспечивает защиту эндометрия и обладает дополнительными позитивными эффектами, связанными с влиянием прогестина на центральную нервную систему и костную ткань. В то же время остаточная андрогенная активность левоноргестрела вызывает опасения в связи с возможным негативным влиянием препарата на параметры метаболизма. Несмотря на наличие данных о безопасности Климонорма в отношении метаболизма [4], необходимость в продолжении исследований со­храняется.
В постменопаузе для лечения климактерических расстройств сравнительно недавно используется Анжелик – монофазный препарат, содержащий 1 мг 17?–эстрадиола и 2 мг дроспиренона. Снижение дозы эстрадиола позволяет минимизировать эстроген–зави­си­мые побочные действия при сохранении высокой эффективности. Дроспиренон защищает эндометрий и обладает дополнительными позитивными свойствами, связанными с антиандрогенным и антиминералокортикоидным влияниями [5]. Ввиду сравнительно недавнего использования Анжелика данных о его метаболических эффектах явно недостаточно.
Целью настоящего исследования явилась оценка влияния препаратов для заместительной гормональной терапии на показатели жирового и углеводного обмена.
Материалы и методы
Под наблюдением находились 94 женщины в периоде пери– и постменопаузы. Препараты для заместительной гормональной терапии – Климонорм (в перименопаузе) и Анжелик (в постменопаузе) использовали 74 пациентки. Контрольную группу из 20 человек составили женщины, отказавшиеся от приема заместительных гормональных препаратов. Возраст наблюдаемых варьировал от 43 до 57 лет, в среднем составив 49,1±1,2 лет. Критериями включения в исследование являлись: наличие показаний к проведению заместительной гормональной терапии (вазомоторная симптоматика климактерического синдрома, остеопения, остеопороз по данным денситометрии, климактерическая миокардиодистрофия по заключению кардиолога), уровень ФСГ более 30 МЕ/л, отсутствие гормональной терапии в течение 6 и более месяцев до проведения исследования. Критериями исключения из исследования были: наличие противопоказаний к применению заместительной гормональной терапии, необходимость (по соматическому заболеванию) приема лекарственных препаратов, влияющих на жировой и углеводный обмен.
Исходное клинико–лабораторное обследование включало анамнестическое, общеклиническое исследование, трансвагинальное ультразвуковое сканирование. Определялись исходные антропометрические показатели: рост, масса тела, индекс массы тела (ИМТ), окружность талии (ОТ), окружность бедер (ОБ), соотношение ОТ/ОБ. Исследование биохимического профиля крови включало определение общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП), триглицеридов (ТГ), глюкозы. Забор крови производился в утренние часы после 12–часового голодания из локтевой вены. Уровень глюкозы измерялся натощак и через 120 минут после стандартной нагрузки глюкозой. Одновременно (натощак и после нагрузки) определялся уровень иммунореактивного инсулина. На основании клинического и лабораторного обследования 19 пациенткам был поставлен диагноз метаболического синдрома согласно критериям, рекомендованным ВОЗ [6,7].
Пациентки были разделены на группы в зависимости от возраста и исходного статуса. Группа Iа (35 наблюдений) – женщины перименопаузального возраста с исходно нормальными показателями метаболизма, получавшие Климонорм. Группа Iб (10 наблюдений) – женщины той же возрастной группы с нормальными по­казателями метаболизма, не получавшие лечения (контроль). Группа IIа (20 наблюдений) – женщины постменопаузального возраста с исходно нормальными показателями метаболизма, получавшие Анжелик. Группа IIб (19 наблюде­ний) – женщины постемнопау­заль­ного возраста с диагностированным метаболическим синдромом, получавшие Анжелик. Группа IIв (10 наблюдений) – женщины постменопаузального возраста, не получавшие лечения (контроль).
Климонорм («Bayer Schering Pharma», Германия) – комбинированный двухфазный препарат для заместительной гормональной терапии – содержит 2 мг эстрадиола валерата в 21 таблетке курсового лечения и 0,15 мг левоноргестрела в последних 12 таблетках и применяется в режиме 3–недельного приема с недельным перерывом. Анжелик («Bayer Schering Pharma», Гер­ма­ния) – комбинированный монофазный препарат для за­местительной гормональной терапии – содержит 1 мг 17?–эстрадиола и 2 мг дроспиренона в каждой таблетке и применяется в непрерывном режиме.
Длительность наблюдения в ходе исследования составила 12 месяцев. Через 3, 6, 9 и 12 месяцев от начала приема препаратов проводилось общеклиническое обследование, определение антропометрических и биохимических параметров. Аналогичное наблюдение осуществлялось в контрольной группе.
Статистическую обработку данных проводили по общепринятым методикам с использованием компьютерных программ Microsoft Exel, ”Biostat”, “STATISTICA 6.0 for Windows”. Определяли средний показатель (М), ошибки средней величины (m), среднеквадратичного отклонения. Применяли параметрические методы (дисперсионный анализ и парный критерий Стьюдента) и непараметрические методы Ман­на–Уит­ни, Вилкоксона и ?2. Различия считались достоверными при уровне значимости 0,05.
Результаты исследования
и их обсуждение
Исходная клиническая характеристика обследованных больных представлена в таблице 1.
По клиническим и антропометрическим параметрам статистических различий в подгруппах женщин перименопаузального возраста выявлено не было. Отличия по антропометрическим показателям в подгруппах женщин постменопаузального возраста были обусловлены выделением в качестве особого объекта исследования пациенток с наличием метаболического синдрома.
Оба препарата для заместительной гормональной терапии продемонстрировали высокую эффективность в отношении климактерических симптомов, что согласуется с многочисленными исследованиями по данной проблеме [8–10]. На протяжении всего периода наблюдения мы оценивали влияние Климонорма и Анжелика на показатели обмена веществ.
На фоне терапии отслеживалась динамика массы тела. Показатель массы тела и индекса массы тела являются крайне важными в оценке состояния здоровья и его прогноза. Жировая ткань – эндокринный орган, принимающий участие в разнообразных метаболических процессах, поэтому избыток жира считается серьезным фактором риска целого ряда заболеваний [11]. Гормональным препаратам часто приписывается свойство увеличения веса и количества жировой ткани. Поэтому исследование динамики массы тела на фоне проведения ЗГТ, несомненно, актуально. Результаты нашего исследования приведены на рисунках 1 и 2.
В перименопаузе использование Климонорма не ассоциировалось с прибавкой массы тела, что подтверждают и другие исследования; более того, мы отметили незначительное уменьшение среднего показателя веса в пределах 1 кг в течение 12 месяцев терапии. При индивидуальном анализе прибавка массы тела более 1 кг за год наблюдалась у 8 (22,9%) больных, снижение более чем на 1 кг – у 10 (28,6%), большинство пациенток имели стабильный вес с колебаниями в пределах 1 кг. Вместе с тем женщины контрольной группы, не получавшие гормональной терапии, имели тенденцию к увеличению массы тела, достигшего в среднем 1,6 кг к концу года наблюдения. Из 10 женщин контрольной группы 8 (80%) прибавили в весе 1 кг и более, у 2 участниц исследования вес не изменился.
Таким образом, на фоне применения Климонорма сохраняется стабильная масса тела, в то время как в от­-сут­ствие гормональной терапии наблюдается тенденция к увеличению веса.
В постменопаузе тенденция к прибавке массы тела усиливается, что является закономерным отражением снижения интенсивности метаболических процессов с возрастом [6]. В контрольной группе к концу года средняя прибавка веса составила 3,2 кг, увеличение веса более чем на 1 кг отметили 8 из 10 женщин, только у 2–х масса тела осталась прежней. У пациенток, получавших Анжелик, на­блюдалась противоположная тенденция. Сниже­ние массы тела при исходно нормальных показателях метаболизма оказалось незначительным (в среднем 1,2 кг к концу года наблюдения). Увеличение веса более чем на 1 кг отметили 3 (15%), уменьшение – 8 (40%) пациенток. То есть на фоне приема Анжелика у женщин с нормальным обменом веществ сохраняется стабильная масса тела. В то же время снижение веса у пациенток с метаболическим синдромом достигло в среднем 5,9 кг к концу года наблюдения. Стабильная масса тела сохранялась у 4 (21,1%) больных, прибавки в весе более чем на 1 кг не было зафиксировано ни у одной из наблюдавшихся женщин. Сравнение динамики массы тела пациенток с метаболическим синдромом, принимающих Анжелик, и женщин, не использующих гормональную терапию, выявило достоверные отличия показателей в конце года лечения (р<0,001). Бла­го­приятное влияние Анже­лика на массу тела больных ме­та­болическим синдромом можно объяснить с позиций дополнительных позитивных эффектов дроспиренона, реализующихся как на периферии (снижение избыточной активности ренин–ангиотензин–альдо­сте­ро­новой системы), так и на уровне центральной нервной системы [12].
