Столь частые заболевания респираторного тракта объясняются многообразием этиологических факторов, а также легкостью передачи возбудителей и их высокой изменчивостью [8]. Чаще всего (в 95%) ОРИ имеют вирусную природу (грипп, парагрипп, аденовирусы, риновирусы, коронавирусы, РС–вирусы, ECHO–, Кокса­ки вирусы), реже – бактериальную (пневмококк, гемофильная палочка), а в ряде случаев могут быть обусловлены атипичной флорой (микоплазма, хламидии, легионеллы, пневмоцисты), которая в период эпидемических вспышек может достигать 25–50% в этиологическом спектре [6]. У 15–20% детей тяжелое течение ОРИ нередко связано с присоединением бактериальной инфекции, вызывающей осложнения как со стороны верхних, так и нижних дыхательных путей [9].
Трахеобронхиальный секрет состоит из двух фаз: геля и золя. Гель, более плотный и вязкий, располагается поверхностно и в норме только касается ресничек. Гель–слой находится как бы на коврике из ресничек, погруженных в жидкий золь. В составе гель–слоя секрета главную роль играют гликопротеины: кислые (сиало– и сульфомуцинам) и нейтральные муцины (фукомуцинам), которые секретируются бокаловидными клетками. Золь лежит перицилиарно под слоем геля, в нем движутся реснички мерцательного эпителия. Эта жидкость имеет вязкость, сходную с плазмой. Толщина золь–слоя стабильна и составляет 5 мкм, что обеспечивает оптимальные колебания погруженных в нее ресничек, имеющих длину также 5–6 мкм. Золь состоит из секрета желез, капиллярного транссудата, межтканевой жидкости и представляет собой водный раствор различных химических соединений, все элементы которого связаны дисульфидными, ионными и другими связями [10].
Слизистая оболочка бронхов содержит большое количество реснитчатых клеток, которые образуют мерцательный эпителий, обеспечивающий мукоцилиарный транспорт. Эффективное биение ресничек мерцательного эпителия в 2–3 раза быстрее, чем их возвратное движение. Все реснички колеблются координированно, совершая около 1000 колебательных движений в минуту, что обеспечивает поступательное движение слизи снизу вверх. При этом скорость движения слизи возрастает с увеличением расстояния от альвеол.
На функцию мерцательного эпителия оказывают отрицательное влияние многие факторы. В частности, парализует движение ресничек табачный дым. Небла­гоприятно сказывается вдыхание чистого кислорода, аммиака, формальдегида, горячего воздуха. Повреж­дающим является действие токсинов вирусов и бактерий. Все это нарушает координацию движения ресничек, биоэнергетику клеток и эффективность мерцательного толчка [10]. Нарушение дренажной функции бронхиального дерева, скопление вязкого бронхиального секрета способствуют колонизации патогенной микрофлорой с высоким риском развития затяжного воспалительного процесса [11].
Как известно, в основе патогенеза ОРИ лежит воспаление слизистой оболочки верхних (ринит, синусит, ринофарингит, фарингит, тонзиллит, эпиглоттит, отит) и/или нижних (ларингит, трахеит, бронхит, бронхиолит, пневмония) отделов респираторного тракта.
В ответ на внедрение инфекционного агента развивается гиперпродукция секрета бокаловидными клетками и подслизистыми железами, нарушаются его реологические параметры (вязкость, эластичность), замедляется эвакуаторная функция ресничек, что парализует мукоцилиарный клиренс и активирует кашель – ведущий защитный рефлекс, направленный на удаление из респираторного тракта мокроты и чужеродных частиц [4,12,13]. Именно кашель – наиболее частый симптом у больных с ОРИ, обострениями хронических бронхолегочных заболеваний. Поэтому мукоактивная терапия является одним из важнейших компонентов лечения [7,10,14–17]. Наряду с традиционными (рефлекторного действия) отхаркивающими средствами сегодня арсенал врача пополнился целым рядом современных мукоактивных препаратов, включая муколитики, секретолитики, мукорегуляторы.
