Метадоксил. Механизмы действия
Метадоксил представляет собой соединение пиридоксин-L-2-пирролидон-5-карбоксилат [23].
Механизмы действия:
1. Дезинтоксикационный эффект. В эксперименте по изучению влияния Метадоксила на активность алкоголь- и альдегиддегидрогеназы было показано, что препарат поддерживает на нормальном уровне активность алкогольдегидрогеназы крыс, в то время как при хронической алкогольной интоксикации происходит снижение активности фермента на 25% [27]. Также было показано, что при хронической алкогольной интоксикации у крыс при комбинированном введении пиридоксина и карбоксилата пирролидона происходит значительное снижение уровня этанола в крови [5, 19]. В клинических испытаниях у больных с острой алкогольной интоксикацией применение Метадоксила приводило к значимому снижению уровня алкоголя и аммиака в крови по сравнению с группой контроля [30], значимому увеличению скорости элиминации метаболитов алкоголя из крови и уменьшению симптомов интоксикации [31].
2. Антиоксидантный эффект. Хронический прием алкоголя вызывает оксидативный стресс, который выражается в снижении уровня восстановленного глутатиона, уменьшении активности глутатион-редуктазы. Предварительное введение Метадоксила крысам поддерживало редокс-потенциал различных органов, что выражалось в отсутствии снижения уровня глутатиона и активности глутатион-редуктазы [17]. Метадоксил также показал способность поддерживать нормальное соотношение пиридиновых нуклеотидов (НАД+/НАДН и НАДФ+/НАДФН) в клетках крыс, подвергнутых алкогольной интоксикации [28].
3. Энергетический эффект. Алкогольная интоксикация вызывает снижение уровня АТФ в печени и мозге крыс. Предварительное введение Метадоксила животным предотвращало снижение уровня АТФ в обоих органах [21].
4. Антистеатозный эффект. В эксперименте на крысах, которым вводили алкоголь, Метадоксил обнаружил способность ингибировать накопление в клетках сердца, печени, мозга и почек свободных насыщенных и мононенасыщенных жирных кислот, предотвращая таким образом повреждающее воздействие алкоголя на органы и ткани [18]. В основе этого механизма лежит и мембраностабилизирующее действие препарата. Доказано также то, что Метадоксил блокирует позднюю дифференцировку адипоцитов [33].
5. Противовоспалительный эффект. В эксперименте показано, что Метадоксил предотвращает рост ФНО-α в печеночных клетках Ито, вызванный воздействием на клетки ацетальдегида [23]. Известно, что ФНО-a является мощным провоспалительным цитокином и индуктором многих патологических процессов в печени, в частности фиброгенеза.
6. Антифибротический эффект. Метадоксил показал антифибротический эффект в ряде экспериментов. Во-первых, он препятствовал росту провоспалительного цитокина ФНО-α в клетках Ито. Во-вторых, было установлено, что Метадоксил непосредственно предотвращает избыточный синтез коллагена в клетки Ито, также вызванный воздействием ацетальдегида [23]. На модели фиброза печени у крыс, принимавших ССl4, Метадоксил продемонстрировал антифибротический эффект не только в виде достоверного замедления воспаления и фиброзообразования, но и снижения экспрессии генов фибронектина и проколлагена [14]. Антинекротические и антифибротические свойства Метадоксила были также показаны на модели фиброза печени с применением лигатуры желчного протока. Особенность этой модели заключается в том, что в данном случае фиброзообразование в печени не связано с окислительной нагрузкой (как в ССl4-модели) или воздействием алкоголя на печень. Кроме того, применение Метадоксила приводило к сохранению запасов гликогена в печени. Этот эксперимент показал, что Метадоксил обладает антифибротическими и антинекротическими свойствами, не связанными с уже описанным антиоксидантным действием или влиянием на метаболизм алкоголя [9].
7. Нейротропный эффект. Данный эффект Метадоксила связывают с дофаминергическим действием, показанным в эксперименте [22], а также с тем, что пиридоксин, входящий в состав Метадоксила, является предшественником таких важных нейротрансмиттеров, как ГАМК, серотонин, эпинефрин и норэпинефрин [24, 32].
Многогранность механизмов действия препарата Метадоксил привела к тому, что показания к его применению в последнее время были расширены. Помимо лечения алкогольной зависимости [12, 13, 15], алкогольной болезни печени [3, 16, 25] появился опыт успешного применения Метадоксила при неалкогольной болезни печени [20, 26], вирусном гепатите С, для купирования неврологических и других последствий применения противовирусных препаратов [11], с целью коррекции гепатотоксического эффекта химиотерапии у онкологических больных [29].
Целью настоящего исследования явилась оценка эффективности и переносимости препарата Метадоксил у больных алкогольным циррозом печени (АЦП).
Задачи исследования:
1. Сравнение гепатопротекторного эффекта препарата Метадоксил и препаратов эссенциальных фосфолипидов у пациентов с АЦП по активности печеночных ферментов до и через 4 нед. лечения в основной и контрольной группах. Пациенты, получавшие Метадоксил, составили основную группу; пациенты, получавшие препараты эссенциальных фосфолипидов, – контрольную.
2. Оценка безопасности и переносимости препарата Метадоксил.
Дополнительными задачами исследования были:
1) оценка выраженности симптомов нейропатии в соответствии с нейропатическим симптоматическим счетом (НСС) до лечения и к 4-й нед. терапии (для пациентов основной группы);
2) изучение качества жизни по опроснику SF-36 до лечения и к 4-й нед. терапии (для пациентов основной группы);
3) оценка динамики выраженности энцефалопатии по цифровому тесту до лечения и к 4-й нед. терапии (для пациентов основной группы);
4) оценка индекса фиброза (Боначинни) до лечения и к 4-й нед. терапии;
5) оценка тяжести цирроза печени по шкале Чайлд-Пью до лечения и к 4-й нед. терапии.
Материалы и методы
В исследовании участвовали 60 больных с АЦП: 30 пациентов основной группы получали Метадоксил, 30 больных контрольной группы – эссенциальные фосфолипиды (табл. 1).
Как видно из представленных данных, сравниваемые пациенты не отличались по полу, возрасту и тяжести заболевания.
Всем больным до и после лечения проводилось ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости, клиническое и биохимическое исследования крови (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), билирубин, общий белок и белковые фракции, холестерин, триглицериды, γ-глутамилтранспептидаза (γ-ГТ), щелочная фосфатаза (ЩФ), мочевина, креатинин), исследование показателей коагулограммы (протромбиновое время, МНО, ПТИ). Диагноз АЦП устанавливали на основании данных алкогольного анамнеза, истории болезни, клинического, ультразвукового обследования, тестирования функциональной состоятельности печени и отсутствия гепатотропных вирусов.
Количественная оценка выраженности симптомов нейропатии проводилась в соответствии с НСС, предложенным D. Ziegler et al. (1995). Для подсчета НСС заполнялся опросник, в котором анализировались наличие и выраженность следующих симптомов нейропатии: парестезии, жжения, онемения, боли, судорог, гиперестезии. Каждому симптому присваивали балл: 0 – при его отсутствии, 1 – при наличии симптома и 2 – при усилении симптоматики ночью. Общая сумма баллов составляла значение шкалы НСС (табл. 2). Качество жизни определяли по опроснику SF-36. Индекс фиброза оценивали по дискриминантной счетной шкале Боначинни (табл. 3).
У всех пациентов оценивались значения международного нормализованного отношения (МНО), количество тромбоцитов и соотношение АЛТ/АСТ, после чего в зависимости от конкретных значений изучаемых показателей высчитывали общий балл, отражающий степень выраженности фиброза печени (индекс фиброза).
Степень выраженности энцефалопатии была исследована с помощью цифрового теста.
Схема проведения лечения
Основная группа: Метадоксил назначали внутрь по 500 мг 3 р./сут в течение 28 дней.
Группа сравнения: препараты эссенциальных фосфолипидов назначали внутривенно медленно в дозе 5 мл (250 мг) в течение 14 дней, после чего пациенты получали препарат внутрь по 2 капсулы 3 р./сут также в течение 14 дней. Во время исследования не допускалось применение сопутствующих гепатопротективных лекарственных средств и глюкокортикоидов.
Сопутствующая терапия проводилась у всех больных обеих групп и включала в себя в зависимости от наличия соответствующих осложнений цирроза печени диуретическую терапию, внутривенное капельное введение альбумина, β-блокаторы, препараты лактулозы.
Статистическая обработка результатов
Результаты исследования были проанализированы с помощью компьютерной программы Statistica 6 с применением параметрических и непараметрических методов статистического анализа (критерий Стьюдента, критерий χ2, критерий Вилкоксона) в зависимости от вида переменной. За статистически значимые принимали отличия на уровне р≤0,05.
Результаты исследования
Динамика основных биохимических показателей в основной и контрольной группах до и после лечения представлена в таблице 4.
Как видно из таблицы 4, достоверных различий между основной и контрольной группами до лечения по всем изучаемым показателям не наблюдали. После лечения в основной группе отмечались достоверное снижение уровня общего билирубина и γ-ГТ, тенденция к снижению уровня АЛТ (в 1,3 раза), АСТ (в 1,5 раза), ЩФ. В контрольной группе после лечения наблюдали достоверное снижение уровня γ-ГТ, тенденцию к снижению уровня общего билирубина. Кроме того, уровень ЩФ в основной группе после лечения был достоверно ниже, чем в контрольной.
Оценка выраженности энцефалопатии по цифровому тесту: до лечения Метадоксилом время выполнения цифрового теста составляло в среднем 75,8±36,9 с, после лечения его продолжительность уменьшалась – 62,4±31,0 с (р=0,06).
Оценка выраженности симптомов нейропатии в соответствии с НСС: до лечения в основной группе она составляла 2,1±1,2 балла и достоверно снизилась после лечения до 1,3±0,87 балла (р=0,007).
Балльная оценка степени тяжести цирроза печени в основной и контрольной группах по Чайлд-Пью представлена в таблице 5. Как видно из таблицы, у пациентов из основной группы отмечено достоверное снижение среднего балла по шкале Чайлд-Пью после лечения (р=0,003). Следует отметить, что данная шкала, определяя тяжесть заболевания, является прогностической. Средняя продолжительность жизни больных циррозом печени класса А составляет более 10 лет, класса В – 3–5 лет, класса С – 1–2 года. В контрольной группе достоверных изменений балла по шкале Чайлд-Пью после лечения не отмечали.
Оценка индекса фиброза по шкале Боначинни: достоверных различий до и после лечения в обеих группах зарегистрировано не было. Однако для получения антифибротического эффекта пациентам на стадии цирроза печени, вероятно, требуется более длительный курс терапии гепатопротекторами.
Результаты изучения показателей качества жизни до и после лечения препаратом Метадоксил представлены в таблице 6. Как видно из таблицы, улучшились практически все изучаемые компоненты. Достоверное улучшение отмечали:
– по шкале ролевого функционирования, обусловленного физическим состоянием (RP), что свидетельствовало о снижении ограничений при выполнении повседневных обязанностей, работы из-за физического состояния пациента;
– по шкале жизненной активности (VT), что говорило о росте ощущения себя полным сил и энергии;
– по шкале психического здоровья (MH), что указывало на улучшение настроения и рост положительных эмоций, уменьшение депрессии, тревоги.
Достоверно улучшился суммарный показатель: психический компонент здоровья (MH), состоящий из шкал психического здоровья, ролевого функционирования, обусловленного эмоциональным состоянием, социального функционирования, жизненной активности. Он характеризует настроение, наличие депрессии, тревоги, общий показатель положительных эмоций. Побочных эффектов в результате применения препарата не наблюдалось.
Обсуждение и заключение
Настоящее исследование показало, что Метадоксил у больных АЦП оказывает гепатопротективное действие. Этот эффект превосходит таковой у больных, получавших препараты эссенциальных фосфолипидов. Об этом свидетельствует динамика показателей холестаза: достоверное снижение уровней общего билирубина и γ–ГТ в основной группе при снижении в контрольной группе только уровня γ-ГТ, а также достоверно более низкий уровень ЩФ после лечения в основной группе по сравнению с контрольной. Антихолестатический эффект Метадоксила в литературе не обсуждается широко, однако существуют данные, которые показывают благоприятное воздействие Метадоксила при повышении маркеров холестаза. Так, в эксперименте на модели внепеченочного холестаза с наложением лигатуры желчного протока прием Метадоксила предотвратил повышение уровня АЛТ и γ-ГТ в крови испытуемых крыс [9]. Применение Метадоксила у пациентов с холестатическими формами вирусных гепатитов привело к нормализации уровней γ-ГТ, ЩФ и общего билирубина к 30–му дню лечения по сравнению с таковыми у пациентов в группе контроля, где значения этих показателей оставались повышенными. Особенно сильные различия между группами к концу терапии были отмечены в уровнях γ-ГТ и ЩФ, которые оказались существенно ниже в основной группе при исходно одинаковых значениях [11]. У пациентов с токсическим гепатитом, вызванным отравлением суррогатами алкоголя, с выраженным синдромом холестаза добавление Метадоксила к стандартной схеме лечения холестатических форм острого алкогольного гепатита привело к существенному снижению уровня общего билирубина [1]. Антихолестатический эффект Метадоксила, показанный в настоящем клиническом испытании у пациентов с АЦП, требует дальнейшего изучения, особенно при более продолжительном лечении.
По нашим данным, Метадоксил показал свою способность достоверно уменьшать тяжесть цирроза печени по шкале Чайлд-Пью. Это было обусловлено в основном снижением уровня общего билирубина, уменьшением энцефалопатии и асцита, поскольку улучшения белково-синтетической функции и показателей коагулограммы при лечении препаратом получено не было. Тем не менее полученные данные свидетельствуют о способности Метадоксила улучшать не только биохимические показатели при АЦП, но и прогноз заболевания.
Известно, что хроническое злоупотребление алкоголем характеризуется полиорганностью поражения, поэтому АЦП часто сопутствуют и другие признаки «большой алкогольной болезни». Одним из органов-мишеней является нервная система, причем как периферическая, так и центральная. Поражение центральной нервной системы приводит к ухудшению когнитивной и других ее функций, которое клинически выражается в увеличении времени выполнения цифрового теста, снижении фона настроения, апатии, заторможенности, а в тяжелых случаях – коме или деменции. Поражение периферической нервной системы выражается в периферической моторно-сенсорной полинейропатии и встречается у 30–70% больных, страдающих алкоголизмом [4]. На начальных стадиях у пациентов преобладают симптомы нарушения чувствительности конечностей, однако позже присоединяется моторный дефицит, который в тяжелых случаях приводит к симметричным дистальным парезам и инвалидизации пациентов [4].
Поэтому крайне перспективными являются препараты, сочетающие в себе гепато- и нейропротективные свойства. Такие свойства показал препарат Метадоксил: улучшение состояния периферической нервной системы выражалось в достоверном уменьшении баллов по шкале НСС; улучшение состояния центральной нервной системы – в уменьшении времени выполнения цифрового теста и росте показателей психического здоровья и других шкал опросника SF-36. В настоящее время доказано, что параметры качества жизни обладают независимой прогностической значимостью оценки выживаемости больного [10].
Выводы
1. Препарат Метадоксил является эффективным гепатопротективным средством для лечения больных АЦП. Об этом свидетельствуют достоверная положительная динамика показателей холестаза, отчетливая тенденция к снижению показателей цитолиза, улучшение прогноза заболевания (достоверное уменьшение среднего балла по шкале Чайлд-Пью), улучшение состояния центральной и периферической нервной системы, повышение качества жизни больных.
2. Лечение препаратом Метадоксил хорошо переносится и является безопасным, побочных эффектов не наблюдалось.
3. Эффективность 4-недельного лечения препаратом Метадоксил больных АЦП превосходит таковую при лечении препаратами эссенциальных фосфолипидов по влиянию на процессы цитолиза и холестаза в печени и прогноз заболевания.
Литература
1. Абрамова М.В., Веровский В.Е. Особенности течения и оптимизация фармакотерапии токсического гепатита, вызванного отравлением суррогатами алкоголя // Вестник ВолГМУ. 2008. Вып. 2. № 26. С. 27–30.
2. Буеверов А.О. Место гепатопротекторов в лечении заболеваний печени // Болезни органов пищеварения. 2001. № 1. С. 16–18.
3. Ведрова Н.Н., Гнездилова Н.Ю. Опыт применения метадоксила в комплексном лечении алкогольных поражений печени // Нарколог. 2005. № 4. С. 24–26.
4. Евтушенко С.К., Грищенко А.Б. Алкогольные поражения неровной системы // Международный неврологический журнал. 2012. № 2(48). С. 210–214.
5. Калабрезе В., Рагуза Н., Рицца В. Воздействие карбоксилата пирролидона и пиридоксина на метаболизм этанола в печени при хроническом поступлении этанола в организм крыс // Международный журнал исследований реакций тканей. 1995. № 17. С. 15–20.
6. Минушкин О.Н., Масловский Л.В., Букшук АА. Применение гепатопротекторов в клинической практике // Журнал неврологии и психиатрии. 2012. Вып. 2. № 10. С. 67–72.
7. Минушкин О.Н. Некоторые гепатопротекторы в лечение заболеваний печени // Лечащий врач. 2002. № 6. С. 55–58.
8. Морозов С.В., Кучерявый Ю.А. Гепатопротекторы в клинической практике: рациональные аспекты использования. Пособие для врачей. М., 2011. 28 с.
9. Муриэль П., Дехеза Р. Фиброз и истощение запасов гликогена, вызываемое длительной желчной закупоркой: улучшение состояния при приеме метадоксина // Печень. 2003. № 23. С. 262–268.
10. Руководство по исследованию качества жизни в медицине / Новик А.А., Ионова Т.И. М.: ОЛМА, 2007. 315 с.
11. Сологуб Т.В., Осиновец О. Ю., Токин И.И Возможности использования метадоксила в комплексной терапии хронического гепатита С // Terra Medica. 2011. № 2. С. 13–18.
12. Чухрова М.Г., Курилович С.А., Гаскина Т.К., Е.А. Кулагина Динамика некоторых психофизиологических параметров в процессе лечения Метадоксилом // Фарматека. 2006. № 20. С. 86–89.
13. Addolorato G., Armuzzi A., Gasbarrini G., Pharmacological approaches to the management of alcohol addiction // European Review for Medical and Pharmacological Sciences. 2002. Vol. 6. Р. 89–97.
14. Arosio B., Santambrogio D., Gagliano N., Annoni G. Changes in expression of the albumin, fibronectin and type I procollagen genes in CCl4-induced liver fibrosis: effect of pyridoxol L, 2-pyrrolidon-5 carboxylate // Pharmacol Toxicol. 1993 Dec. Vol. 73 (6). Р. 301–304.
15. Bono G., Sinforiani E., Merlo P., Belloni G., Soldati M., Gelso E. Alcoholic abstinence syndrome: short term treatment with metadoxine // Clin Pharmacol Res. 1991. Vol. 11. Р. 35–40.
16. Caballeria J., Pares A. et al. Метадоксил ускоряет выздоровление больных с алкогольной жировой инфильтрацией печени: результаты рандомизированного двойного слепого плацебо контролируемого исследования // J of Hepatology 1998. Vol. (28). Р. 54–60.
17. Calabrese V., Calderone A., Ragusa N., Rizza V. Effects of Metadoxine on cellular status of glutathione and of enzymatic defence system following acute ethanol intoxication in rats // Drugs Exp Clin Res. 1996. Vol. 22 (1). Р. 17–24.
18. Calabrese V., Calderone A., Ragusa N., Rizza V. Effects of metadoxine on cellular formation of fatty acid ethyl esters in ethanol treated rats // Int J Tissue React. 1995. Vol. 17 (3). Р. 101–108.
19. Calabrese V., Ragusa N., Rizza V. Effect of pyrrolidone carboxylate (PCA) and pyridoxine on liver metabolism during chronic ethanol intake in rats // Int J Tissue React. 1995. Vol. 17 (1). Р. 15–20.
20. Feher J., Lengyel G. A New Approach to Drug Therapy in Non-alcoholic Steatohepatitis (NASH) // The Journal of International Medical Research. 2003. Vol. 31. Р. 537–551.
21. Felicioli R., Saracchi I., Flagiello A.M., Bartoli C. Effects of pyridoxine-pyrrolidon-carboxylate on hepatic and cerebral ATP levels in ethanol treated rats // Int J Clin Pharmacol Ther Toxicol. 1980 Jun. Vol. 18 (6). Р. 277–280.
22. Fornai F., Grazia Alessandrì M., Bonuccelli U., Scalori V., Corsini G.U. Effect of metadoxine on striatal dopamine levels in C57 black mice. Source Institute of Pharmacology, School of Medicine University of Pisa, Italy // J Pharm Pharmacol. 1993 May. Vol. 45 (5). Р. 476–478.
23. Gutierres-Ruiz M.C., Bucio L. Metadoxine prevents damage produced by ethanol and acetaldehyde in hepatocyte and hepatic stellate cells in culture // Pharmacological Research. 2001. Vol. 44 (5). Р. 431–436.
24. Manor I., Ben-Hayun R., Aharon-Peretz J., Salomy D., Weizman A., Daniely Y., Megiddo D., Newcorn J.H., Biederman J., Adler L.A. A randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study evaluating the efficacy, safety, and tolerability of extended-release metadoxine in adults with attention-deficit/hyperactivity disorder // J Clin Psychiatry. 2012 Dec. Vol. 73 (12). Р. 1517–1523.
25. Mao Y.M. et al. Metadoxine capsule in the treatment of alcoholic liver disease: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study // Chinese Journal of Hepatology. 2009. Vol. 17 (3). Р. 213–216.
26. Pal'tsev A.I., Sharapov I.V., Gorbunova E.N., Khomchenko T.N., Kurganova I.V., Soldatova G.S., Eremina A.A., Nikolaev Iu.A. Non-alcoholic fatty liver disease: age peculiarities, breakthrough in pathogenetic therapy // Eksp Klin Gastroenterol. 2009. Vol. (8). Р. 19–25.
27. Parés X., Moreno A., Peralba J.M. et al. Action of metadoxine on isolated human and rat alcohol and aldehyde dehydrogenases Effect on enzymes in chronic ethanol-fed rats // Methods Find Exp Clin Pharmacol. 1991 Jan-Feb. Vol. 13 (1). Р. 37–42.
28. Ragusa N., Zito D., Bondi C., