Эффективность ингибитора тирозинкиназы при идиопатическом легочном фиброзе
[Richeldi L., Costabel U., Selman M. et al. Efficacy of a tyrosine kinase inhibitor in idiopathic pulmonary fibrosis. New Engl J Med. 2011. Vol. 365. Р. 1079–1087]
Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) – прогрессирующее заболевание легких, характеризующееся неблагоприятным прогнозом и высоким уровнем летальности. В патогенезе заболевания играет значимую роль активация рецепторов тирозинкиназы, поэтому определенные надежды возлагаются на использование ингибиторов этих рецепторов в терапии ИЛФ. Целью настоящего исследования было сравнение эффективности и безопасности 4 различных доз препарата BIBF 1120 − внутриклеточного ингибитора тирозинкиназы − у пациентов с ИЛФ.
В 12–месячное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо–контролируемое исследование (II фаза) было отобрано 428 пациентов с ИЛФ (320 мужчин, средний возраст – 65 лет, средняя форсированная жизненная емкость легких (ФЖЕЛ) – 80,2%, средняя диффузионная способность по окиси углерода (DLCO) – 3,6 ммоль/мин./кПа). Включенных в исследование больных рандомизировали на получавших плацебо или BIBF 1120 в одной из следующих дозировок: 50 мг 1 раз/сут., 50 мг 2 раза/сут., 100 мг 2 раза/сут. или 150 мг 2 раза /сут. в течение 52 нед.
Лечение пациентов BIBF 1120 в максимальной дозе 150 мг 2 раза/сут. сопровождалось снижением уровня ежегодного падения ФЖЕЛ 68,4% по сравнению с плацебо (0,06 л vs 0,19 л, p=0,01). После повторного статистического анализа с разбивкой на группы по дозировкам BIBF 1120 на момент окончания исследования уровень ежегодного снижения ФЖЕЛ был по–прежнему более низким в группе пациентов, принимавших 150 мг 2 раза/сут., по сравнению с группой получавших плацебо (0,04 л vs 0,19 л) (рис. 1). Изменение общего объема легких (ОЕЛ) при сравнении с исходными значениями было более выраженным среди получавших плацебо, чем при лечении BIBF 1120 в дозе 150 мг 2 раза/сут. (−0,24 л vs 0,12 л, p < 0,001). Изменение SpO2 в покое от исходного уровня для групп пациентов, получавших препарат 100 мг 2 раза/сут. (+0,1%) и 150 мг 2 раза/сут. (−0,2%), достоверно отличалось от динамики SpO2 в группе плацебо (−1,3%). Ни один из режимов терапии не сопровождался достоверным изменением DLCO и пройденной дистанцией в тесте с 6–минутной ходьбой (6–МХ).
Доля пациентов с клинически значимым изменением оценки качества жизни по Респираторному опроснику Св. Георгия (SGRQ) (≥ 4 балла) была достоверно выше среди принимавших исследуемый препарат в дозе 100 мг 2 раза/сут. и 150 мг 2 раза/сут., по сравнению с группой получавших плацебо (32,6 и 29,1% vs 16,1% соответственно). Число обострений ИЛФ было наименьшим в группе получавших BIBF 1120 в дозе 150 мг 2 раза/сут., и наибольшим – в группе получавших плацебо (2,4 vs 15,7 на 100 пациентов–лет, p=0,02) (рис. 2). Различий в общей смертности среди сравниваемых групп выявлено не было.
Общее число неблагоприятных событий существенно не различалось между группами. Доля пациентов с серьезными нежелательными явлениями была ниже среди принимавших исследуемый препарат в дозе 150 мг 2 раза/сут. по сравнению с принимавшими плацебо (27,1 vs 36,0%), однако в этой же группе была и наиболее высокая частота прекращения приема препарата в связи с развитием неблагоприятных явлений, нежели в группе плацебо (30,6 vs 25,9%).
Таким образом, проведенная II фаза исследования продемонстрировала приемлемую эффективность и безопасность нового ингибитора тирозинкиназы BIBF 1120 в лечении пациентов с ИЛФ. Так, применение максимальных доз препарата (150 мг 2 раза/сут.) сопровождалось уменьшением уровня ежегодного падения ФЖЕЛ наряду с улучшением ряда других показателей: уменьшением числа обострений ИЛФ и связанным с этим улучшением качества жизни больных по опроснику SGRQ. Среди побочных эффектов чаще всего встречались гастроинтестинальные, тяжесть их была небольшой или умеренной.