Действие отхаркивающих лекарственных средств направлено на активацию центров рвоты и кашля в продолговатом мозге и гастро–пульмонального рефлекса. Эти рефлекторного действия препараты в основном растительного происхождения (алтей, термопсис, со­лодка, терпингидрат, эфирные масла и др.). Ряд отхаркивающих медикаментов одновременно способствует некоторому усилению секреции бронхиальных желез, что увеличивает жидкий (нижний) слой слизи и тем самым косвенно повышает активность мерцательного эпителия. Отметим, что у детей раннего возраста препараты растительного происхождения нужно применять с большой осторожностью, т.к. избыточная стимуляция рвотного и кашлевого центров может привести к аспирации (особенно при перинатальных поражениях ЦНС). Кроме того, пациентам с поллинозом, аллергической настроенностью растительные препараты могут быть противопоказаны [10].
Мукоактивные препараты, безусловно, более эф­фек­тивны по сравнению с традиционными отхаркивающими средствами, но каждый из них имеет свои особенности, которые необходимо учитывать при использовании.
Протеолитические ферменты (трипсин, химотрипсин, РНКаза) эффективно разжижают бронхиальную слизь, уменьшают вязкость и эластичность мокроты за счет разрушения пептидных связей в молекуле белка. Однако эти препараты сейчас практически не применяются в пульмонологии, так как они могут провоцировать бронхоспазм, кровохарканье, аллергические реакции, а также способствуют развитию фиброзных изменений в легких. Исключение составляют препараты дезок­сирибонуклеазы (Дорназа–альфа), которые считается «золотым стандартом» муколитической терапии больных муковисцидозом, а в последние годы приобретает все новые позиции в терапии различных гнойных поражений дыхательных путей [11,18].
Высокоактивными муколитическими препаратами прямого действия также являются тиолики [1,10,19–22], в частности – N–ацетилцистеин. Разрывая дисульфидные связи, он эффективно деполимеризует гликопротеины бронхиальной слизи, уменьшает ее вязкость и эластичность, причем независимо от ее исходного состояния. Ацетилцистеин обладает более выраженной, чем у остальных муколитиков, способностью разжижать гнойную мокроту, лизировать фибрин и кровяные сгустки. Поэтому показаниями для применения этого средства являются клинические состояния, при которых отмечается кашель с густой, вязкой, трудно отделяемой мокротой (например, при муковисцидозе). Кроме того, ацетилцистеин обладает выраженной антиоксидантной активностью [19]. Ряд авторов отмечают снижение бактериальной обсемененности бронхов при терапии ацетилцистеином [23,24].
Однако избыточное разжижение мокроты на фоне лечения ацетилцистеином способно вызвать синдром «затопления» легких. Высокие дозы и продолжительный прием ацетилцистеина могут уменьшать продукцию IgA и лизоцима, а также подавлять функциональную активность реснитчатых клеток. Не следует назначать ацетилцистеин также пациентам с бронхообструктивным синдромом, с бронхиальной астмой, т.к. данный препарат может способствовать усилению бронхоспазма [10].
Наиболее популярным мукоактивным препаратом секретолитического действия является амброксол, активный метаболит бромгексина, являющегося, в свою очередь, производным природного алкалоида вазицина. Амброксол обладает широким спектром действия, в основе которого лежит стимуляция выработки секрета бронхиальными железами; повышение синтеза и секреции сурфактанта и торможение его распада; разжижение трахеобронхиального секрета путем расщепления кислых мукополисахаридов и дезоксирибонуклеиновых кислот; усиление секреции гликопротеидов; активация реснитчатого эпителия; повышение концентрации антибактериальных препаратов в легочной ткани и бронхиальном секрете; снижение бронхиальной гиперреактивности; местноанальгезирующее действие [25,26]. Кли­нически амброксол значительно более эффективен, чем бромгексин, и может назначаться детям, включая новорожденных [10].
Эффективными средствами, влияющими на кашлевой синдром, являются производные карбоцистеина, обладающие мукорегуляторными свойствами [27–29]. Карбоцистеин активирует сиаловую трансферазу – фермент бокаловидных клеток слизистой оболочки бронхов; нормализует количественное соотношение кислых и нейтральных сиаломуцинов бронхиального секрета; воздействует на гелевую фазу мокроты, разрывая дисульфидные мостики гликопротеинов, что приводит к разжижению патологически вязкого секрета. Мукорегуляторный эффект обусловлен нормализацией секреторной функции железистых клеток. Анализ современных данных клинических и экспериментальных исследований свидетельствует о выраженной противовоспалительной и антиоксидантной активности карбоцистеина [20,28,30–32]. Однако карбоцистеин плохо растворим в воде, имеет кислую рН и обладает неудовлетворительным и органолептическими свойствами, что существенно ограничивает его применение. В значительной мере избавлена от этих свойств водорастворимая лизиновая соль карбоцистеина (ЛКЦ). Имеющийся у ЛКЦ эффект «последействия» позволяет рекомендовать этот препарат при хронических заболеваниях легких, требующих длительного применения [10,16,27].