Результаты исследования антропометрических и лабораторных показателей метаболизма до лечения и после года терапии приведены в таблице 2.
Изучение влияния препаратов для заместительной гормональной терапии важно потому, что эндогенные половые гормоны и их экзогенные аналоги оказывают множественное действие на процессы обмена веществ как позитивного, так и негативного свойства [13]. Так, все стероиды, непосредственно или опосредованно, через влияние на распределение жировой ткани, ухудшают чувствительность тканей к инсулину [14]. В отношении обмена жиров половые гормоны проявляют разнонаправленное действие: эстрогены улучшают соотношение липопротеидов высокой и низкой плотности, обладают антиоксидативным эффектом, антиатеро­склеротическим потенциалом, но повышают содержание в крови триглицеридов; андрогены негативно действуют на соотношение липопротеидов и снижают синтез три­глицеридов в печени [15]. Эффекты гормональных препаратов зависят от свойств и дозы входящих в него компонентов, а также от пути введения.
Согласно результатам проведенного исследования Климонорм можно охарактеризовать как препарат, не оказывающий существенного влияния на жировой и углеводный обмен у женщин с исходно нормальными показателями метаболизма. Отрицательных эффектов приема препарата обнаружено не было. К позитивным свойствам следует отнести достоверное снижение уровня триглицеридов, обусловленное, по–видимому, остаточной андрогенной активностью левоноргестрела. Кроме того, незначительное уменьшение тощакового уровня инсулина, вероятно, связанного со столь же незначительным снижением веса, привело к достоверной редукции индекса HOMAR, что свидетельствует об улучшении чувствительности тканей к инсулину.
Влияние Анжелика на жировой и углеводный обмен в целом можно считать позитивным. Достоверное снижение уровня общего холестерина, ХС ЛПНП, соотношения ОХС/ХС ЛПВП, триглицеридов, уровня глюкозы натощак и индекса НОМАR характеризует комплекс положительных изменений метаболизма. Обращает на себя внимание факт, что у женщин с метаболическим синдромом указанные изменения более выражены; очевидно, это зависит от большей степени редукции веса в данной группе больных. Для женщин с избытком массы тела особенно важно отсутствие эстрогензависимого повышения уровня триглицеридов, что часто наблюдается при использовании других препаратов для ЗГТ, в состав которых входят прогестины, производные прогестерона [16].
Положительное влияние гормональной терапии на параметры обмена веществ особенно явно определяется при сравнении с соответствующими показателями женщин, не получающих ЗГТ. Так, на рисунке 3 демонстрируется пример различной динамики (% отклонения от исходного) показателя ОХС/ХС ЛПВП у пациенток с метаболическим синдромом, получающих Анжелик, и женщин, не использующих ЗГТ.
Снижение данного соотношения представляется важным позитивным аспектом влияния Анжелика, поскольку позволяет прогнозировать уменьшение риска сердечно–сосудистых заболеваний. Это особенно актуально у больных метаболическим синдромом, имеющих высокий риск как хронической патологии, так и острых сердечно–сосудистых эксцессов. В совокупности с антиальдостероновым эффектом действие Анжелика на обмен липидов способствует профилактике заболеваний сердца и сосудов. Таким образом, исходя из полученных данных можно утверждать, что заместительная гормональная терапия препаратами Климонорм и Анжелик не оказывает отрицательного влияния на массу тела и метаболические параметры. Более того, на фоне проведения терапии обнаруживаются позитивные изменения метаболизма. В перименопаузе у больных, использующих Климонорм, эти изменения заключаются в снижении уровня триглицеридов и улучшении чувствительности тканей к инсулину. В постменопаузе, наряду с теми же эффектами, на фоне приема Анжелика отмечается уменьшение содержания ОХС, ХС ЛПНП и уровня глюкозы натощак. Позитивные изменения обмена веществ тем более значимы, что без использования ЗГТ женщины тех же возрастных групп демонстрируют прибавку массы тела и нарастание метаболических сдвигов, отражающих повышение риска эндокринных и сердечно–сосудистых осложнений. Особенно важно, что позитивные эффекты ЗГТ (Анжелика) в постменопаузе сохраняются и даже оказываются более значимыми у женщин, имеющих исходные нарушения метаболизма.
Заключение
Климонорм является высокоэффективным препаратом для лечения климактерических расстройств в перименопаузе. Профиль метаболических эффектов Климонорма позволяет рекомендовать его к широкому использованию у женщин с нормальным жировым и углеводным обменом без обязательного контроля биохимических параметров жирового и углеводного обмена.
Анжелик является высокоэффективным препаратом для лечения климактерических расстройств в постменопаузе. Особенности действия Анжелика позволяют использовать его не только у женщин с нормальным обменом веществ, но и у больных метаболическим синдромом. Диагноз метаболического синдрома является одним из аргументов в пользу выбора Анжелика при наличии показаний к проведению заместительной гормональной терапии в постменопаузе.

Литература
1. Медицина климактерия. Под ред. В.П. Сметник М.: Литера, 2006.
2. Speroff L. Postmenopausal hormone replacement therapy: some common and uncommon questions//The prescrieber`s guide to Hormone Replacement Therapy edited by M. Whitehead. Parthenon Pabl. Gr. Ltd., 1998; 41–53.
3. Graziottin A. Progestins in HRT: how to share the choice with the women. Gynecol Endocrinol (Abstr 11 World Congr Gynecol Endocrinol) 2004: 140.
4. Radowicki S. Klimonorm and hormone replacement therapy. In: Efficacy and tolerability – HRT with Klimonorm. Golbs S. (Ed.). Jenapharm GmbH & Co. KG: Jena, Germany 1998, 40–52.
5. Oelkers W. Drospirenone, a progestagen with antimineralocorticoid properties: a short review. Molecul Cell Endocrinol 2004; 217: 255–61.
6. Ожирение. Под ред. И.И. Дедова, Г.А. Мельниченко. М., 2004.
7. Бессесен Д.Г., Кушнер Р. Избыточный вес и ожирение. Профилактика, диагностика и лечение. Пер. с англ. М.: ЗАО «Издательство БИНОМ», 2004.
8. Зайдиева Я.З. Лечение Климонормом климактерических расстройств у женщин в перименопаузе. Гинекология, 2001; 3(2): 11–13.
9. Rudolph I., Zimmermann T., Kaminski K. et al. Changes in psychic and somatic well–being and cognitive capabilities of peri– and postmenopausal women after the use of a hormonal replacement drug containing estradiol valerate and levonorgestrel. Methods Find Exp Clin Pharmacol 2000; 22: 51–6.
10. Rubig A. Drospirenone, a new cardiovascular–active progestin with antialdosterone and antiandrogenic properties. Climacteric 2003; 6 (Suppl 3):49–54.
11. Ronti T., Lupatelli G., Mannarino E. The endocrine function of adipose tissue: an update. Clin Endocrinol 2006; 64(4): 355–365.
12. Sitruk–Ware R. New progestagens: a review of their effects in perimenopausal and postmenopausal women. Drugs Aging 2004; 21(13): 865–83.
13. Кузнецова И.В. Влияние препаратов половых стероидных гормонов на углеводный и липидный обмен. Consilium medicum 2005; 7(9): 797–780.
14. Kalish M.K., Barret–Connor E., Laughlin G.A., Gulansky B.I. Association of endogenous sex hormones and insulin resistance among postmenopausal women: results from the postmenopausal estrogen/progestin intervention trial. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88(4): 1646–52.
15. Bednarek–Tupikowska G., Bohdanowicz–Pawlak A., Bidzinska B. et al. Serum lipid peroxides and total antioxidant status in postmenopausal women on hormone replacement therapy. Gynecol Endocrinol 2004; 19: 57–63.
16. Yasui T., Umino U., Takikawa M. et al. Effects of postmenopausal hormone therapy every day and every other day on lipid levels according to difference in body mass index. Menopause 2005; 12(2): 223–231.