Терапия гастроэзофагеального рефлюкса
ассоциирована с увеличением выживаемости при идиопатическом легочном фиброзе
[Lee J.S., Ryu J.H., Elicker B.M. et al. Gastro­eso­ph­ageal reflux therapy is associated with longer survival in idiopathic pulmonary fibrosis // Am J Respir Crit Care Med. 2011. Vol. 184. Р. 1390–1394]
У пациентов с ИЛФ наблюдается высокая распространенность гастроэзофагеального рефлюкса (ГЭР). Распространенность проксимального и дистального ГЭР, оцененного при помощи пищеводной рH–метрии, составляет 67–88 и 30–71% соответственно. Пато­фи­зио­логическое значение ГЭР при ИЛФ остается окончательно невыясненным. В настоящем исследовании изучены взаимоотношения между ГЭР и ИЛФ в большой когорте пациентов с четко определенным диагнозом.
В исследование было включено 204 пациента с ИЛФ (69% мужчин, средний возраст – 70 лет, средний индекс массы тела – 29 кг/м2, 71% участников исследования были активными или бывшими курильщиками, средняя ФЖЕЛ – 69%, средняя DLCO – 47%).
Симптомы ГЭР были выявлены у 34% пациентов, ГЭР в анамнезе имелся у 45% пациентов. К моменту установления диагноза ИЛФ примерно половина пациентов принимала препараты для лечения ГЭР (86 человек − ингибиторы протонной помпы, 12 человек − Н2–гистаминоблокаторы), 11 пациентам в связи с ГЭР была проведена операция фундопликации по Ниссену.
Медиана выживаемости в данной когорте составила 1079 дней. В монофакторном анализе предикторами лучшей выживаемости были: женский пол (отношение шансов (ОШ) 0,64), более высокие показатели ФЖЕЛ (ОШ 0,97), ОЕЛ (ОШ 0,97), DLCO (ОШ 0,97), наличие симптомов ГЭР (ОШ 0,62), установленный диагноз ГЭР (ОШ 0,57), прием лекарств по поводу ГЭР (ОШ 0,51), фундопликация по Ниссену (ОШ 0,29).
В обеих скорректированных моделях с лучшей выживаемостью были ассоциированы большие значения ФЖЕЛ (ОШ 0,98), DLCO (ОШ 0,98) и прием препаратов для лечения ГЭР (ОШ 0,47). Среди пациентов, получавших терапию по поводу ГЭР, было больше женщин (39% против 23%), наблюдалась большая распространенность кашля (92% против 81%), была меньшая выраженность фиброза (14% против 19%).
Таким образом, в настоящем исследовании продемонстрировано, что прием лекарств для лечения ГЭР пациентами с ИЛФ ассоциирован с меньшей выраженностью легочного фиброза и лучшей выживаемостью. Данное наблюдение подтверждает гипотезу о том, что ГЭР и хроническая микроаспирация могут играть важную роль в патофизиологии ИЛФ.
Прогрессирование идиопатического легочного фиброза: асимметричное поражение
[Tcherakian C., Cottin V., Brillet P.Y. et al. Pro­gression of idiopathic pulmonary fibrosis: lessons from asymmetrical disease // Thorax. 2011. Vol. 66. Р. 226–231]
При ИЛФ распределение фиброзных изменений между правым и левым легкими и распространение этих изменений в легочной ткани с течением времени неизвестны. Асимметричный ИЛФ (аИЛФ) предоставляет уникальную возможность более глубокого изучения патогенеза и течения ИЛФ. В данной статье представлены результаты исследования «случай–контроль», в котором описаны клиническая характеристика аИЛФ, особенно связь заболевания с ГЭР; рентгенологические и функциональные особенности, исходы заболевания, включая прогрессирование по данным компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР), обострения и летальность, и дано сравнение асимметричного и симметричного ИЛФ. 32 больных с аИЛФ сравнивали с 64 контрольными пациентами с симметричным ИЛФ.
Группа аИЛФ состояла из 26 мужчин и 6 женщин, средний возраст в момент диагностики ИЛФ − 69 лет. ИЛФ был асимметричным уже при первом обследовании у 29 (90,6%) больных и изначально симметричным у 3 (9,4%) больных. При включении в исследование легочный фиброз был более выражен в правом легком у 20 (62,5%), в левом − у 12 (37,5%) больных. ГЭР диагностирован у 20 (62,5%) больных. По сравнению с контрольными пациентами больные с аИЛФ были достоверно старше (69±7 по сравнению с 63±12 лет), чаще страдали ГЭР (62,5 по сравнению с 31,3%) и имели более сохранную DLCO (52±19 по сравнению с 43±13%).
У больных с аИЛФ средний индекс асимметричности по КТВР составил 0,50, то есть процент фиброза в наиболее пораженном легком был в 3 раза выше, чем во втором легком. Легочный фиброз был четко односторонним у 2 больных. Эмфизема выявлена у 9 (28%) больных. Четверо больных имели особую форму аИЛФ с выраженным фиброзом в одном легком и эмфиземой в другом.
Выявлена достоверная корреляция между общим процентом фиброза и ФЖЕЛ (% от должного): r=–0,52. При повторном выполнении КТВР (через 32±26 мес.) отмечено, что общий процент фиброза достоверно нарастал у всех больных в среднем на 13,3%. Легочный фиброз остался четко асимметричным у 20 (86,9%) больных и превратился в симметричный у 3 (13,1%) больных после двухсторонних обострений.
Выживаемость больных с аИЛФ и симметричным ИЛФ была одинаковой с вероятностью выживаемости через 1, 3 и 5 лет: 75% по сравнению с 87%, 53% по сравнению с 63,3% и 50% по сравнению с 51,4% соответственно.
Таким образом, аИЛФ может быть вызван несколькими фоновыми состояниями, включая ГЭР. ГЭР может способствовать как прогрессированию ИЛФ, так и развитию обострений.
Вирусная инфекция при остром обострении идиопатического легочного фиброза
[Wootton S.C., Kim D.S., Kondoh Y. et al. Viral infection in acute exacerbation of idiopathic pulmonary fibrosis // Am J Respir Crit Care Med. 2011. Vol. 183. Р. 1698–1702]
ИЛФ – прогрессирующее заболевание неизвестной этиологии, связанное с развитием фиброза легких, плохо поддающееся лечению. Несмотря на постоянное прогрессирование функциональных показателей, клиническая картина характеризуется относительно стабильным течением и эпизодами резкого ухудшения, которые зачастую фатальны. Такие эпизоды получили название «обострение». Цель настоящего исследования – показать, связано ли обострение ИЛФ с вирусной инфекцией.
В исследование были включены 43 пациента с обострением ИЛФ. Медиана времени от начала заболевания до развития обострения составила 85 дней. У 28% пациентов при развитии обострения имели место вирусоподобные симптомы − лихорадка и миалгия. У 4 пациентов (9%) с обострением методом ПЦР были выявлены респираторные вирусы (у 2 – риновирус, у 1 – коронавирус–ОС43 и у 1 – вирус парагриппа–1). Вирусы не были обнаружены ни у одного из пациентов с ИЛФ стабильного течения. С помощью ДНК–микрочипов выявлено наличие трансфузионно–передающегося вируса (TTV) и вирусов герпеса человека. При выполнении геномно–специфичного анализа методом ПЦР были обнаружены еще 15 положительных проб БАЛ. Среди этих вирусов только TTV достоверно чаще встречался в группе с обострением ИФЛ по сравнению с контролем (28% против 0%, p=0,0003). В четырех образцах было обнаружено по 2 вируса (в 2 – TTV и риновирус, в 1 – TTV и вирус парагриппа–1 и в 1 – TTV и вирус простого герпеса). Таким образом, в 33% при обострении обнаружены вирусы, тогда как при стабильном течении заболевания вирусы не были выявлены ни в одном из образцов (p<0,0001). Достоверных различий в частоте лихорадки и миалгии у вирус–положительных и вирус–отрицательных пациентов выявлено не было.
При сравнении TTV–положительных и TTV–отри­цательных пациентов было выявлено, что у первых заболевание протекало более тяжело, из них 58% было необходимо проведение механической вентиляции, тогда как в группе TTV–отрицательных таких имелось лишь 29% (p=0,09). Кроме того, в группе TTV–поло­жительных пациентов 75% умерли в течение 60 дней, а в группе TTV–отрицательных пациентов доля умерших составила 42% (p=0,06). Медиана выживаемости среди TTV–поло­жительных пациентов составила 29 дней (против 88 дней среди TTV–отри­цательных пациентов (p=0,19)), однако наличие TTV–положительного теста не являлось предиктором выживаемости в описанной группе пациентов. У 27% пациентов с обострением ИЛФ и у 16% пациентов со стабильным течением ИФЛ был положителен ПЦР–тест на TTV в сыворотке крови, однако корреляции между этим показателем в сыворотке крови и БАЛ не выявлено. TTV–ин­фекция выявлена в БАЛ у 24% пациентов с ОПЛ, причем достоверных различий между частотой выявления TTV у пациентов с ОПЛ и обострением ИЛФ не обнаружено.
Таким образом, патогенетическая роль TTV при обострении ИЛФ неясна. Возможно, что развитие TTV–инфекции приводит к острому альвеолярному повреждению и развитию обострения. Если так, то данный процесс не является уникальным для ИЛФ, поскольку этот вирус обнаружен с приблизительно равной частотой и среди пациентов с ОПЛ. Хотя роль TTV в патогенезе обострения при ИЛФ и не исключена, возможно также, что острое альвеолярное повреждение является пусковым триггером локальной репликации вируса или может приводить к повышению проницаемости микрососудистого русла и проникновению инфекции в легкие. В таком случае наличие TTV в легочном пространстве является скорее следствием воспаления в легких, нежели его причиной.
Экзогенный аллергический альвеолит
Морфологическое разнообразие хронической болезни голубеводов: клиника и выживаемость
[Gaxiola M., Buendıa–Roldan I., Mejıa M. et al. Morphologic diversity of chronic pigeon breeder’s disease: Clinical features and survival // Respir Med. 2011. Vol. 105. Р. 608–614]
Экзогенный аллергический альвеолит (ЭАА) – диффузное паренхиматозное заболевание легких, связанное с развитием иммунного ответа на ингаляцию различных органических частиц. В Мексике одним из наиболее частых антигенов, вызывающих развитие ЭАА, являются белки птиц, которые провоцируют развитие так называемой «болезни голубеводов» (БГ). Наиболее частым гистопатологическим изменением, наблюдаемым при ЭАА, являются гранулематозный интерстициальный бронхиолоцентрический пневмонит, характеризующийся выраженной интерстициальной мононуклеарной инфильтрацией с наличием не некротических нечетко очерченных гранулем. В хронической стадии может иметь место фиброз различной степени выраженности. Однако описаны и другие морфологические изменения, включая относительно гомогенное интерстициальное воспаление и фиброз, напоминающие неспецифическую интерстициальную пневмонию (НСИП), а также периферический фиброз с образованием фибробластических фокусов, напоминающий обычную интерстициальную пневмонию (ОИП).
В настоящем исследовании у 110 пациентов с диагнозом БГ была описана клиническая картина и оценена выживаемость при разных морфологических типах ЭАА: организующейся пневмонии (ОП), бронхоцентрическом фиброзе (БЦФ) и неклассифицируемом ЭАА.
Средний возраст пациентов составил 45±12 лет, средняя продолжительность симптомов – 25±32 мес. Все пациенты отмечали наличие одышки и кашля, изменения концевых фаланг пальцев по типу «барабанных палочек» были выявлены у 56% пациентов. У всех пациентов имели место рестриктивные функциональные изменения (ФЖЕЛ 54,5±17% от должного), гипо­ксемия в покое (SpO2 85,7±6,7% пациентов), ухудшающаяся при физической нагрузке (SpO2 72±8%).
Типичный гистологический вариант ЭАА был выявлен у 58 пациентов, НСИП–подобный – у 22, ОИП–подобный – у 10, смешанный – у 9, организующаяся пневмония – у 3, БЦФ – у 3 и неклассифицируемый – у 5. Фибробластические фокусы обнаружены в 20% при типичном ЭАА, в 30% − при НСИП–подобном варианте и во всех наблюдениях с ОИП–подобным ЭАА. При КТВР выявлено, что воспалительный характер изменений преобладал у 75% пациентов с типичным ЭАА, 69% − с НСИП–подобным, 14% − с ОИП–подобным вариантами БГ (p<0,05).
При анализе выживаемости выявлены различия между морфологическими группами БГ (рис. 3). Так, ОШ летальности для группы пациентов с ОИП–подобным вариантом по сравнению с типичным ЭАА составило 4,19 (p<0,004). Напротив, выживаемость в группе с НСИП–подобным вариантом по сравнению с типичным ЭАА была выше – ОШ 0,18 (p<0,03). Таким образом, в настоящем исследовании показано, что при ЭАА имеет место разнообразие гистологических изменений, их оценка важна для определения прогноза выживаемости пациентов.