В результате проведенного нами многоцентрового исследования было установлено, что применение ЛКЦ при кашлевом синдроме у детей с острой бронхолегочной патологией и бронхиальной астмой легкой и средней степени тяжести в периоде обострения на фоне ОРИ имело более высокую эффективность, чем при использовании традиционных отхаркивающих фитосредств и ацетилцистеина (рис. 1 и 2) [33]. Причем отмечено, что ЛКЦ более эффективна у детей старшего возраста (старше 8 лет) с ОРИ нижних дыхательных путей, в то время как основными «потребителями» мукоактивных препаратов являются дети младшей возрастной группы. Об этом свидетельствовала динамика как клинических респираторных симптомов, так и показателей местного иммунитета (прирост секреторного иммуноглобулина слюны) [31].
Перспективным направлением современной муколитической терапии представляется применение комбинированных лекарственных средств, одновременно воздействующих на различные механизмы воспаления и кашля. Такое сочетание в одном препарате мо­жет более эффективно улучшать мукоцилиарный клиренс, избавлять от комплекса патологических симптомов и одновременно повышать комплаентность терапии [34].
Одним из таких препаратов является комбинированный муколитик Риниколд бронхо, имеющий в своем составе два мукоактивных препарата: амброксола гидрохлорид и гвайфенезин, а также хлорфенамина малеат и фенилэфрин гидрохлорид. Амброксола гидрохлорид – секретолитик. Гвайфенезин – своеобразное муколитическое средство растительного происхождения, действие которого заключается в стимуляции секреторных клеток слизистой оболочки бронхов, вырабатывающих нейтральные полисахариды, и деполимеризации кислых мукополисахаридов. В результате этого снижается вязкость и увеличивается объем мокроты, активируется мукоцилиарный клиренс, что облегчает удаление мокроты и способствует переходу непродуктивного кашля в продуктивный. Кроме того, гвайфенезин обладает ан­ксиолитическим действием. Хлорфенамина малеат – блокатор H1–гистаминовых рецепторов, оказывает противоаллергическое действие, уменьшает проницаемость сосудов, уменьшает слезотечение, зуд. Фенил­эфрина гидрохлорид является селективным α1–адреномиметиком, оказывающим сосудосуживающее действие, уменьшающим отек и гиперемию слизистых оболочек верхних отделов дыхательных путей и придаточных пазух носа. Такой состав обеспечивает препарату одновременно секретолитическое, противовоспалительное, противоаллергическое, противоотечное и успокаивающее кашель действие. Применяется у детей с 6–летнего возраста.
Мы сравнили клинический эффект данного комбинированного препарата с ЛКЦ. В результате было доказано, что эти препараты различаются по характеру воздействия на кашлевой синдром при ОРИ нижних дыхательных путей (рис. 3 и 4). Отмечено, что комбинированный мукоактивный препарат быстрее уменьшал длительность (p=0,04 по критерию Wald–Wolfowitz Runs Test) и выраженность сухого кашля, и к 7–му дню его применения сухие хрипы в легких при аускультации отсутствовали у всех обследованных детей. Этот эффект наиболее отчетливо прослеживался у детей с аллергопатологией (р<0,0001). Кроме того, на фоне терапии у детей, получавших Риниколд бронхо, более существенно снизилась длительность влажного кашля и продуцирования мокроты (соответственно р=0,002 и р=0,04 по критерию Wald–Wolfowitz Runs Test). Однако на фоне лечения комбинированным препаратом выявлено более значимое продуцирование мокроты (к 5–му дню), а также некоторое увеличение выраженности влажных хрипов в легких (к 3–му дню) в отличие от ЛКЦ, обладающей мукорегулирующим эффектом. Следует отметить, что у детей, получавших комбинированный муколитик, быстрее купировались патологические выделения из носовых ходов и затруднение носового дыхания (p<0,05 по критерию Mann–Whitney U Test).
