Пероральные и парентеральные эстроген-гестагенные контрацептивы: особенности тромботических рисков

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,584*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №23 от 02.10.2013 стр. 1148
Рубрика: Гинекология Акушерство

Для цитирования: Тарасова М.А. Пероральные и парентеральные эстроген-гестагенные контрацептивы: особенности тромботических рисков // РМЖ. 2013. №23. С. 1148

Гормональная контрацепция в последние десятилетия является самым распространенным методом регуляции фертильности, что обусловлено не только ее эффективностью, но и вкладом в поддержание гинекологического, репродуктивного и общего здоровья женщин. В России число пользователей метода в последние годы превышает 10% (11,0–13,4%, по данным Минздравсоцразвития РФ, 2011). Однако число женщин, принимающих гормональные контрацептивы постоянно на протяжении 1 года, не превышает 4%.

Вопросы безопасности использования препаратов продолжают оставаться ключевыми для клинической практики. Применение синтетических аналогов женских половых гормонов относят к факторам риска приобретенной тромбофилии. При их использовании повышается риск венозных тромбоэмболических осложнений, включая тромбоз глубоких вен и тромбоэмболию легочной артерии, и артериальных тромботических осложнений, включая острый инфаркт миокарда и ишемический инсульт [1, 2, 23, 31].
Современные гормональные контрацептивы различаются не только по составу и дозе стероидных компонентов, но и по методу их введения в организм (пероральный или парентеральный с помощью рилизинг-систем – влагалищный, внутриматочный, чрескожный и подкожный). Эстрогенсодержащими являются большинство таблетированных препаратов, а также два варианта рилизинг-систем – накожный пластырь и влагалищное кольцо НоваРинг.
Риск тромботических осложнений пероральных гормональных контрацептивов, которые применяются уже более полувека, изучен достаточно подробно. Первые сообщения о повышенном риске тромбозов у пользователей гормональной контрацепции появились в начале 60-х годов XX в., и его изначально связывали только с эстрогенным компонентом этинилэстрадиолом (ЭЭ). ЭЭ после первичного прохождения через печень стимулирует синтез большинства прокоагулянтных факторов (фибриногена, протромбина, плазминогена, факторов VII, IX, X и XII). Механизмы, формирующие тромбофилию под влиянием гормональных препаратов, затрагивают не только плазменный коагуляционный, но и клеточный механизм, сосудисто-тромбоцитарное звено гемостаза (наблюдается повышение маркеров активности тромбоцитов, нарушается баланс между тромбоксаном А2 и простациклином), также снижается активность естественных антикоагулянтов (антитромбина III, системы протеинов C и S). Позднее стало известно, что развитию тромботических осложнений при приеме гормональной контрацепции может способствовать не только эстрогенный, но и гестагенный компонент препаратов. Известно, что ЭЭ обладает дозозависимым эффектом по влиянию на гемостаз и формирование тромбофилии. Однако даже низкодозированные препараты, содержащих 20–35 мкг ЭЭ, повышают риск развития венозных тромбоэмболий (ВТЭ) и артериального тромбоза по сравнению с женщинами, не применяющими гормональной контрацепции [31]. Наибольший риск развития осложнений наблюдается в первый год применения гормональной контрацепции. У небеременных женщин, не применяющих пероральные контрацептивы, риск развития ВТЭ составляет от 1 до 5 случаев на 10 000 женщин-лет. У женщин, применяющих контрацептивы, риск ВТЭ составляет от 3 до 9 случаев на 10 000 женщин-лет. Однако этот показатель существенно меньше, чем при беременности, когда он увеличивается до 5–20 случаев на 10 000 женщин-лет. В послеродовом периоде риск развития ВТЭ возрастает от 40 до 65 случаев на 10 000 женщин-лет. ВТЭ приводит к летальному исходу в 1–2% случаев.
