string(5) "22978"

Злоупотребление алкоголем, или хроническая алкогольная интоксикация (ХАИ), является тяжелейшей социальной и медицинской проблемой глобального значения. Во 2-й половине XX в. во всех странах мира произошло значительное увеличение употребления алкогольных напитков, приведшее к росту ассоциированной патологии внутренних органов. Например, в Германии в период с 1978 по 1985 г. распространенность алкогольного цирроза печени (ЦП) увеличилась на 225% [1]. В России к последнему 10-летию XX в. злоупотребление алкоголем приобрело характер национального бедствия. Среди европейских стран Россия стала абсолютным лидером по потреблению алкоголя на душу населения. На долю одного взрослого работающего человека в 1998 г. приходилось около 25 л этанола в год, причем значительную долю составляли крепкие напитки и продукты с высоким содержанием токсичных суррогатов алкоголя [2]. В течение последнего 10-летия удельное потребление алкоголя в России несколько снизилось и составило в 2012 г. менее 14 л на душу населения. Однако в структуре употребляемого алкоголя сохраняется самая большая среди европейских стран доля крепкого алкоголя. В большинстве стран Европы, за исключением Ирландии, Финляндии и Великобритании, с крепкими алкогольными напитками потребляется не более 3,5 л этанола на душу населения в год (рис. 1).
Тем не менее в странах Евросоюза злоупотребление алкоголем является третьей по частоте причиной потери здоровья после сердечно-сосудистых заболеваний и курения, поражение внутренних органов вследствие ХАИ значительно чаще, чем в мире, становится причиной смерти (соответственно 4,6 и 3,8% всех летальных исходов) или инвалидности (соответственно 11,5 и 6,5% DALYs (disability-adjusted life year) [3]. Около 10% DALYs вследствие злоупотребления алкоголем приходится на долю алкогольной болезни печени (АБП) [2]. Однако в ряде стран, например, в Португалии, этот показатель существенно выше и составляет 31,5% алкоголь-ассоциированной недееспособности [4].
Активное внедрение социально-экономических методов борьбы с ХАИ (увеличение стоимости спиртного, промотирование слабого алкоголя, запрет на продажу несовершеннолетним и т.д.), а также пропаганда здорового образа жизни привели в течение последних 30 лет к существенному уменьшению частоты летальной АБП во многих странах Европы, например во Франции и Италии. В период с 1970 по 2004 г. смертность, ассоциированная с АБП, в Европе снизилась на 60% (с 13,8 до 8,01 на 100 тыс. человек в возрасте до 65 лет) [5]. В то же время частота летальной АБП неуклонно растет в Великобритании, Ирландии, Финляндии, Восточной Европе и России. Этому росту, помимо также распространенной в этих странах привычки к крепкому алкоголю, способствуют глобальный экономический кризис последних лет, социальные проблемы и безработица в странах Восточной Европы в течение уже более чем 20 лет. Доказано, что рост безработицы на 3% приводит к 28% приросту смертности от заболеваний, ассоциированных со злоупотреблением алкоголем [6].  
Поскольку наиболее высокая летальность характерна для алкогольного ЦП, этот показатель служит своего рода индикатором потребления алкоголя в каждой конкретной стране. Среди европейских стран наиболее высокая смертность от ЦП зафиксирована в 1997–2001 гг. в Великобритании – 14,1 на 100 тыс. взрослого населения [7]. В России уровень смертности от алкогольного ЦП был и остается значительно выше – в 2010 г. в крупных городах она достигла 50 на 100 тыс. населения [8]. Известно, что дорога к ЦП начинается с развития потенциально обратимых стеатоза (80–90% пациентов с ХАИ) и хронического стеатогепатита (30–40% пациентов с ХАИ), на фоне которых постепенно формируются фиброз и ЦП, развиваются хроническая печеночная недостаточность и портальная гипертензия (15–20% пациентов с ХАИ) [9].
При ХАИ прогрессирование АБП от стеатоза к циррозу – процесс, коррелирующий с количеством, стажем и характером употребления алкоголя. Однако согласованных научных данных относительно дозы алкоголя, прямо сопряженной с риском развития ЦП или летальным исходом, до сих пор не получено: опасная доза варьирует от 25 до 100 г чистого этанола в сутки. В среднем прием 60–80 г этанола в сутки для мужчин и более 20 г в день для женщин в течение более 10 лет сопряжен с высоким риском формирования АБП [9]. Относительный риск АБП и смерти от ЦП возрастает с ростом дозы алкоголя: при 50 г/сут увеличивается в 2 раза, а при 100 г/сут – уже в 5 раз как у мужчин, так и у женщин, причем вне зависимости от возраста и наличия или отсутствия коморбидной патологии внутренних органов [10, 11]. С другой стороны, регулярное употребление небольших доз этанола (до 15 г/сут для мужчин и до 10 г/сут для женщин), по данным целого ряда исследователей, защищает от развития ССЗ, особенно в пожилом возрасте [12, 13]. Более того, в ряде исследований показано, что такое «легкое» употребление алкоголя может препятствовать развитию инсулинорезистентности, в т.ч. у пациентов с ожирением [14].
