Основной функцией здоровой кожи является формирование физического и химического барьера для защиты внутренней среды организма от внешних раздражителей, действие которых вызывает комплексный ответ, известный как воспаление [1]. Воспаление элиминирует патогенные микроорганизмы, удаляет поврежденные клетки после травмы, инициирует восстановление тканевого гомеостаза. Выраженность и сила воспалительной реакции зависят не только от внешних стимулов, но в значительной степени являются отражением реакций врожденного иммунитета. В большинстве случаев воспаление кожи представляет собой «выгодный» и защитный процесс, инициированный травмой или инфекцией [2]. Однако кожа может также подвергаться действию чрезмерных воспалительных реакций, что может приводить к формированию хронического воспаления, развитию аутоимунных процессов.
На молекулярном уровне воспаление представляет собой активацию цитозольных мультипротеиновых комплексов, или инфламмасом [3, 4]. Через активацию провоспалительных цитокинов инфламмасомы способны вызывать каскад патофизиологических реакций воспаления – так называемого пироптоза (pyroptosis) клеток, который приводит к нарушению осмотического давления, отеку и разрыву клеточной мембраны [5]. В настоящее время идентифицированы четыре типа инфламмасом: NLRP1-инфламмасома, NLRP3-инфламмасома, NLRC4/IPAF-инфламмасома и AIM2-инфламмасома, для которых определены молекулярная архитектура и физиологические функции [3]. Роль NLRP3-инфламмасомы изучена в развитии ряда хронических кожных заболеваний, в т. ч. псориаза.
Триггерными факторами NLRP3-инфламмасомы признаны:
1. Порообразующие бактериальные токсины (a-токсин, b- и g-гемолизин Staphylococcus aureus, нигерицин Streptomyces hygroscopicus, стрептолизин О Streptococcus pyogenes);
2. Эндогенные стрессовые сигналы;
3. Агрегаты из эндомолекул (агрегаты b-амилоида, кристаллы холестерина), экзогенные ирританты (микрочастицы асбеста, кремния);
4. Компоненты вакцин (фосфат и гидроокись алюминия, полилактиды, полигликолиды, полистирен);
5. Ультрафиолетовое облучение (в последние годы доказана активация NLRP3-инфламмасом в кератиноцитах на действие свободных радикалов, образующихся в ответ на УФО-повреждение кожи).
Понимание механизмов воспаления объясняет неудачи или ограниченный успех доступных в настоящее время терапевтических стратегий при лечении многих хронических воспалительных заболеваний и требует новых патогенетических подходов к сохранению целостности клеточных мембран.
Оксидативный стресс и хроническое воспаление кожи
Как правило, кожа постоянно подвергается воздействию свободных радикалов (СР) внутренней и внешней среды. Способна ли кожа выдержать натиск экзогенных и эндогенных СР, и насколько важна коррекция окислительно-восстановительного состояния ее в терапии воспалительных заболеваний?
Воспалительные заболевания кожи могут протекать остро (клинически проявляясь зудящими высыпаниями и покраснением) и хронически, как, например, псориаз или дерматит (экзема). Острое воспаление, причинами которого могут явиться УФО-излучение (ожог), действие аллергенов, физические травмы или контакт с химическими раздражителями, разрешается в течение 2 нед. в связи с незначительным повреждением тканей. В противоположность острому хроническое воспаление приводит к устойчивому, выраженному воспалительному ответу, негативно отражаясь на функционировании кожи.
Известно, что пероксиды и СР образуются в коже после воздействия экологических раздражителей и иммунных реакций. Кроме того, образование реактивных форм кислорода в коже происходит естественно в рамках нормального клеточного метаболизма, например, при митохондриальном дыхании [6, 7]. Превышение уровня реактивных форм кислорода вследствие их перепроизводства или недостаточного разрушения приводит к развитию оксидативного стресса, который проявляется повреждением биомолекул с изменением структуры липидов/белков/ДНК и их функций, а также дисрегуляцией клеточных сигнальных путей. Обычно реактивные формы кислорода быстро нейтрализуются с помощью компонентов неферментного и ферментного механизмов антиоксидантной защиты, тем самым сохраняется баланс «окислитель/антиоксидант» в тканях (табл. 1) [8].
К неферментным антиоксидантным факторам относят витамины С и Е, билирубин, которые воздействуют на свободные радикалы окиси азота и перекиси липидов. Эффективность диетических неферментных антиоксидантов зависит от биодоступности, а также скорости преобразования в активную форму после поступления в желудочно-кишечный тракт [9]. В отличие от неферментных ферментные антиоксиданты не поступают с пищей, имеют высокий уровень аффинитета к активным формам кислорода, поэтому рассматриваются как более эффективная защита от окислительного стресса. Система антиоксидантной защиты в коже в основном состоит из антиоксидантных ферментов: каталазы, супероксиддисмутазы, глутатионпероксидазы и пероксиредоксина. Активность этих ферментов также может зависеть от структурированности липидного бислоя биологической мембраны. Практически на всех стадиях оксидативного стресса существенную модуляторную роль играют факторы, регулирующие обмен фосфолипидов биологических мембран и влияющие на скорость окисления путем изменения липидного состава мембран [8, 9].
Превышение уровня реактивных форм кислорода вследствие их перепроизводства или недостаточного разрушения приводит к развитию оксидативного стресса, проявляясь:
а) окислительной модификацией и повреждением биомолекул с изменением структуры липидов/белков/ДНК и их функций;
б) необратимым окислением реактивного белка тиоловых групп (является отличительным признаком оксидативного стресса);
в) дисрегуляцией клеточных сигнальных путей.
Комбинированный механизм нарушений на фоне оксидативного стресса приводит к существенным патологическим изменениям в клетках и тканях и имеет место при псориазе.
Оксидативный стресс считается ключевым фактором поддержания воспалительного компонента в патогенезе псориаза [10]. Рядом исследований была показана связь между тяжестью заболевания, уровнем липопротеидов низкой плотности и повышением уровня маркеров перекисного окисления липидов в крови больных [11]. Помимо прямого повреждения мембран свободными радикалами в патогенезе псориаза рассматривается дисрегуляция нескольких провоспалительных механизмов с участием MAPK (mitogen-activated proteinкinase), NF-κB и JAK-STAT [12]. Регуляция активности NF–κB тесно связана с NLRP3-инфламмасомой и, следовательно, со стимуляцией выработки провоспалительных цитокинов. Большинство цитокинов, вовлеченных в патологический процесс при псориазе, способны индуцировать пролиферацию кератиноцитов через сигналы транскрипционных факторов, стимулированные действием СР [13, 14]. Показано, что избыточный выброс цитокинов в процессе развития воспалительной реакции при обострении псориаза способствует изменению соотношения фракций липопротеидов крови [15, 16].
Современный пациент с псориазом – это пациент с поликоморбидностью и высоким риском развития патологии гепатобилиарной системы, сердечно-сосудистых осложнений на фоне полипрагмазии. Вышеперечисленные состояния утяжеляют течение основного заболевания и приводят к повышению риска неблагоприятных взаимодействий между назначаемыми препаратами. Известно, что метаболизм большинства препаратов осуществляется в печени, поэтому этот орган испытывает особую «фармакологическую» нагрузку при лечении тяжелых форм псориаза [17, 18]. По мнению разных авторов, от 8 до 46% больных псориазом имеют нарушения со стороны гепатобилиарной системы. Это связано с повреждающим действием СР – продуктов перекисного окисления липидов на мембраны гепатоцитов. В этой связи специалистами уделяется особое внимание одной из ведущих ролей печени – осуществлению биосинтеза фосфолипидов (ФЛ).
Известно, что ФЛ являются главными компонентами клеточных мембран и мембран клеточных органелл [19]. Все клеточные мембраны человеческого организма имеют универсальное строение и в среднем на 65% состоят из ФЛ, 80–90% которых представлены фосфатидилхолином. Взаимопревращение ФЛ (фосфатидилсерин → фосфатидилэтаноламин → фосфатидилхолин) создает возможность обновления ФЛ и осуществляется путем декарбоксилирования и метилирования. Синтез фосфатидилхолина происходит из фосфатидилэтаноламина путем последовательных реакций метилирования. Это означает, что для синтеза необходимы метильные группы, следовательно, донаторы метильных групп, такие как метионин, цистеин, тирозин, могут способствовать усилению реакций синтеза ФЛ. Чрезвычайно важно, что донаторы метильных групп (метионин, цистеин, тирозин) способны восстанавливать активность антиоксидантных ферментов (каталаз, пероксиредоксина) [20]. Кроме того, разнообразные реактивные формы кислорода легко вступают в реакцию с аминокислотными остатками метионина в белках, образуя метионина сульфоксид, что приводит к их нейтрализации [21]. Таким образом, применение метионина может рассматриваться как возможный терапевтический потенциал для коррекции антиоксидантной защиты при ряде хронических кожных и сопутствующих им соматических заболеваний [22].