В последнее время широко изучаются наследственные факторы, предрасполагающие к возникновению нарушений в системе гемостаза и тромботическим осложнениям на фоне приема стероидных гормонов. У принимающих комбинированные контрацептивы женщин, имеющих наследственные факторы тромбофилии, риск возникновения тромбоза в 2–20 раз выше, чем у женщин, не использующих гормональные препараты [5, 8, 10, 15, 16, 19, 30, 32]. Согласно медицинским критериям приемлемости методов контрацепции РФ (2012), наличие ВТЭ в семейном анамнезе может послужить врачу предупреждением о повышенном риске таких же осложнений. Тем не менее, наличие тромбоэмболии в семейном анамнезе само по себе не может быть достоверным прогностическим фактором риска тромбоэмболии глубоких вен или ТЭЛА. Более того, даже при генетической тромбофилии не у каждой пациентки разовьется это заболевание. А рутинный скрининг по выявлению тромбогенных мутаций нецелесообразен из-за редкости подобных случаев и высокой стоимости.
В начале 1990-х гг. в клинической практике стали применять контрацептивное влагалищное кольцо НоваРинг, представляющее собой гормональную рилизинг-систему, содержащую ЭЭ и прогестаген этоногестрел (ETON).
Этоногестрел является биологически активным метаболитом дезогестрела. Каждое кольцо содержит 2,7 мг ЭЭ и 11,7 мг этоногестрела, ежедневное выделение которых в дозе 15 мкг ЭЭ и 120 мкг ETON происходит за счет градиента концентрации только после введения кольца во влагалище. Максимальная концентрация гормональных компонентов в крови достигается уже через 3–5 дней, и в дальнейшем их уровень остается стабильным [29]. При применении НоваРинга происходит стойкое подавление овуляции, что подтверждается отсутствием доминантных фолликулов при ультразвуковом исследовании, уменьшением роста и функциональной активности эндометрия, а также концентрацией прогестерона менее 3,0 нмоль/л [17]. Это обусловливает низкий индекс Перля при использовании данного метода – 0,4–0,7 [3]. В отличие от пероральных средств при использовании рилизинг-системы создаются условия для непрерывного воздействия эстрогенного и прогестагенного компонентов.
Вопрос о влиянии на тромботический риск эстроген-гестагенных рилизинг-систем, а также препаратов с новыми гормональными компонентами, применение которых началось сравнительно недавно, в настоящее время продолжает оставаться дискуссионным. Результаты уже проведенных исследований оказались противоречивыми. Так, в пяти из восьми исследований было показано увеличение риска венозных тромбоэмболических осложнений при применении препаратов с дроспиреноном (DRSP) [7, 9, 12, 24, 25, 27, 28], результаты двух из пяти исследований продемонстрировали увеличение риска ВТЭ при использовании накожной рилизинг-системы, содержащей норгэлгестромин (NGMN), [4, 6, 11, 18, 22, 33, 34], и данные одного исследования показали повышение риска при применении влагалищного кольца с ETON [34].
Результаты этого исследования, проведенного в Дании в 2001–2010 гг., продемонстрировали увеличение риска венозных тромбоэмболических осложнений у пользователей рилизинг-систем сNGMNи ETON [34]. В исследование были включены 9 429 128 женщин в возрасте 15–49 лет, у 5287 из которых зарегистрирован первый эпизод венозного тромбоза, что составило 2,1 на 10 000 женщин-лет. Женщины, применявшие пероральные контрацептивы с левоноргестрелом и 30–40 мкг ЭЭ, имели частоту венозного тромбоза 6,22 на 10 000 женщин-лет и относительный риск 3,21 (95% ДИ: 2,70 до 3,81) по сравнению с непользователями гормональной контрацепции. Относительный риск при применении пластыря с NGMN по сравнению с непользователями гормональной контрацепции составил 7,9 (95% ДИ: 3,5–17,7), а пользователями пероральных контрацептивов – 2,3 (95% ДИ: 1–5,2). У женщин, использующих влагалищное кольцо с ETON, относительные риски составили соответственно 6,5 (95% ДИ: 4,7–8,9) и 1,9 (95% ДИ: 1,3– 2,7). Также был проанализирован относительный риск венозного тромбоза при разной длительности использования вагинального кольца. Так, при применении кольца до 1 года – относительный риск по сравнению с непользователями гормональной контрацепции составил 8,36 (95% ДИ: 5,73–12,2), 1–4 года – 3,83 (95% ДИ: 1,91– 7,69), более 4 лет – 5,37 (95% ДИ: 1,73 до 16,7), что свидетельствует о более высоком риске развития венозной тромбоэмболии в 1-й год использования. Относительный риск венозного тромбоза при пероральном применении левоноргестрела в сочетании с 30–40 мкг ЭЭ до 1 года составил 4,25 (3,17–5,69), 1–4 года – 3,07 (2,28–4,13), более 4 лет – 2,71 (2,06–3,58). Полученные результаты показали относительное повышение риска венозных тромбоэмболических осложнений при использовании эстроген-гестагенных рилизинг-систем в сравнении с пероральными комбинированными контрацептивами.