Механизм формирования системных метаболических нарушений
и патологии внутренних органов
при злоупотреблении алкоголем
Высокая частота АБП при злоупотреблении алкоголем обусловлена тем, что печень является органом, метаболизирующим 75–98% поступившего в организм этанола. В гепатоцитах и клетках других тканей этанол под действием цитозольного фермента алкогольдегидрогеназы (ADH) и микросомального фермента цитохрома P-450 2E1 окисляется до ацетальдегида. Ацетальдегид превращается в ацетат посредством фермента ацетальдегиддегидрогеназы. Обе эти реакции производят восстановленный NADH (NAD+H: C2H5OH+2NAD→ C2H4O+2NAD+H) и уменьшают окислительный потенциал гепатоцита – при ежедневном поступлении больших доз развиваются оксидативный стресс и гипоксия гепатоцита, которые нарушают весь биохимизм клетки. Далее ацетат метаболизируется в цикле карбоновых кислот, в результате чего образуются углекислый газ и энергия: C2H4O→CO2+Н2O+энергия (рис. 2).
При редком употреблении большого количества этанола за непосредственное повреждение тканей и интоксикацию (похмелье) более всего «ответственны» метаболический ацидоз, электролитные нарушения, а также нейротропные и сосудистые эффекты алкоголя как универсального вазодилататора и седативного агента.
При ХАИ нарушения биохимизма тканей становятся перманентными (табл. 1) – в центре метаболических нарушений оказываются последствия окисления большого количества этанола, ацидоз и накопление ацетальдегида. Избыток «легких» алкогольных углеводов приводит к увеличению синтеза свободных жирных кислот, а накопление ацетальдегида и оксидативный стресс – к замедлению β-окисления жирных кислот. Оба процесса результируют в накоплении токсичных жирных кислот, которые гепатоцит превращает в триглицериды, а также холестерина – развивается стеатоз. Стеатогепатит и глубокие стереотипные нарушения биохимизма гепатоцитов и клеток других органов-мишеней (кардиомиоцитов, нейронов, клеток поперечно-полосатых мышц) развиваются при «тяжелой» ХАИ. Вследствие нарушения баланса между образованием и деградацией ацетальдегида и его накопления в цитозоле происходит разрушение полиненасыщенных жирных кислот, входящих в состав фосфолипидов клеточных мембран. Вследствие этого нарушается деятельность связанных с ними транспортных Na+- и Ca++-зависимых ферментных систем, меняются структура и антигенные свойства мембранных рецепторов.
Постоянная потребность в окислении большого количества этанола приводит к индукции P-450 2E1 и стимуляции окислительного стресса с образованием большого количества реактивных форм кислорода. В условиях дефицита внутриклеточных антиоксидантных систем (глутатион-пероксидаза, супероксиддисмутаза и каталазы) кислородные радикалы активируют ПОЛ, снижают активность протеосом, что нарушает катаболизм поврежденных белков и способствует накоплению цитокератина – образованию телец Мэллори. Токсические продукты ПОЛ (малондиальдегид) еще больше увеличивают дефицит глутатиона – образуются аномальные митохондрии. В клетке накапливается гомоцистеин, еще более потенцирующий деградацию эндоплазматического ретикулума. Под влиянием ПОЛ происходит активация комплемента и TNF-рецептора 1 (TNF-R1), который активирует каспазы, запускающие апоптоз гепатоцитов. Реактивные формы кислорода и продукты ПОЛ участвуют в образовании белковых карбонилов и реагируют с ДНК и структурными белками, превращая их в антигены, активирующие иммунное воспаление (рис. 3).
Изначально воспаление в паренхиме печени является асептическим. В ответ на повреждение гепатоцитов и образование в них антигенов иннантная иммунная система запускает воспаление, а затем и фиброгенез посредством гуморальных факторов (комплемент, интерфероны) и активности различных фагоцитирующих лейкоцитов – нейтрофилов, моноцитов, лимфоцитов и специализированных макрофагов, обеспечивающих секрецию медиаторов воспаления (клетки Купфера). Исследования последних лет убедительно показали, что иммунный ответ в паренхиме печени также мощно стимулируют липополисахариды бактериального происхождения, поступающие в печень из кишечника. Через стимуляцию паттерн-распознающих рецепторов (PRRs) и толл-подобных рецепторов (TLR) на поверхности клеток Купфера липополисахариды активируют секрецию провоспалительных медиаторов: цитокинов (наиболее активны TNFα и IL-1) и хемокинов (IL-8, MCP-1. СXС) [17]. Активация клеток Купфера происходит и под прямым воздействием системы комплемента (преимущественно его С3 и С5 компонентов) [18]. Сенсибилизированные клетки Купфера регулируют еще одно иммунное звено, участвующее в поддержании как воспаления, так и регенерации клеток печени – секретируемые ими IL-1 и IL-6 регулируют дифференцировку  CD4+/CD8 Т-лимфоцитов-хелперов (клеточный иммунитет слизистой оболочки кишечника). Эти лимфоциты в свою очередь секретируют IL-17 и IL-22. IL-17 активирует стеллатные клетки, вырабатывающие хемоаттрактанты для нейтрофилов, активно мигрирующих в паренхиму печени при стеатогепатите – количество нейтрофилов в портальных трактах служит гистологическим маркером активности алкогольного гепатита. Бактериальные липополисахариды также могут стимулировать фиброгенез посредством стимуляции секреции тромбоцитарного фактора роста (PDGF) и трансформирующего фактора роста бета (TGF-β) стеллатными клетками.
Кроме провоспалительных сенсибилизированные клетки Купфера секретируют и защитные противовоспалительные и антифибротические цитокины IL-6, IL-10, IL-22, контактирующие с системой STAT-белков, которая стимулирует репарацию ДНК и пролиферацию гепатоцитов [19, 20]. 
Наиболее характерные гистологические признаки алкогольного гепатита – наличие телец Мэллори на фоне баллонной дистрофии, стеатоз и некрозы гепатоцитов, расположенных главным образом в центре печеночной дольки (зона III). Характерны инфильтрация печеночной дольки макрофагами и сегментоядерными лейкоцитами, отек зоны III, стеатоз и отложение коллагена с преимущественно перисинусоидальным расположением волокон. Во всех случаях, даже на фоне выраженного фиброза, при ХАИ в гистологических препаратах имеются признаки стеатоза и внутрипеченочного холестаза различной степени выраженности (рис. 4–7) [21].
Наиболее тяжелые нарушения биохимизма и структуры паренхимы печени развиваются при «тяжелой» ХАИ. К ней прежде всего относят один из наиболее токсичных для печени сценариев злоупотребления спиртным – частые пьянки (binge-drinking, too much too fast), во время которых в течение двух первых часов принимается >70 мл этанола для мужчин и >55 мл для женщин – доза, создающая токсичную концентрацию этанола в крови (≥0,08) [22]. Особенно опасным этот режим алкоголизации становится при приеме спиртного натощак, поскольку приводит к травматичным для клеток печени, центральной нервной системы (ЦНС) и миокарда нарушениям метаболизма: гипогликемии, гликогенолизу, метаболическому ацидозу и гиперметаболическому состоянию – основным триггерам оксидативного стресса и воспаления. Частые эпизоды гипогликемии вinge-drinking особенно тесно связаны с риском развития инсулинорезистентности и метаболического синдрома [9].
 Второй стереотип «тяжелой» ХАИ и самая частая причина активного алкогольного гепатита – регулярное тяжелое опьянение (drinking too much too often), или употребление >70–80 г этанола в сутки более 3 р./нед. [23]. У пациентов, отказавшихся от приема алкоголя, прогрессирование АБП обусловлено прогрессированием хронического гепатита вследствие нарушения биоценоза кишечника, интеркурентных инфекций, а также влияния коморбидных факторов (ожирения, хронической сердечной недостаточности, легочного сердца, лекарственной и другой токсической нагрузки). У продолжающих принимать алкоголь основной причиной декомпенсации АБП и летального исхода является обострение хронического гепатита с декомпенсацией печеночно-клеточной функции (acute-on-chronic liver failure). Другой причиной летальных исходов при ЦП является портальная гипертензия, которая приводит к массивным кровотечениям из варикозных вен.
Коморбидность у пациентов с АБП
ХАИ является системным заболеванием, формирующим на базе универсальных дозозависимых метаболических и иммунно-воспалительных нарушений стереотипную патологию органов-мишеней. Однако поражение органов-мишеней, коррелирующее с тяжестью АБП, имеет и некоторую органную специфичность. Так, для функционирования «возбудимых» клеток ЦНС, скелетной мускулатуры и кардиомиоцитов уже на ранних стадиях ХАИ большое значение имеют нарушение проведения импульсов через поврежденную наружную клеточную мембрану и в цитозоле (деградация фосфолипидов, нарушение работы ионных каналов, изменение количества и структуры рецепторов), а также дисфункция мембран митохондрий, саркоплазматического ретикулума и саркомеров. Клинически значимая алкогольная миопатия с диффузным поражением скелетной мускулатуры развивается более чем у 50% пациентов с ЦП [24]. Формирование миопатии, как и алкогольной кардиопатии, начинается в самом начале ХАИ и в течение долгого времени остается полностью обратимым в случае отказа от приема алкоголя. Развитие стойкой мышечной слабости и необратимой атрофии происходит приблизительно на уровне суммарного употребления 20 г этанола на 1 кг веса тела. Алкогольная кардиопатия, как и АБП, также является «дозозависимой» патологией, несмотря на то, что суммарный риск поражения сердца при ХАИ выше у женщин и людей с генетическими дефектами в активности ацетальдегиддегидрогеназы. У 30% пациентов с ХАИ диастолическая дисфункция сердца формируется при уровне этанола 5 г/кг веса, а систолическая дисфункция – у 13% больных, принявших этанола >9 г/кг веса. По данным аутопсий, алкогольная кардиопатия развивается у всех умерших от ХАИ и имеет стереотипные патолого-анатомические признаки: кардиомегалия, отложение жира под эпикардом, дряблость и «глинистый» вид миокарда, утолщение стенки левого желудочка, расширение полостей сердца, утолщение эндокарда, атеросклероз коронарных артерий и ветвей аорты [25].
При микроскопии типично выявляются периваскулярный фиброз, диффузный мелкоочаговый кардиосклероз, липофиброз миокарда, чередование гипертрофии и атрофии кардиомиоцитов с их жировой дистрофией и отложение в них липофусцина (рис. 8–11) [21].