Гиперчувствительный пневмонит
и контаминация микобактериями
металлообрабатывающих жидкостей
[Tillie–Leblond I., Grenouillet F., Reboux G. et al. Hypersensitivity pneumonitis and metalworking fluids contaminated by mycobacteria // Eur Respir J. 2011. Vol. 37. Р. 640–647]
ЭАА может быть вызван действием различных антигенов, включая бактериальные. В литературе имеются данные о возможном возникновении ЭАА при контакте с металлообрабатывающими жидкостями (МОЖ). Быстрорастущие микобактерии (БРМ) являются одним из этиологических факторов развития ЭАА, вызванного контактом с МОЖ. Цель настоящего исследования – определить антиген, который может быть связан с развитием ЭАА, вызванного контактом с МОЖ.
В исследование были включены 13 пациентов с МОЖ–ассоциированным ЭАА, подтвержденным согласно клиническим, биологическим и рентгенологическим критериям, 12 лиц, имевших контакт с МОЖ (работающих на тех же заводах и выполняющих такую же работу, как и пациенты с ЭАА) при отсутствии клинических симптомов, 18 здоровых добровольцев.
Средний возраст пациентов ЭАА составил 46,3 года. У всех 13 пациентов имело место улучшение клинических симптомов спустя год после прекращения контакта с МОЖ. Проведен серологический анализ для выявления антигенов против Aspergillus fumigatus и Pseudo­monas, результаты были отрицательны. M. immunogenum был изолирован из 40% проб МОЖ, Bacillus spp. – из 42%, грамотрицательные бактерии (исключая Pseudomonas spp.) – менее чем из 12% проб, грибы − из 11% проб. В образцах жидкостей был проведен анализ электросинерезиса для выявления преципитинов против M. immunogenum, F. solani, B. simplex. Для антигена M. immunogenum число преципитиновых арок было достоверно выше у пациентов с МОЖ–ассоциированным ЭАА, чем у лиц контрольной группы, имевших контакт с МОЖ. При пороге в 5 арок преципитации чувствительность теста составила 77%, а специфичность – 92%. M. immunoge­num–специ­фичный IgG также был достоверно повышен в этой группе пациентов.
Таким образом, наличие M. immunogenum в более чем 40% проб МОЖ, а также выявление специфических преципитинов к M. immunogenum в сыворотке крови пациентов с МОЖ–ассоциированным ЭАА свидетельствует о том, что контакт с контаминированными МОЖ может быть причиной развития ЭАА. Регулярные исследования проб МОЖ, адекватная защита рабочих, имеющих контакт с МОЖ, позволит предотвратить развитие ЭАА в этой популяции.
Кистозные заболевания легких
Эффективность и безопасность сиролимуса
при лимфангиолейомиоматозе
[McCormack F.X., Inoue Y., Moss J. et al. Efficacy and safety of sirolimus in lymphangioleiomyomatosis // N Engl J Med. 2011. Vol. 364. Р. 1595–1606]
Лимфангиолейомиоматоз (ЛАМ) – редкое системное заболевание, характеризующееся кистозной деструкцией легочной ткани, хилезным плевральным выпотом и абдоминальными опухолями (ангиомиолипомами почек). У большинства больных в течение 10 лет от начала заболевания развиваются респираторные нарушения, рецидивирующие пневмотораксы и гипо­ксемия. Гладкомышечные клетки, инфильтрирующие легочную ткань, также циркулируют в крови и содержат биаллельные мутации, инактивирующие ген TSC. Утрата функции гена TSC запускает сигнальный путь mTOR, который регулирует многочисленные клеточные функции, в том числе рост, подвижность и выживаемость клеток. Пре­па­рат сиролимус блокирует активацию mTOR и восстанавливает функционирование дефектного гена TSC.
В данной статье приведены результаты международного многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо–контролируемого исследования, в котором изучали влияние годичной терапии mTOR–ингибитором сиролимусом на легочную функцию у больных ЛАМ.