Из четырех проведенных ранее исследований, направленных на оценку влияния трансдермального пластыря, содержащего NGMN, на риск венозных тромбоэмболических осложнений, в одном из них не было выявлено увеличения риска по сравнению с применением комбинированного орального контрацептива, содержащего норгестимат (NGM) [6, 11, 22], в двух других исследованиях было показано практически двукратное увеличение риска по сравнению с применением комбинированных гормональных контрацептивов, содержащих NGM или LNG [4, 33, 34], и еще в одном исследовании не было выявлено увеличения риска по сравнению с применением комбинированных гормональных контрацептивов, содержащих LNG, у женщин моложе 39 лет [18].
Оценка риска артериальных тромботических осложнений при использовании аналогичных препаратов проведена только в четырех исследованиях, в результате которых достоверных различий выявлено не было [7, 13, 33].
Масштабное популяционное ретроспективное исследование, инициированное FDA (Управление США по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств, 2011), включало группу из более чем 573 тыс. новых пользователей комбинированных гормональных контрацептивов для оценки тромботического риска трех новых комбинированных гормональных контрацептивов по сравнению с ранее применявшимися низкодозированными комбинированными контрацептивами [21]. Преимуществом данного исследования явилось использование выборки, в которую были включены только новые пользователи комбинированных гормональных контрацептивов. Общая продолжительность применения противозачаточных средств у этих женщин составила 367 138 человек-лет. Недостатком исследования является отсутствие данных о таких сопутствующих факторах, как ожирение, курение, наличие тромбоза в личном и семейном анамнезе.
В ходе исследования были идентифицированы все случаи венозных тромбоэмболических осложнений и потребовавших госпитализации артериальных тромбозов у женщин в возрасте 10–55 лет во время впервые начатого использования препаратов, содержащих DRSP, NGMN, ETON или одного из четырех препаратов сравнения, в качестве которых применялись низкодозированные комбинированные гормональные контрацептивы.
Проанализированы все случаи госпитализации по поводу артериальных тромботических осложнений (в т.ч. острого инфаркта миокарда и ишемического инсульта) и амбулаторного лечения венозных тромбоэмболических осложнений, а также общая смертность. Группа экспертов (кардиолог, невропатолог и два других врача), которые не имели информации о применявшихся препаратах, классифицировали случаи на основе клинического диагноза анализируемых осложнений с использованием клинических данных о пациентках, результатов электрокардиографии и определения биомаркеров (содержание в крови креатинкиназы-MB и тропонина) для острого инфаркта миокарда и результатов обследования с использованием методов лучевой диагностики для инсульта (компьютерная томография или магнитно-резонансная томография головного мозга) и венозных тромбоэмболических осложнений (допплеровское исследование, вентиляционно-перфузионное сканирование, ангиография легочных артерий). Случаи возможного инсульта и венозных тромбоэмболических осложнений, при которых обследование с использованием методов лучевой диагностики не проводилось, или его результаты оказались недоступными, были исключены из анализа. Общая частота анализируемых параметров составила 1,77 на 10 000 женщин-лет для артериальных тромботических осложнений и 8,74 на 10 000 женщин-лет – для венозных тромбоэмболических осложнений. Как и ожидалось, частота артериальных тромботических и венозных тромбоэмболических осложнений увеличивалась с возрастом, 57% случаев было зарегистрировано в возрастной группе от 35 до 55 лет.