При назначении мукоактивных препаратов важен учет разнообразных факторов, влияющих на эффективность терапии, в частности, табачного дыма. Табако­ку­рение, особенно активное, является серьезным негативным фактором в течении и развитии острых и хронических бронхолегочных заболеваний в детском возрасте. Доказано, что табачный дым усиливает продукцию мокроты, снижает местную иммунологическую защиту, что следует учитывать при подборе мукоактивной терапии [33,35].
Совершенно очевидно, что мукоактивная терапия является важным компонентом комплексного лечения различных бронхолегочных заболеваний. При этом следует учитывать, что применение мукоактивных средств должно сочетаться с достаточной гидратацией пациента, увлажнением дыхательных путей, соответствующей состоянию больного ингаляционной и кинезиотерапией (массаж, постуральный дренаж, дыхательная гимнастика) [10,36]. Нельзя также забывать, что наличие об­структивного синдрома всегда затрудняет эвакуацию мокроты, что требует применения в комплексе лечения бронхолитических средств.
В заключение подчеркнем, что в целом, назначение мукоактивной терапии должно опираться на знание фармакологических свойств препарата, быть дифференцированным и определяться: индивидуальными особенностями больного; видом, тяжестью и течением бронхолегочной патологии; возрастом ребенка; сочетанием поражения верхних и нижних дыхательных путей; характером и выраженностью кашля; качеством и количеством отделяемой мокроты. В связи с этим современная мукоактивная терапия все чаще становится комплексной, воздействующей на различные патогенетические механизмы кашля, и все большей популярностью пользуются комбинированные средства.

Литература
1. Геппе Н.А., Снегоцкая М.Н., Никитенко А.А. Ацетилцистеин в лечении кашля у детей //Сonsilium Medicum. Педиатрия. 2007; 2: 35–40.
2. Мизерницкий Ю.Л., Сорокина Е.В. Принципы терапии острых респираторных заболеваний (ОРВИ, бронхитов и пневмоний) /В кн.: «Ребенок и лекарство» (2–е изд.). Т.2. Фармакотерапия в педиатрии. М., Оверлей, 2008: 479–500.
3. Таточенко В.К. Практическая пульмонология детского возраста. М., 2000; 268с.
4. Научно–практическая программа Союза педиатров России «Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика». М., 2002; 73с.
5. Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика» (3–е изд.). М., 2008; 108c.
6. Андреева И.В., Стецюк О.У. Инфекции дыхательных путей: новый взгляд на старые проблемы /Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. М., 2009; Вып.9: 83–90.
7. Морис А.Х., Мак–Гарви Л., Паворд И. Рекомендации по ведению взрослых больных с кашлем //Пульмонология. 2007; 2: 10–39.
8. Сенцова Т.Б. Респираторные вирусные инфекции //Consilium Medicum. Педиатрия 2008; 1: http://www.consilium–medicum.com/magazines/magazines/cm/pediatrics/article/ 16533. Дата обращения 04.03.10.
9. Ильенко Л.И., Гаращенко Т.И., Лыткина И.Н. и др. Неспецифическая профилактика гриппа и ОРВИ в эпидемический и межэпидемический периоды в организованных детских коллективах. Метод. рекомендации. М., 2007; 56 с.
10. Мизерницкий Ю.Л. Отхаркивающие и муколитические средства в терапии бронхолегочных заболеваний у детей /Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии. (под общ. ред. А.Д.Царегородцева, В.А.Таболина). Т.1. Фармакотерапия в педиатрической пульмонологии (под ред. С.Ю.Каганова). М.: Медпрактика–М, 2002: 123–140.
11. Волков И.К., Давыдова И.В., Куличихин В.Г., Лукина О.Ф. Новые возможности муколитической терапии при хронических и рецидивирующих заболеваниях легких у детей //Consilium Medicum. Пульмонология, 2006; 8(1). http://www.consilium–medicum.com/pylmo/article/9559/ дата обращения 21.11.2010.
12. Клячкина И.Л. Еще раз о муколитиках //Consilium Medicum. Болезни дыхательной системы. 2008; 10 (3): 121–124.
13. Новиков Ю.К. Мукоцилиарный транспорт, как основной механизм защиты легких //РМЖ. 2007; 15 (5): 357–360.
14. Чучалин А.Г., Абросимов В.Н. Кашель. Рязань, 2000. 102 с.
15. Rogers D.F. Mucoactive agents for airway mucus hypersecretory diseases //Respir Care. 2007 Sep; 52(9): 1176–1193; discussion 1193–1197.
16. Делягин В.М., Быстрова Н.Ю. Антибактериальные и мукоактивные препараты. М.: Алтус, 1999. 70с.
17. Chalumeau M., Cheron G., Assathiany R. et al. Mucolytic agents for acute respiratory tract infections in infants: a pharmacoepidemiologic problem? //Arch Pediatr., 2002; Nov 9(11): 1128–1136.
18. Капранов Н.И., Воронкова А.Ю. Лечение бронхолегочных нарушений при муковисцидозе у детей (2–х летний опыт применения Пульмозима) /Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. М., 2003; Вып.3: 123–128.
19. Авдеев С.Н. Возможность уменьшения числа обострений у больных ХОБЛ при длительном приеме N–ацетилцистеина //Пульмонология. 2007; 2: 89–97.
20. Duijvestijn Y.C., Mourdi N., Smucny J. et al. Acetylcysteine and carbocysteine for acute upper and lower respiratory tract infections in paediatric patients without chronic broncho–pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev., 2009 Jan 21; (1): CD003124.
21. Varelogianni G., Oliynyk I., Roomans G.M., Johannesson M. The effect of N–acetylcysteine on chloride efflux from airway epithelial cells //Cell Biol Int. 2010 Jan 27; 34(3): 245–252.
22. Millea P.J. N–acetylcysteine: multiple clinical applications //Am Fam Physician. 2009 Aug 1; 80(3): 265–269.
23. Гембицкая Т.Е., Ковалева Л.Ф. Нарушения мукоцилиарного клиренса у больных с хроническими заболеваниями органов дыхания //Consilium Medicum. Справочник поликлинического врача. 2009. №10. С.31–34.
24. Zhao T., Liu Y. N–acetylcysteine inhibit biofilms produced by Pseudomonas aeruginosa //BMC Microbiol. 2010 May 12;10(1):140.
25. Beeh K.M., Beier J., Esperester A., Paul L.D. Antiinflammatory properties of ambroxol. //Eur J Med Res. 2008 Dec 3; 13(12):557–562.
26. Зыков К.А. Перспективы применения амброксола в пульмонологии //Consilium Medicum. Справочник поликлинического врача 2009. №3 /http://www.consilium–medicum.com/handbook/article/18284/ дата обращения 25.05.10.
27. Богданова А.В. Эффективность препарата Флуифорт в лечении рецидивирующего и хронического бронхитов у детей /Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. Вып.5. М., 2005. С.77–79.
28. Ishiura Y., Fujimura M., Yamamori C. et al. Effect of carbocysteine on cough reflex to capsaicin in asthmatic patients //Br J Clin Pharmacol., 2003; Jun;55(6): 504–510.
29. Maccio A., Madeddu C., Panzone F., Mantovani G. Carbocysteine: clinical experience and new perspectives in the treatment of chronic inflammatory diseases //Expert Opin Pharmacother., 2009; Mar 10(4): 693–703.
30. Brandolini L., Allegretti M., Berdini V. et al. Carbocysteine lysine salt monohydrate (SCMC–LYS) is a selective scavenger of reactive oxygen intermediates (ROIs) //Eur Cytokine Netw., 2003; Jan–Mar,14(1): 20–26.
31. Garavaglia M.L., Bononi E., Dossena S. et al. S–CMC–Lys protective effects on human respiratory cells during oxidative stress //Cell Physiol Biochem. 2008; 22(5–6): 455–464.
32. Guizzardi F., Rodighiero S., Binelli A. et al. S–CMC–Lys–dependent stimulation of electrogenic glutathione secretion by human respiratory epithelium //J Mol Med., 2006; Jan; 84(1): 97–107.
33. Мизерницкий Ю.Л., Мельникова И.М., Батожаргалова Б.Ц. и др. Муколитическая терапия при заболеваниях нижних дыхательных путей //Врач. 2009; 12: 78–82.
34. Зайцев А.А., Синопальников А.И. Рациональная фармакотерапия острых респираторных вирусных инфекций //Consilium Medicum. 2008; 10: 80–86.
35. Groskreutz D.J., Monick M.M., Babor E.C. et al. Cigarette smoke alters respiratory syncytial virus–induced apoptosis and replication. //Am J Respir Cell Mol Biol. 2009 Aug; 41(2): 189–198.
36. Симонова О.И. Муколитическая терапия в педиатрии: мифы и реальность //Педиатрическая фармакология, 2009; 6(2): 72–75.