Больные для участия в исследовании отбирались с помощью Фонда ЛАМ. Исследование включало скрининговый визит, 12–месячный период лечения и 12–месячный период пассивного наблюдения, во время которого пациенты не получали изучаемый препарат. Паци­енты в рандомизированном порядке и соотношении 1:1 были разделены на группы, получавшие сиролимус перорально в начальной дозе 2 мг/сут. или плацебо. Во время каждого визита измеряли концентрацию сиролимуса в крови и меняли дозу препарата для поддержания его концентрации в пределах 5–15 пг/мл.
Всего было рандомизировано 89 больных: 43 – в группу плацебо и 46 – в группу сиролимуса. В группе плацебо ОФВ1 снижался в течение 12 мес. на 12±2 мл/мес. от исходного уровня. В группе сиролимуса снижение ОФВ1 составило 1±2 мл/мес., что означало стабилизацию легочной функции на фоне лечения. Абсо­лют­ная разница в среднем изменении ОФВ1 за период лечения между группами составила 153 мл (различия достоверны) (рис. 4). Снижение ФЖЕЛ во время лечения составило −11±3 мл/мес. в группе плацебо и +8±3 мл/мес. в группе сиролимуса, что означало существенное улучшение легочной функции на фоне активной терапии. Абсолютная разница в среднем изменении ФЖЕЛ во время терапии между группами составила 226 мл (рис. 4).
Качество жизни по вопросникам Functional Perfor­mance Inventory и визуально–аналоговой шкале EuroQOL в группе сиролимуса достоверно улучшилось за 12 мес. лечения в отличие от группы плацебо. Средние уровни специфичного для ЛАМ лимфогенного фактора vascular endothelial growth factor D (VEGF–D) исходно были одинаковыми в обеих группах, но через 6 и 12 мес. в группе сиролимуса стали значительно ниже, чем в группе плацебо.
За последующий год пассивного наблюдения ОФВ1 снизился в обеих группах (на 8±2 мл/мес. в группе плацебо и на 14±3 мл/мес. в группе сиролимуса, различия недостоверны). Аналогичным образом не получено достоверных различий в динамике ФЖЕЛ за 24 мес. Средний уровень VEGF–D через 24 мес. оставался повышенным в группе плацебо (2107±2146 пг/мл) и снизился в группе сиролимуса (930±461 пг/мл).
Наиболее частые побочные эффекты в период лечения включали воспаление слизистых оболочек желудочно–кишечного тракта, диарею, тошноту, гиперхолестеринемию, кожную сыпь и отеки нижних конечностей. В группе сиролимуса достоверно чаще встречались побочные эффекты, связанные с состоянием костного мозга и крови, желудочно–кишечные явления, дерматологические проблемы, метаболические нарушения или изменения лабораторных показателей, мышечно–скелетные нарушения и побочные эффекты, связанные с мягкими тканями; болевые и неврологические синдромы, нарушения зрения или другие офтальмологические проблемы.
Таким образом, лечение пациентов с ЛАМ сиролимусом в течение 1 года позволило стабилизировать ОФВ1, улучшить качество жизни и некоторые функциональные характеристики. Положительное влияние на бронхиальную проходимость исчезло после отмены препарата. Лечение сиролимусом было связано с более частым, чем в группе плацебо, развитием побочных эффектов, хотя серьезные побочные эффекты возникали с одинаковой частотой в обеих группах.
Легочные проявления при синдроме
Бёрта–Хогга–Дюбе’: кистозные изменения
и легочная гистиоцитома
[Tomassetti S., Carloni A., Chilosi M. et al. Pul­mo­nary features of Birt–Hogg–Dubе’ syndrome: cystic lesions and pulmonary histiocytoma // Respir Med. 2011. Vol. 105. Р. 768–774]
Синдром Бёрта–Хогга–Дюбе’ (БХД) – аутосом­но–доминантный генодерматоз, предрасполагающий к развитию фолликулярных гамартом кожи, кистозных изменений легких, пневмотораксов и новообразований почек. Синдром БХД вызывается мутацией в гене БХД (FLCN), который локализован в коротком плече 17 хромосомы (17р11.2) и кодирует синтез опухолевого супрессора белка фолликулина. Типичными для синдрома БХД поражениями кожи являются фиброфолликулома (ФФ) и триходискома (ТД), представляющие собой множественные мелкие папулы на коже лица, шеи и верхней части туловища. У большинства больных развивается кистозное поражение легких, нередко с рецидивирующими пневмотораксами. Поражение почек проявляется различными гистологическими вариантами почеч­но–клеточного рака. В данной статье описано поражение легких при синдроме БХД у 12 больных с синдромом БХД в трех семьях, проживающих в Великобритании и Италии.