Возможности медикаментозной коррекции
Оксидативный стресс (так называемый синдром липидной пероксидации) является общим ключевым фактором, опосредующим повреждение мембранных структур органов и тканей при многих заболеваниях (за рубежом для таких заболеваний принят термин «свободнорадикальная патология»). Свободнорадикальная активация доказана при псориазе, витилиго, заболеваниях печени, атеросклерозе, сахарном диабете, злокачественных опухолях, ожогах, при проведении лучевой терапии, ультрафиолетовом облучении, действии на организм различных полей (в т. ч. магнитного), старении кожи [21, 23]. На разнообразных моделях стресса показано, что активация выработки СР свидетельствует о срыве адаптивных механизмов и опосредует различные проявления повреждающего действия экстремальных факторов [24].
Для профилактики и терапии состояний, связанных с чрезмерной активацией оксидативного стресса, могут быть использованы антиоксиданты, вещества, специфически реагирующие с определенными СР (ловушки или перехватчики), специфические вещества, образующие комплексные соединения с металлами переменной валентности, а также различные пути активации эндогенных систем антирадикальной защиты организма [25]. Требования к современному лекарственному препарату заключаются в сочетании высокой эффективности и безопасности, прогнозировании метаболизма и взаимодействия с другими лекарственными средствами.
Этим требованиям полностью соответствует препарат Эслидин®: включение в состав препарата метионина усиливает уже доказанный ранее терапевтический эффект эссенциальных фосфолипидов (ЭФЛ), т. к. он необходим для синтеза холина, который в свою очередь способствует увеличению синтеза эндогенных ФЛ. ЭФЛ, входящие в состав препарата Эслидин®, по своему строению близки эндогенным ФЛ, однако превосходят их по действию благодаря высокому содержанию полиненасыщенных жирных кислот (>70%): восстанавливают структуры мембран гепатоцитов и, обладая антиоксидантным действием, ингибируют перекисное окисление липидов. Назначение ЭФЛ в комплексной терапии больных псориазом способствовало уменьшению распространенности эффлоресценций и тяжести течения псориатического процесса на коже в более ранние сроки [15]. Исследованиями показано, что применение ЭФЛ приводило к коррекции патохимических и иммунологических сдвигов в организме больных со среднетяжелым и тяжелым псориазом (уровней про- и противовоспалительных цитокинов – ИНФ-γ, ИЛ-10, показателей липидного профиля крови) [15, 17]. ЭФЛ оказывают антифиброзный эффект, предотвращая аккумуляцию коллагена 1-го типа за счет увеличения активности коллагеназы; нормализуют метаболизм липидов, являясь структурными и функциональными элементами липопротеинов; стабилизируют состав желчи; улучшают реологические свойства крови, снижая агрегацию тромбоцитов и эритроцитов. Доказанные на практике лечебные эффекты ЭФЛ могут с успехом применяться у больных псориазом с коморбидными состояниями – сахарным диабетом, ишемической болезнью сердца, артериальной гипертензией, гепатобилиарной патологией [26–29].
Метионин и ЭФЛ усиливают действие друг друга, являясь источником эндогенных и экзогенных ФЛ, а следовательно, улучшают функциональное состояние клеток печени и оказывают гепатопротекторный эффект, что важно в комплексном лечении псориаза [30]. Кроме того, метионинзависимое метилирование ФЛ усиливает процессы поляризации мембран, вызывает непрерывный переход ФЛ с внутренней части бислоя мембран на внешний, что увеличивает текучесть мембран гепатоцитов – ключевой фактор регуляции образования желчи. Нарушение транссульфурирования метионина приводит к дефициту глутатиона – эндогенного пептида, выполняющего роль важнейшего внутриклеточного детоксицирующего агента [31]. Когда количество новообразованных СР превышает нейтрализующую способность глутатиона, возникает повреждение клеток. Глутатион плохо всасывается в желудочно-кишечном тракте, при этом применение метионина способствует ликвидации дефицита глутатиона [32]. Следовательно, применение препаратов, содержащих метионин, актуально для восстановления нарушенной детоксикационной функции печени и при недостаточном поступлении аминокислоты в составе белков пищи (метионин – одна из незаменимых аминокислот, которая не синтезируется в организме человека). Одной из важных функций метионина является его способность быть донором серы в другие соединения, которые необходимы организму для нормального обмена веществ и роста. Метионин также необходим для обезвреживания ксенобиотиков [28, 32]. Показано, что метионин снижает уровень свободного гистамина в организме. За счет влияния на биосинтез адреналина метионин оказывает умеренное антидепрессивное действие, помогает предотвратить хронические депрессии, что крайне важно в комплексной терапии воспалительных заболеваний кожи. В последние годы активно проводятся исследования цитопротективной роли метионина в дерматологии. Обсуждаются возможности его применения в комплексной терапии акне, доброкачественных новообразований кожи, для замедления старения кожи [33, 34].
Заключение
Оксидативный стресс имеет решающее значение для осуществления нормальных клеточных функций и поддержания необходимых защитных механизмов в коже. Тем не менее доказана роль реактивных форм кислорода и оксидативного стресса в формировании хронических кожных воспалительных заболеваний, а также сахарного диабета, сердечно-сосудистой патологии и старения организма [23]. Окислительно-восстановительный баланс кожи регулируется системой (ферментных и неферментных) антиоксидантов и прооксидантов, однако в случае хронического воспаления возможности антиоксидантной системы могут быть истощены. Применение антиоксидантов в современной медицине является перспективным и эффективным направлением, хотя клинические исследования с использованием антиоксидантной терапии все еще продолжаются. Особенно многообещающим выглядит использование средств, которые повышают детоксикационные свойства печени. В этой связи практикующему специалисту могут быть интересны цитопротективный (мембраностабилизирующий) и антиоксидантный эффекты гепатопротектора Эслидин® (состоит из ЭФЛ и метионина), установленные в результате серьезных клинических исследований препарата у пациентов с хронической сердечно-сосудистой патологией и заболеваниями гепатобилиарной системы.
Литература
1. Contassot E., Beer H.D., French L.E. Interleukin-1, inflammasomes, autoinflammation and the skin // Swiss Med. Wkly. 2012. Vol. 142. doi:10.4414/smw.2012.13590.
2. Feldmeyer L., Werner S., French L.E., Beer H.D. Interleukin-1, inflammasomes and the skin // Eur. J. Cell Biol. 2010. Vol. 89. P. 638–644.
3. Masters S.L. Specific inflammasomes in complex diseases // Clin. Immunol. 2012. doi: 10.1016/j.clim.2012.12.0068.
4. Frank A.D., Wagener T.G., Carine E. Carel, Ditte M.S. Lundvig. Targeting the Redox Balance in Inflammatory Skin Conditions // Int. J. Mol. Sci. 2013. Vol. 14. P. 9126–9167.
5. Bergsbaken T., Fink S.L., Cookson B.T. Pyroptosis: Host cell death and inflammation // Nat. Rev. Microbiol. 2009. Vol. 7. P. 99–109.
6. Shimada K., Crother T.R., Karlin J. et al. Oxidized mitochondrial DNA activates the NLRP3 inflammasome during apoptosis // Immunity. 2012. Vol. 36. P. 401–414.
7. Lenaz G. Mitochondria and reactive oxygen species. Which role in physiology and pathology? // Adv. Exp. Med. Biol. 2012. Vol. 942. P. 93–136.
8. Valko M., Leibfritz D., Moncol J. et al. Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2007. Vol. 39. P. 44–84.
9. Ratnam D.V., Ankola D.D., Bhardwa V. et al. Role of antioxidants in prophylaxis and therapy: A pharmaceutical perspective // J. Control. Release. 2006. Vol. 113. P. 189–207.
10. Zhou Q., Mrowietz U., Rostami-Yazdi M. Oxidative stress in the pathogenesis of psoriasis // Free Radic. Biol. Med. 2009. Vol. 47. P. 891–905.
11. Drewa G., Krzyzynska-Malinowska E., Wozniak A., Protas-Drozd F. et al. Activity of superoxide dismutase and catalase and the level of lipid peroxidation products reactive with TBA in patients with psoriasis // Med. Sci. Monit. 2002. Vol. 8. P. 338–343.
12. Armstrong A.W., Voyles S.V., Armstrong E.J., Fuller E.N. et al. Angiogenesis and oxidative stress: Common mechanisms linking psoriasis with atherosclerosis // J. Dermatol. Sci. 2011. Vol. 63. P. 1–9.
13. Грашин Р.А. Системы свободнорадикального окисления и антиоксидантной защиты как индикаторы активности пролиферации креатиноцитов при псориазе // Клин. лабораторная диагностика. 2010. № 1. С. 18–24.
14. Bito T., Nishigori C. Impact of reactive oxygen species on keratinocyte signaling pathways // J. Dermatol. Sci. 2012. Vol. 68. P. 3–8.
15. Ахлупкина М.В., Свистунов А.А., Бакулев А.Л. Эссенциальные фосфолипиды в комплексной терапии при среднетяжелом и тяжелом псориазе // Современные проблемы науки и образования. 2011. № 6. www.science-education.ru/100-5068.
16. Фалько Е.В., Хышиктуев Б.С. Нарушения липидного обмена при псориатической болезни // Дальневосточный медицинский журнал. 2009. № 2. С. 118–122.
17. Угрюмова Е.В., Никулин Н.К., Пересторонина В.С. Метотрексат и гептрал в терапии псориаза // Тезисы II форума медицины и красоты НАДК. М., 2009. С. 43–44.
18. Barak A.J., Tuma D.J., Beckenhauer H.C. Methotrexate hepatotoxicity // J. Am. Coll. Nutr. 1984. Vol. 3 (1). P. 93–96.
19. Igarashi K., Sakamoto I., Goto N., Kashiwagi K. et al. Interaction between polyamines and nucleic acids or phospholipids // Arch. Biochem. Biophys. 1982. Vol. 219. P. 438–443.
20. Shao D., Oka S., Brady C.D. et al. Redox modification of cell signaling in the cardiovascular system // J. Mol. Cell. Cardiol. 2012. Vol. 52. P. 550–558.
21. Zhou Z., Li C.Y., Li K. et al. Decreased methionine sulphoxide reductase A expression renders melanocytes more sensitive to oxidative stress: a possible cause for melanocyte loss in vitiligo // Br. J. Dermatol. 2009. Vol.161 (3). P. 504–509.
22. Luo S., Levine R.L. Methionine in proteins defends against oxidative stress // FASEB J. 2009. Vol. 23 (2). P. 464–472.
23. Valko M., Leibfritz, D., Moncol J. et al. Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease // Int. J. Biochem. Cell Biol. 2007. Vol. 39. P. 44–84.
24. Yildirim M., Inaloz H.S., Baysal V., Delibas N. The role of oxidants and antioxidants in psoriasis // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2003. Vol. 17. P. 34–36.
25. Grashin R.A., Telichko I.N., Zaplutanov V.A. Results of analysis of clinical effectiveness of cytoprotectors used in therapy of widespread forms of psoriasis // Klin. Med. (Mosk). 2014. Vol. 92 (6). P. 75–78.
26. Бубнова М.Г., Аронов Д.М., Евдаков В.А. Гиполипидемическая и гепатопротекторная эффективность фиксированной комбинации эссенциальных фосфолипидов с метионином на фоне терапии аторвастатином у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями и сахарным диабетом типа 2, страдающих гиперлипидемией (исследование ОЛИМП, часть I) // Consilium Medicum. Кардиосоматика. 2012. Т. 3 (3). С. 82–93.
27. Журавлева М.В. Эслидин – новое средство в терапии диффузных заболеваний печени // Consilium Medicum. 2009. Т.11 (8). С. 3–6.
28. Сурсякова Л.И., Репецкая М.Н., Обросова Л.П. Применение PHOSPHOLIPIDES+methionine (Эслидин) при стеатогепатитах у детей: клиническое исследование // Практическая медицина. 2014. №1 (77). С. 143–147.
29. Вялов С.С. Изменение иммунных маркеров и липидного спектра при хронической патологии печени // Consilium Medicum. Кардиосоматика. 2012. № 2 (3). С. 67–73.
30. Бакулев А.Л., Кравченя С.С. Применение гепатопротекторов при псориазе: сравнительная клинико-лабораторная и ультрасонографическая оценка эффективности // Вестник дерматологии и венерологии. 2010. № 1. С. 6–10.
31. Sedlak T.W., Saleh M., Higginson D.S. et al. Bilirubin and glutathione have complementary antioxidant and cytoprotective roles // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2009. Vol. 106. P. 5171–5176.
32. Grashin R.A., Poliakova A.V., Telichko I.N. State of thiol exchange in patients with psoriasis and its possible correction // Eksp. Klin. Farmakol. 2013. Vol. 76 (1). P. 39–42.
33. Sardana K., Garg V.K. An observational study of methionine-bound zinc with antioxidants for mild to moderate acne vulgaris // Dermatol. Ther. 2010. Vol. 23 (4). P. 411–418.
34. Cassano N., Ferrari A., Fai D. et al. Oral supplementation with a nutraceutical containing Echinacea, methionine and antioxidant/immunostimulating compounds in patients with cutaneous viral warts // G. Ital. Dermatol. Venereol. 2011. Vol. 146 (3). P. 191–195.