У новых пользователей препаратов с DRSP относительный риск по сравнению с общей группой других низкодозированных пероральных контрацептивов составил 1,77 (95% ДИ: 1,33–2,35) для венозных тромбоэмболических осложнений и 2,01 (95% ДИ: 1,06–3,81) для артериальных тромботических осложнений. При применении DRSP повышенный риск венозных тромбоэмболических осложнений наблюдался только в возрастной группе от 10 до 34 лет, а повышенный риск артериальных тромботических осложнений – только в возрастной группе от 35 до 55 лет. При сопоставлении DRSP и препаратов, содержащих левоноргестрел (LNG) в сочетании с 15–30 мкг ЭЭ (137 311 новых пользователей LNG), относительный риск оказался сопоставимым для любых венозных тромбоэмболических осложнений – отношение рисков составило 1,57 (95% ДИ: 1,13–2,18) и недостоверно повышенным для артериальных тромботических осложнений – отношение рисков 1,64, (95% ДИ: 0,79–3,40). Применение пластыря NGMN и влагалищного кольца ETON не сопровождалось повышенным риском тромбоэмболических или тромботических осложнений.
Частота венозных тромбоэмболических осложнений, как и ожидалось, была максимальной в течение первых 3 мес. применения DRSP и NGNM. Количество венозных тромбоэмболических осложнений было низким во всех интервалах продолжительности применения препарата ETON.
В 2012 г. были опубликованы результаты проведенного в США и 5 европейских странах проспективного сравнительного анализа частоты венозной тромбоэмболии у 33 704 женщин, использовавших влагалищное кольцо, содержащее этоногестрел/ЭЭ, и комбинированные оральные контрацептивы. Наблюдение за участниками исследования проводилось в течение 2–4 лет. Полученные результаты показали, что частота венозных тромбоэмболических осложнений у использовавших влагалищное кольцо и комбинированные оральные контрацептивы была сравнимой (8,8 против 9,9 на 10 000 женщин-лет; отношение рисков 0,8 (95% ДИ: 0,4–1,6).
В крупном проспективном обсервационном исследовании TASC (Трансатлантическое активное исследование безопасности применения препарата НоваРинг для сердечно-сосудистой системы) проводилась оценка риска развития венозных тромбоэмболических осложнений у женщин, начавших применять препарат НоваРинг или пероральные комбинированные контрацептивы; перешедших на применение препарата НоваРинг или КОК с других средств контрацепции или возобновивших применение НоваРинг или КОК, в популяции типичных пользователей. Наблюдение за женщинами проводилось в течение 24–48 мес. Результаты показали сходный уровень риска развития ВТЭ у женщин, применяющих препарат НоваРинг (частота – 8,3 случая на 10 000 женщин-лет), и у женщин, применяющих КОК (частота – 9,2 случая на 10 000 женщин-лет). Для женщин, применяющих КОК, за исключением дезогестрела, гестодена и дроспиренона, частота развития ВТЭ составила 8,9 случая на 10 000 женщин-лет.
Представленные результаты показывают, что повышение риска тромбоэмболических венозных и тромботических артериальных осложнений наблюдается как при пероральном, так и парентеральном применении эстроген-гестагенных контрацептивов. Данные исследований последних лет демонстрируют, что риски тромбоэмболических осложнений, связанные с применением эстроген-гестагенной влагалищной рилизинг-системы НоваРинг, сопоставимы с пероральными комбинированными препаратами. Критерии приемлемости комбинированных контрацептивов [14] являются общими для пероральных и парентеральных рилизинг-систем. На потенциальный риск тромбофилического действия синтетических стероидов оказывают влияние многие факторы: возраст, индекс массы тела, наследственные и приобретенные факторы тромбофилии и наличие экстрагенитальной патологии. В клинической практике для обеспечения безопасного использования любых эстроген-гестагенных препаратов большое значение имеет оценка дополнительных факторов риска тромбофилии: возраст старше 40 лет, курение, семейный и личный анамнез, наличие ожирения, гипертензии, экстрагенитальной патологии.

Литература
1. Baillargeon J.P., McClish D.K., Essah P.A., Nestler J.E Association between the current use of low-dose oral contraceptives andcardiovascular arterial disease: a meta-analysis // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. Vol. 90. P. 3863–3870.
2. Cardiovascular disease and steroid hormone contraception: technical report series. – Geneva: WHO, 1998.
3. Oddsson K., Leifels-Fischer B., de Melo N.R. et al. Efficacy and safety of a contraceptive vaginal ring (NuvaRing) compared with a combined oral contraceptive: a 1-year randomized trial // Contraception. 2005. Vol. 71. P.176–182.
4. Dore D.D., Norman H., Loughlin J., Seeger J.D. Extended case-controlstudy results on thromboembolic outcomes among transdermal contraceptive users // Contraception. 2010. Vol. 81. P. 408–413.
5. Aznar J., Mira Y., Vaya. Factor V Leiden and prothrombin G20210A mutations in young adults with cryptogenic is chaemic stroke A. [et al.] // Thrombosis Haemostasis. – 2004. – Vol. 91. – P. 1031–1034.
6. Jick S., Kaye J.A., Li L., Jick H. Further results on the risk of nonfatalvenous thromboembolism in users of the contraceptive transdermalpatch compared to users of oral contraceptives containing norgestimateand 35 micrograms of et hinyl estradiol // Contraception. 2007. Vol. 76. P. 4–7.
7. Gronich N., Lavi I., Rennert G. Higher risk of venous thrombosisassociated with drospirenone-containing oral contraceptives: a population-based study // CMAJ. 2011. Vol. 183. P. E1319–1325.
8. Bloemenkamp K.W., Rosendaal F.R., Helmerhorst F.M. et al. Higher risk of venous thrombosis during early use of oral contraceptives in women with inherited clotting defects // Archives Intern. Med. 2000. Vol. 160. P. 49–52.
9. Lidegaard O., Lokkegaard E., Svendsen A.L., Agger C. Hormonal contraception and risk of venous thromboembolism: national follow up study // BMJ. 2009. Vol. 339. P. 2890.
10. Pezzini A., Grassi M., Iacoviello L. et al. Inherited thrombophilia and stratification of is chaemic stroke risk among users of oral contraceptives // J. Neurology, Neurosurgery, Psychiatry. 2007. P. 78. P. 271–276.
11. Jick S.S., Hagberg K.W., Kaye J.A. ORTHO EVRA and venousthromboembolism: an update // Contraception. 2010. Vol. 81. P. 452–453.
12. Jick S.S., Hernandez R.K. Risk of non-fatal venous thromboembolism inwomen using oral contraceptives containing drospirenone compared with women using oral contraceptives containing levonorgestrel: case-control study using United States claims data // BMJ. 2011. Vol. 342. P. 2151.
13. Jick S.S., Jick H. The contraceptive patch in relation to ischemic stroke andacute myocardial infarction // Pharmacother. 2007. Vol. 27, № 2. P. 218–220.
14. Medical Eligibility Criteria for Contraceptive. – 4th edn. Geneva: World Health Organization, 2009. 130 p.
15. Martinelli I., Battaglia C., Burgo I. et al. Oral contraceptive use, thrombophilia and their interaction in young women with is chaemic stroke // Haematol. 2006. Vol. 91. P. 844–847.
16. van Vlijmen E.F., Brouwer J.L., Veeger N.J. et al. Oral contraceptives and the absolute risk of venous thromboembolism in women with single or multiple thrombophilic defects: results from a retrospective family cohort study // Archives Intern. Med. 2007. Vol. 167. P. 282–289.
17. Duijkers I., Klipping C., Verhoeven C.H. et al. Ovarian function with the contraceptive vaginal ring or an oral contraceptive: a randomized study // Human Reprod. 2004. Vol. 19. P. 2668–2673.
18. Jick S.S., Hagberg K.W., Hernandez R.K., Kaye J.A. Postmarketing study of ORTHO EVRA and levonorgestrel oral contraceptives containing hormonal contraceptives with 30 mcg of et hinyl estradiol in relation tononfatal venous thromboembolism // Contraception. 2010. Vol. 81. P.16–21.
19. Gadelha T., Andre C., Juca A.A. et al. Prothrombin 20210A and oral contraceptive use as risk factors for cerebral venous thrombosis // Cerebrovasc. Diseases. 2005. Vol. 19. P. 49–52.
20. Ray W.A. Evaluating medication effects outside of clinical trials: new user designs // Am. J. Epidemiol. 2003. Vol. 158. P. 915–920.
21. Sidney S., Cheetham T.C., Connell F.A. et al. Recent combined hormonal contraceptives (CHCs) and the risk of thromboembolism and other cardiovascular events in new users // Contraception. 2013. Vol. 87, № 1. P. 93–100.
22. Jick S.S., Kaye J.A., Russmann S., Jick H. Risk of non-fatal venousthromboembolism in women using a contraceptive transdermal patchand oral contraceptives containing norgestimate and 35 μg if et hinyl estradiol // Contraception. 2006. Vol. 73. P. 223–228.
23. Chan W.S., Ray J., Wai E.K. et al. Risk of stroke in women exposed to low-dose oralcontraceptives: a critical evaluation of the evidence // Arch. Intern. Med. 2004. Vol. 164. P. 741–747.
24. Seeger J.D., Loughlin J., Eng P.M. et al. Risk of thromboembolism in women taking et hinyl estradiol/drospirenone and other oral contraceptives // Obstet. Gynecol. 2007. Vol.110.
P. 587–593.
25. Lidegaard O., Nielsen L.H., Skovlund C.W. et al. Risk of venous thromboembolism from use of oral contraceptives containing different progestogens and oestrogen doses: Danish cohortstudy, 2001–2009 // BMJ. 2011. Vol. 343. P. 6423.
26. Dinger J., Assmann A., Mohner S., Minh T.D. Risk of venous thromboembolism and the use of dienogest- and drospirenone containingoral contraceptives: results from a German case-controlstudy // J. Fam. Plan. Repro. Health Care. 2010. Vol. 36. P. 123–129.
27. Parkin L., Sharples K., Hernandez R.K., Jick S.S. Risk of venous thromboembolism in users of oral contraceptives containing drospirenone or levonorgestrel: nested case-control study basedon UK General Practice Research Database // BMJ. 2011. Vol. 342. P. 2139.
28. van HylckamaVlieg A., Helmerhorst F.M., Vandenbroucke J.P. et al. The venous thrombotic risk of oral contraceptives, effects of oestrogen dose and progestogen type: results of the MEGA case-control study // BMJ. 2009. Vol. 339. P. 2921.
29. Timmer C.J., Mulders T.M. Pharmacokinetics of etonogestrel and ethinylestradiol released from a combined contraceptive vaginal ring // Clin. Pharmacokinetics. 2000. Vol. 39. P.233–242.
30. Vaya A.M. Prothrombin G20210A mutation and oral contraceptive use increase upper-extremity deep vein thrombotic risk // Thrombosis Haemostasis. 2003. Vol. 89. P. 452–457.
31. Sidney S., Petitti D.B., Soff G.A. et al. Venous thromboembolic disease in users of low-estrogen combined estrogen-progestin oral contraceptives // Contraception. 2004. Vol. 70. P. 3–10.
32. Legnani C., Palareti G., Guazzaloca G. et al. Venous thromboembolism in young women: role of throbophilic mutations and oral contraceptive use // Eur. Heart J. 2002. Vol. 23. P. 984–990.
33. Cole J.A., Norman Doherty M., Walker A.M. H. Venous thromboembolism, myocardial infarction, and stroke among transdermal contraceptive system users // Obstet. Gynecol. 2007. Vol.109. P. 339–346.
34. Lidegaard O., Nielsen L.H., Skovlund C.W., Lokkegaard E. Venous thrombosis in users of non-oral hormonal contraception: follow-upstudy, Denmark 2001–2010 // BMJ. 2012. Vol. 344. P. 2990–2998.

Оцените статью


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Gedeon Rihter
Farmak