Поражение кожи диагностировано у 7 больных, почек – у 2 больных, кистозное поражение легких – у 9 (75%) больных. Средний возраст в момент постановки диагноза составлял 44,6 года; 8 (66%) больных принадлежали к мужскому полу. У 4 (33%) больных (возраст 47–57 лет) развивались рецидивирующие пневмотораксы (от одного до трех эпизодов). Легочные тонкостенные кисты круглой или овальной формы, размером 3–57 мм (более крупные располагались в нижних отделах легких), окруженные неизмененной легочной тканью, с толщиной стенки от невидимой до 2 мм обнаружены при КТВР в небольшом количестве по всем легочным полям у 9 (75%) больных в возрасте 24–85 лет (рис. 5).
Гистологическое исследование выявило кистозную дилатацию альвеолярных ходов от микроскопической до нескольких миллиметров в диаметре. Тонкостенные кисты были выстланы кубическим эпителием при отсутствии в их стенках фиброзной или гладкомышечной тка­ни. У одного пациента в нижней доле левого легкого выявлен одиночный узел 12 мм в диаметре, который был резецирован; морфологически и иммунофенотипически диагностирована гистиоцитома.
Таким образом, синдром БХД является одним из кистозных поражений легких, что необходимо учитывать при проведении дифференциального диагноза кистозных заболеваний легких (куда также входят ЛАМ, гистиоцитоз Х, пневмония, вызванная Pneumo­cystis, лимфоцитарная интерстициальная пневмония и метастатическое поражение легких при аденокарциномах и низкодифференцированных саркомах).
Бронхиолиты
Тяжелый хронический бронхиолит
как начальное проявление первичного
синдрома Шегрена
[Borie R., Schneider S., Debray M.–P. et al. Severe chronic bronchiolitis as the presenting feature of primary Sjo..gren’s syndrome // Respir Med. 2011. Vol.105. Р. 130–136]
Синдром Шегрена – аутоиммунное заболевание, характеризующееся лимфоидной инфильтрацией экзокринных желез. Различают первичный синдром Шег­ре­на – системное заболевание неизвестной этиологии и вторичный синдром Шегрена, сопутствующий другим аутоиммунным заболеваниям. Манифестирует болезнь чаще всего развитием астении и «сухого» синдрома (ксеростомии и ксерофтальмии), реже – системными проявлениями, в том числе поражением органов дыхания.
Известно, что почти у половины больных можно обнаружить лимфоплазмоцитарную инфильтрацию стенки воздухоносных путей при биопсии и гиперреактивность бронхов при проведении ФВД. Клинически выраженное поражение органов дыхания возникает, по мнению некоторых авторов, лишь у 9% больных с первичным синдромом Шегрена.
В данной работе описываются 5 клинических случаев пациентов с тяжелым бронхиолитом и хронической дыхательной недостаточностью, ассоциированными с первичным синдромом Шегрена. Среди больных были 4 женщины и 1 мужчина, средний возраст на момент постановки диагноза составлял от 38 до 70 лет (58 лет в среднем). У всех пациентов доминирующими жалобами были одышка продолжительностью от 1 до 144 мес. (10 мес. в среднем), хронический кашель и отделение мокроты. Четверым больным требовалось проведение длительной кислородотерапии в связи с тяжелой гипоксемией. У троих в анамнезе были указания на повторяющиеся инфекции верхних дыхательных путей.
При анализе КТВР органов грудной клетки у всех пациентов визуализировались умеренно выраженные бронхоэктазы на фоне множественного диффузного мелкоузелкового поражения легких. У 3 больных на момент постановки диагноза обнаруживались признаки альвеолита, которые исчезали после проведения антибиотикотерапии и физиотерапии. По данным ФВД у всех больных диагностирована бронхиальная обструкция. Микробио­логическое исследование аспирата брон­хиального дерева выявило рост Pseudomonas aeruginosa у 1 пациента и Staphylo­co­ccus aureus еще у 1 пациента. В 4 случаях был проведен бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ), в ходе которого выявлен повышенный цитоз, преимущественно за счет нейтрофилов (80%). У всех больных были выявлены антиядерные антитела, у 2 пациентов – анти–SSA антитела. Все пациенты получали ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) и длительно действующие β2–агонисты, а также физиотерапию с целью улучшения дренажа бронхов. За все время наблюдения значительное улучшение было отмечено у 3 больных, рецидивирующая респираторная инфекция выявлена у 3 пациентов, из которых 1 скончался от пневмонии.
Таким образом, практическим врачам не стоит забывать о риске развития поражения органов дыхания на фоне системных заболеваний. Назначение макролидов, ИГКС и бронходилататоров способно существенно улучшить течение тяжелого облитерирующего бронхиолита.
Интерстициальные заболевания
легких и курение
Объемы легких и эмфизема у курильщиков с интерстициальными изменениями
[Washko G.R., Hunninghake G.M., Fernandez I.E. et al. Lung volumes and emphysema in smokers with interstitial lung abnormalities // N Engl J Med. 2011. Vol. 364. Р. 897–906]
В настоящее время накапливается все больше информации о том, что табакокурение помимо ХОБЛ может вызывать формирование областей повышенной плотности легких − интерстициальных изменений (ИИ), обнаруживаемых при КТВР. В какой степени эти нарушения связаны с меньшей выраженностью эмфиземы и меньшим снижением общей емкости легких (ОЕЛ) при продолжающемся курении, неизвестно. Целью настоящего исследование стало изучение взаимосвязи между признаками ИИ, ОЕЛ и эмфиземой, определяемыми при КТВР в когорте курильщиков со стажем более 10 пачек–лет.
В исследование было включено 2508 курильщиков со стажем курения не менее 10 пачек–лет в возрасте 45–80 лет из 21 центра США. В исследование не включались лица с легочными заболеваниями за исключением астмы, ХОБЛ и эмфиземы.
КТВР была выполнена 2416 пациентам, из них 1171 были женщинами, 613 − чернокожими, 1060 − активными курильщиками, 1002 − страдали ХОБЛ. У 1361 (56%) пациента на КТВР не было выявлено ИИ, у 861 (36%) имелись неопределенные (менее 5% зоны легкого) ИИ, и у 194 (8%) были выявлены ИИ. По сравнению с лицами без ИИ пациенты с ИИ были старше (64 года против 60), имели больший индекс массы тела (28 против 27) и больший стаж курения (44 пачка–лет против 40). Пациенты с ИИ реже страдали ХОБЛ (32% против 41%), имели меньший ОЕЛ (5,02 л против 5,7 л) и меньший объем при спокойном выдохе (2,67 л против 3,13 л).
В скорректированной модели общий легочный объем и объем при спокойном выдохе были снижены у пациентов с ИИ по сравнению с группой без подобных изменений. Выраженность эмфиземы также была меньшей у лиц с ИИ. Шансы иметь ХОБЛ у пациентов с ИИ были на 47% ниже, чем у лиц без ИИ.
Стратификация пациентов по факту наличия или отсутствия ХОБЛ выявила, что ИИ ассоциированы со снижением ОЕЛ как у пациентов с ХОБЛ (−12% от должного), так и без ХОБЛ (−7% от должного). Выраженность эмфиземы также была меньше при наличии ИИ у пациентов с ХОБЛ (−7%) и без ХОБЛ (−0,6%). После коррекции данных по распространенности эмфиземы снижение ОЕЛ было практически одинаковым в группе с ХОБЛ (−7%) и без ХОБЛ (−6%). Это означает, что снижение ОЕЛ при ХОБЛ с ИИ связано как с рестриктивным дефектом, так и с меньшей выраженностью эмфиземы.
Из 194 пациентов с ИИ у 37 (19%) отмечались центрилобулярные изменения, у 107 (55%) – субплев­раль­ные, 38 (20%) имели смешанные − центрилобулярные и субплевральные изменения и 12 (6%) имели рентгенологические признаки интерстициального заболевания легких. Наибольшее снижение ОЕЛ наблюдалось при субплевральном варианте ИИ (−0,481), смешанном варианте (−0,416), наименьшее снижение – при центрилобулярном расположении ИИ (−0,133). Активное курение было ассоциировано с образованием центрилобулярных узелков (отношение шансов 4,82).
Таким образом, в настоящем исследовании было продемонстрировано, что КТВР позволяет выявить интерстициальные изменения у 8% курильщиков. ИИ ассоциированы с уменьшением ОЕЛ и меньшей выраженностью эмфиземы, амплитуда этого снижения максимальна у пациентов с ХОБЛ. Авторы исследования предполагают, что курение может вызвать два различных варианта поражения легких − эмфизему и ИИ.