Клинически диастолическая дисфункция сердца приводит к артериальной гипертонии, а систолическая – к развитию дилатационной кардиопатии и систолической сердечной недостаточности, частота которой в России неуклонно растет [8]. Оба варианта кардиопатии становятся причиной различных нарушений ритма сердца и внезапной смерти (рис. 12). Все гистологические проявления и симптомы алкогольной кардиопатии потенцируют хроническое употребление кокаина и злостное курение.
ХАИ дозозависимо вызывает поражения ЦНС: у принимающих более 60 г этанола в сутки в 2,18 раза увеличивает риск геморрагического инфаркта головного мозга. Алкогольная деменция развивается у 70% пациентов, а дегенерация мозжечка – у 30% с ХАИ при суммарной дозе алкоголя >4 г/кг веса [26]. Клинически значимая периферическая и автономная нейропатия развивается у 20% женщин, употребляющих >40 г/сут, и у мужчин – более 60 г/сут [27]. К другим специфическим поражениям ЦНС, тесно связанным с нарушением питания, электролитного и витаминного статуса, относят энцефалопатию Корсакова–Вернике (витамин В1), центральный миелинолиз моста и пеллагру (никотинамид). По данным аутопсий, для поражений головного мозга при ХАИ характерны: фиброз мягкой мозговой оболочки, мелкоточечные кровоизлияния в подкорке, хвостатом и чечевицеобразном ядрах, гипоталамусе, кальцинаты в сосудистых сплетениях желудочков мозга. Извилины головного мозга сглажены, борозды расширены, преимущественно в лобных и височных долях. Стенки артерий мозга склерозированы, имеются очаги фибриноидного некроза [25]. Характерно, что в головном мозге наиболее выражены последствия индуцированного ХАИ апоптоза и нарушения клеточной регенерации – в коре лобной и височной областей, в мозжечке и гипоталамусе отмечаются обеднение клеточных элементов, значительное увеличение по сравнению с нормой числа распадающихся нейронов (рис. 13, 14) [21].
Для «спокойных» клеток желез, кишечника и других, так же как и для печени, более важны метаболические, гормональные, иммунологические и воспалительные повреждения, ассоциированные с ХАИ. Учитывая важнейшую роль транслокации бактериальных липополисахаридов из кишечника в печень для развития и прогрессирования АБП, у пациентов с ХАИ необходимо активно выявлять и лечить патологию ЖКТ. Ассоциированное с ХАИ поражение ЖКТ формируется под прямым токсическим воздействием этанола и ацетальдегида, а также вследствие системной интоксикации, электролитного дисбаланса, активизации местной нейроэндокринной и иммунной систем. Совокупное влияние этих факторов снижает плотность межклеточных контактов, увеличивает секрецию антител и цитокинов на поверхности эпителия – приводит к высокой ранимости слизистой оболочки, увеличивает количество микрофлоры и нарушает микробный пейзаж [28]. Доказано, что у пациентов с ХАИ всегда развивается избыточный бактериальный рост с увеличением пропорции условно патогенной грамотрицательной палочковой и вытеснением индигенной бактериальной флоры (рис. 15).
Для алкоголь-ассоциированного поражения кишечника характерно снижение общей (иммунологической, токсической и механической) толерантности слизистой оболочки. Как уже говорилось, это приводит к транслокации бактериальных липополисахаридов в печень, что играет активирующую роль в развитии воспаления в паренхиме печени, фиброгенезе, а также в формировании системного гуморального и клеточного воспалительного ответа. При этом повреждение тканей происходит не только локально, как в печени, а также вследствие системных нарушений иммунитета и посредством сенсибилизированных в кишечнике CD4+/CD8+ лимфоцитов. Ассоциированные с ХАИ нарушения иммунитета снижают резистентность организма к инфекциям, что играет ключевую роль в развитии заболеваний органов дыхания.  По данным патолого-анатомических исследований, у всех умерших с ХАИ имеет место хронический бронхит c выраженным периваскулярным и перибронхиальным фиброзом (рис. 16, 17). При микроскопическом исследовании обращала на себя внимание более высокая, чем в норме, частота множественных двухсторонних микроателектазов легких, которые являются одной из важнейших причин высокой частоты развития тяжелой долевой или очагово-сливной мультифокальной пневмонии у больных с ХАИ [21, 25].
У всех умерших от ХАИ имели место выраженные изменения в поджелудочной железе – уплотнение и фиброз стромы с нарушением ее дольчатой структуры и наличием петрификатов в 90% случаев. При микроскопии во всех случаях присутствовал мелкоочаговый перидуктальный склероз с крупными полями склероза паренхимы и атрофией ацинарных клеток. В 69% случаев дольковые протоки были расширены, в них находились белковые преципитаты, в 28% случаев в паренхиме отмечалась лимфо-гистиоцитарная инфильтрация [25]. Таким образом, у больных с ХАИ, даже на стадии компенсированной алкогольной поливисцеропатии, имело место отчетливое стереотипное поражение практически всех внутренних органов. Его отличительными особенностями являются жировая дистрофия внутренних органов, прежде всего печени и сердца; фиброз и склероз в строме сердца, печени, легких и поджелудочной железы, гибель нейронов в головном мозге, гиалиноз и выраженный склероз артерий, а также системная микроангиопатия с повышением проницаемости сосудов микроциркуляторного русла, отражающая как интоксикацию, так и высокий уровень системного воспаления.
Факторы риска и прогрессирования АБП
Употребление рискованных количеств алкоголя, по данным эпидемиологических исследований, приводит к развитию АБП только у 6–41% пациентов и преимущественно – у часто выпивающих [9]. При одинаковом сценарии ХАИ развиваются различные по тяжести и потенциалу прогрессирования формы АБП. Эта индивидуальная вариабельность определяется совокупностью генетических факторов, влиянием окружающей среды и коморбидного статуса пациента (табл. 2).
Женщины в 2 раза более предрасположены к АБП: склонны к развитию более тяжелых поражений под воздействием низких доз алкоголя и меньшей продолжительности ХАИ. Это объясняется более медленным эстрогензависимым печеночным и внепеченочным метаболизмом алкоголя, более высоким содержанием жировой ткани, меньшей устойчивостью к оксидативному стрессу и определенным активирующим влиянием эстрогенов на различные звенья иннантного иммунитета и воспалительного каскада в паренхиме печени [29].
Течение АБП существенно отягощает ожирение (особенно висцеральное), которое также является причиной неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП). Общие при АБП и НАЖБП патогенетические механизмы (индукция СУР 450 2Е1, оксидативный стресс и ПОЛ, активная выработка провоспалительных цитокинов и факторов фиброгенеза жировой тканью) повышают активность гепатита, способствует раннему формированию ЦП и увеличивают смертность от всех форм АБП. По данным C. Hart et al. (2010), сочетание ожирения и злоупотребления алкоголем экспоненциально увеличивает риск смерти от заболевания печени по сравнению с непьющими или людьми с нормальным весом. У употребляющих более 15 доз этанола в неделю с нормальным весом риск смерти от любой формы патологии печени выше в 3,16 раза (95% confidence interval 1,28 to 7,8), у пьющих и страдающих избыточным весом – в 7,01 (3,02 to 16,3), у пьющих пациентов с ожирением – в 18,9 (6,84 to 52,4) раза [30]. У страдающих ожирением и малопьющих (1–14 доз алкоголя в неделю) относительный риск смерти оказался немногим меньше – 5,3 (1,36 to 20,7) (рис. 18).
Ожирение активно потенцирует воспалительный каскад и особенно фатально увеличивает риск ЦП у женщин, употребляющих более 150 г этанола в неделю (рис. 19). По данным B. Liu et al., ожирение на 17% увеличивает частоту встречаемости неалкогольного и на 42% – частоту алкогольного ЦП [31, 37]. Характерно, что в общей медицинской практике метаболическое ожирение и избыточный вес нередко препятствуют своевременной диагностике алкогольного ЦП, который эмпирически ассоциируют с дефицитом массы тела. На самом деле жировая инфильтрация печени и других внутренних органов-мишеней: сердца, головного мозга и скелетной мускулатуры при злоупотреблении алкоголем является высокоспецифичным и, в начале, обратимым маркером регулярного употребления больших доз алкоголя.
Вопреки обыденному восприятию избыточной массы тела висцеральное ожирение у пациентов с АБП совершенно не свидетельствует о полноценном и калорийном питании. Напротив, по мере углубления нарушений печеночно-клеточной функции у пациентов нарастают глубокие нарушения нутриентного статуса, прежде всего в отношении незаменимого белка (метионин, цистеин) и микронутриентов (марганец, литий, селен, цинк), эссенциальных фосфолипидов (ЭФЛ) (полиненасыщенные жирные кислоты) и витаминов (тиамин, фолиевая кислота, каротины, токоферол, рибофлавин, никотинамид, витамин К) [28, 32, 33]. Расстройства ассимиляции, характерные для печеночной недостаточности, усугубляет присоединение мальабсорбции вследствие недостаточности внешней и эндокринной секреции поджелудочной железы, билиарной недостаточности и избыточного бактериального роста в ЖКТ. Мальабсорция преимущественно ухудшает усвоение жиров и проявляет дефицит жирорастворимых витаминов и эссенциальных липидов, а также форсирует остеопороз [34]. Нарушение питательного статуса, как и ожирение, значительно снижает толерантность к токсическому действию алкоголя и потенцирует патологические метаболические иммунно-воспалительные процессы, вызываемые ХАИ, – поэтому требует активного выявления и коррекции.
Диагностика и лечение алкогольной поливисцеропатии
Своевременное лечение алкогольной поливисцеропатии значительно затруднено прежде всего потому, что у 90% пациентов с ранними формами алкогольной поливисцеропатии в течение долгих лет не возникает нозологически очерченных поражений внутренних органов, которые могут быть соотнесены со злоупотреблением алкоголем. В терапевтической клинике у таких пациентов обычно диагностируют обострение сердечно-сосудистых заболеваний, чаще – артериальную гипертонию или хроническую обструктивную болезнь легких, реже – хронический панкреатит или обострение язвенной болезни. Основными причинами госпитализаций больных являются острый панкреатит, осложненная язвенная болезнь, «алкогольная травма» и пневмония [21]. В России, как и в других больших странах с близкой социальной структурой и уровнем жизни городского населения, например в Бразилии, больные с обострением алкогольной поливисцеропатии составляют до 80% срочных госпитализаций нехирургических больных в отделение интенсивной терапии многопрофильного стационара [35]. В клинической практике у таких пациентов, как правило, эмпирически диагностируют ХАИ, однако пристальное внимание к их алкогольному анамнезу возникает почти исключительно при необходимости экстренных оперативных вмешательств – для прогнозирования синдрома отмены в раннем послеоперационном периоде. На самом деле у этих пациентов «доклинический» этап необходимо рассматривать как первую стадию алкогольной поливисцеропатии, поскольку специфические мультиорганные поражения внутренних органов не только уже существуют, но и нередко становятся причиной летального исхода.
Для выявления факта и характера ХАИ принято использовать стандартизованные тесты CAGE, AUDIT, а для выявления, в частности, ее соматических эквивалентов – опросник «Сетка LeGo» (P.M. LeGo, 1976), стандартизованный и модифицированный для применения в России [36]. Сочетание 7 и более признаков свидетельствует о наличии хронической алкогольной поливисцеропатии (табл. 3). Применение теста в исследовании, предпринятом в 2005–2006 гг. в одном из многопрофильных стационаров г. Москвы, позволило диагностировать алкогольную поливисцеропатию у 44% больных различного пола и возраста, госпитализированных в кардиологические и терапевтические отделения стационара [21].
Для выявления алкогольной поливисцеропатии целесообразно выполнить минимальный объем исследований, который позволит установить тяжесть и показания для лечения (табл. 4) [28].
Международные и российские клинические рекомендации по лечению АБП строго регламентируют алгоритмы действий и объем лекарственной терапии при потенциально летальных формах АБП: синдроме отмены, тяжелом остром алкогольном гепатите и декомпенсированном ЦП [38–41]. Среди фармакологических воздействий в фокусе этих клинических рекомендаций находят применение:
•  бензодиазепины для лечения синдрома отмены;
•  терлипрессин для лечения и профилактики гепаторенального синдрома и кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода;
•  преднизолон при лечении гистологически верифицированного тяжелого острого гепатита;
•  N-ацетилцистеин как антиоксидант;
•  отказ от эмпирического назначения антибиотиков;
•  парентеральное питание.
В то же время за рамками клинических рекомендаций остаются практически все аспекты длительного противовоспалительного и антифибротического лечения метаболических нарушений и специфической, но коморбидной для АБП патологии внутренних органов. Активное воздействие на эти патогенетические механизмы, без сомнения, могло бы значительно улучшить прогноз: замедлить прогрессирование АБП и полиорганной недостаточности, снизить летальность и улучшить качество жизни больных. Одной из попыток применения новых молекулярных технологий противовоспалительного воздействия было применение, правда, в эксперименте  IL-6 и IL-22 при остром алкогольном гепатите. С целью антифибротического воздействия была предпринята попытка применения пентоксифиллина как антагониста TNFα – медиатора, ассоциированного с ХАИ повреждения и фиброза печени. Терапия пентоксифиллином оказалась успешной в отношении маркеров воспаления и фиброза, однако привела к увеличению смертности пациентов с тяжелым алкогольным гепатитом вследствие повышения частоты инфекционных осложнений [42].
В целом лечение стабильных форм АБП при относительно сохранной печеночно-клеточной функции на практике отнесено к сфере симптоматической терапии, должно проводиться в амбулаторной практике и поэтому находится в сфере деятельности не столько гастроэнтеролога, сколько врача общей практики, семейного врача или участкового терапевта. Приоритетами в этом направлении необходимо признать лечение ожирения и инсулинорезистентности, коррекцию других метаболических нарушений (гипопротеинемия, дислипидемия, остеопороз, дефицит макро- и микронутриентов), избыточный бактериальный рост в кишечнике, аспекты неблагоприятного лекарственного взаимодействия при полифармакотерапии и все ресурсы противовоспалительного лечения, включая гепатопротекторы.
В этом классе препаратов в качестве противовоспалительных и антифибротических средств перспективно применение ЭФЛ (с учетом большого клинического опыта и одобрения экспертов). В последние годы в ряде контролируемых клинических исследований было показано, что лечение ЭФЛ при АБП приводит к улучшению лабораторного профиля и увеличивает толерантность к ХАИ, оказывает прямое антифибротическое действие [43]. В эксперименте было показано, что это противовоспалительное и антифибротическое действие реализуется через дозозависимое уменьшение ПОЛ, вызванного оксидативным стрессом, а также уменьшением TGF-α зависимой активации стеллатных клеток [44, 45]. По данным метаанализа, эффективность ЭФЛ при АБП составляет 83,5% [46].
ЭФЛ особенно эффективны в отношении жировой болезни как алкогольной, так и неалкогольной природы, поскольку посредством содержащихся в них полиненасыщенных жирных кислот на молекулярном уровне прямо активируют окисление свободных жирных кислот в пероксисомах клеток [15]. Помимо гепатопротекторной активности, терапия ЭФЛ значительно улучшает липидный профиль (снижает титры ЛПНП и триглицеридов), а также нормализует структуру и функциональное состояние других тканей с высоким содержанием фосфолипидов: головного мозг, клеток крови, слизистой оболочки желудка [47-49].
Некоторые препараты ЭФЛ имеют преимущества при лечении алкогольного стеатогепатита и ЦП, поскольку вносят свой вклад в коррекцию характерного для АБП дефицита незаменимых аминокислот и белка. Метионин и ЭФЛ усиливают действие друг друга, улучшают функциональное состояние клеток печени и оказывают гепатопротекторный эффект.
 Таким образом, пока детальная расшифровка молекулярных механизмов АБП еще не привела к созданию новых эффективных методов лечения, в арсенале опытного врача уже имеются надежные препараты для плановой длительной терапии алкогольной поливисцеропатии.


















Литература
1. Майер К.П. Гепатит и последствия гепатита / пер. с нем. М.: Медицина, 1999. С. 315–316.
2. Нужный В.П., Савчук С.А. Алкогольная смертность и токсичность алкогольных напитков // Партнеры и конкуренты. Лабротариум. 2005. № 5. С. 15.
3. WHO. European status report on alcohol and health. 2010. Copenhagen, 2010.
4. Rehm J., Mathers C., Popova S. et al. Global burden of disease and injury and economic cost attributable to alcohol use and alcohol-use disorders // Lancet. 2009. Vol. 373. Р. 2223–2233.
5. Anderson P., Baumberg B. Alcohol in Europe: a public health perspective. EU health and consumer protection Directorate General; 2007.
6. Stucker D., Basu S., Suhrcke M. et al. The public health effect of economic crises and alternative policy responces in Europe: an empirical analysis // Lancet. 2009. Vol. 374. Р. 315–323.
7. Mathurin P., Deltentre P. Effect of binge drinking on the liver: an alarming public health issue? // Gut. 2009. Vol. 58. Р. 613–617.
8. Отчет Московского городского центра патолого-анатомических исследований Департамента здравоохранения г. Москвы, 2010.
9. Bellentani S., Saccoccio G., Costa G. et al. Drinking habits as cofactors of risk for alcohol induced liver damage // Gut. 1997. Vol. 41. Р. 845–850. doi:10.1136/gut.41.6.845.
10. Corrao G., Bagnardi V., Zambon A., La Vecchia C. A metaanalysis of alcohol consumption and the risk of 15 diseases // Prev. Med. 2004. Vol. 38. Р. 613–619.
11. Yang L., Zhou M., Sherliker P. et al. Alcohol drinking and overall and cause-specific mortality in China: nationally representative prospective study of 220 000 men with 15 years of follow-up // Int. J. Epidemiol. 2012. Vol. 41 (4). Р. 1101–1113.
12. Snow W.M., Murray R., Ekuma O. Alcohol use and cardiovascular health outcomes: a comparison across age and gender in the Winnipeg Health and Drinking Survey Cohort // Age Ageing. 2009 Mar. Vol. 38 (2). Р. 206–212.
13. Paganini-Hill A., Kawas C.H., Corrada M.M. Type of alcohol consumed, changes in intake over time and mortality: the Leisure World Cohort Study // Age Ageing. 2007. Vol. 36 (2). Р. 203–209.
14. Fueki Y., Miida T., Wardaningsih E. et al. Regular alcohol consumption improves insulin resistance in healthy Japanese men independent of obesity // Clin Chim Acta. 2007. Vol. 382 (1-2). Р. 71–76.
15. Kuntz E., Kuntz H.-D. Гепатология. Учебное пособие и атлас. 3-е изд.
Springer Press, Heidelberg, 2008. Гл. 29. С. 396.
16. Rubin’s pathology: clinicopathologic foundations of medicine. E. Rubin ed., 4th ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2004. Р. 82.
17. Gao B., Seki E., Brenner D.A. et al. Innate immunity in alcoholic liver disease // Am. J. Physiol. Gastroenterol. Liver Physiol. 2011. Vol. 300. Р. 516–525.
18. Voican C.S., Perlemuter G., Naveau S., Mechanisms of the inflammatory reaction implicated in acute alcoholic hepatitis: 2011 update // Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. 2011. Vol. 35. Р. 465–474.
19. Gao B. Cytokines, STATs and liver disease // Cell Mol Immunol. 2005. Vol. 2 (2). Р. 92–100.
20. Zhang X., Tachibana S., Wang H. et al. Interleukin-6is an important mediator for mitochondrial DNA repair after alcoholic liver injury in mice // Hepatology. 2010, Dec. Vol. 52 (6). Р. 2137–2147.
21. Верткин А.Л., Зайратьянц О.В., Вовк Е.И. Окончательный диагноз. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008.
22. Alcohol & Public Health: Fact Sheets - Binge Drinking. Centers for Disease Control and Prevention. 7 November 2012.
23. Hatton J., Burton A., Nash H. et al. Drinking patterns, dependency and life-time drinking history in alcoholrelated liver disease // Addiction. 2009. Vol. 104 (4). Р. 587–592.
24. Urbano-Marquez A., Fernandez-Soya J. The effects of alcohol on sceletal and cardiac muscle // Muscle Nerve. 2004. Vol. 30. Р. 689–707.
25. Пауков С.В., Ерохин Ю.А. Патологическая анатомия пьянства и алкоголизма // Архив патологии. 2004. № 4. С. 3–9.
26. Harper C., Matsumoto I. Ethanol and brain damage // Curr. Opin. Pharmacol., 2005. Vol. 5. Р. 73–78.
27. Chopra K., Tiwari V. Alcoholic neuropathy: possible mechanisms and future treatment possibilities // Br. J. Clin. Pharmacol. 2011. Vol. 10. Р. 1365.
28. Wang H. J., Zakhari S., Katherine M. J. Alcohol, inflammation, and gut-liver-brain interactions in tissue damage and disease development // World J Gastroenterol. 2010. Vol. 16 (11). Р. 1304–1313.
29. Sato N., Lindros K.O., Baraona E. et al. Sex difference in alcohol-related organ injury // Alcohol Clin. Exp. Res. 2001. Vol. 25. Р. 40–45.
30. Hart C., Morrison D., Batty G. et al. Effect of body mass index and alcohol consumption on liver disease: analysis of data from two prospective cohort studies // BMJ. 2010. Vol. 340. Р. 1240.
31.  Liu B. et al. Body mass index and risk of liver cirrhosis in middle aged UK women: prospective study // BMJ. 2010. Vol. 340. Р. 912.
32. Sanvisebs A., Rivas I., Bolao F. et al. // Med. Clin. (Barc.) 2011. Vol. 137. Р. 49–59.
33. Estruch R., Sacanella E., Fernandes-Soya J., Nicolas J.M. Nutritional status in alcoholics. In: Preedy V.R. ed. The handbook of alcohol related pathology // Elseiver Science Pub., London. 2005. Vol. 29.Р. 363–377.
34. Peris P., Pares A., Guanabens N. et al. Reduced spinal and femoral bone mass and deranged bone mineral metabolism in chronic alcoholics // Alcohol. 1992. Vol. 27 (6). Р. 619–625.
35. Ferri-de-Barros J.E., Winter D.H., Cesar K.G. et al. Alcohol drinking-related disorders in 1901 patients treated at Taubate's Municipal Emergency room in 2000: a contribution to sociocentric education in neurology // Arq Neuropsiquiatr. 2004. Vol. 62 (2A). Р. 307–312.
36. Моисеев B.C. (ред.) Алкогольная болезнь. Поражение внутренних органов при алкогольной болезни. М., 1990. 129 с.
37. Federico F., D’Aiuto E., Borriello F. et al. Fat: A matter of disturbance for the immune system // World J Gastroenterol. 2010 October 14. Vol. 16 (38). Р. 4762–4772.
38. National Clinical Guideline Centre for Acute and Chronic Conditions. Alcohol-use disorders. Diagnosis and clinical management of alcohol-related physical complications. London (UK): National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE); 2010 Jun. 30 p. http://www.guideline.gov.
39. O'Shea R.S., Dasarathy S., McCullough A.J., Practice Guideline Committee of the American Association for the Study of Liver. Alcoholic liver disease // Hepatology. 2010 Jan. Vol. 51 (1). Р. 307–328.
40. Mathurin P., Hadengue A., Bataller R. et al. EASL Clinical Practical Guidelines: Management of Alcoholic Liver Disease // J Hepatol. 2012. Vol. 57. Р. 399–420.
41. Маевская М.В., Морозова М.А., Ивашкин В.Т. Алгоритм ведения пациентов с алкогольной болезнью печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2007. № 17 (6). С. 1–10.
42. Gao B., Bataller R. Alcoholic liver disease: pathogenesis and new therapeutic targets // Gastroenterology. 2011. Vol. 141. Р. 1572–1585.
43. Gundermann K.J., Kuenker A., Kuntz E., Droździk M. Activity of essential phospholipids (EPL) from soybean in liver diseases // Pharmacol Rep. 2011. Vol. 63 (3). Р. 643–659.
44. Ikeda R et al. // Inflamm. Res. 2011. Vol. 60. Р. 597–604.
45. Okiyama W. et al. // J.Hepatol. 2009. Vol. 50. Р. 1236–1246.
46. Hu G., Liu K., Zhao L. Polyunsaturated phosphatidylcholine (Essentiale) in the treatment of alcoholic liver disease and fatty liver disease, a systematic review // Liver. 2005. Vol. 10. Р. 5–7.
47. Miyamoto A., Wakabayashi H., Watanabe A. Abnormality in fatty acid composition of gastric mucosal phospholipids in patients with liver cirrhosis and its correction with a polyunsaturated fatty acid-enriched soft oil capsule // J Gastroenterol Hepatol. 1997 Oct. Vol. 12 (9-10). Р. 644–652.
48. Kidd P.M. A review of nutrients and botanicals in the integrative management of cognitive dysfunction // Altern Med Rev. 1999 Jun. Vol. 4 (3). Р. 144–161.
49. Jayaraman T., Kannappan S., Ravichandran M.K., Anuradha C.V. Impact of Essentiale L on ethanol-induced changes in rat brain and erythrocytes // Singapore Med J. 2008 Apr. Vol. 49 (4). Р. 320–327.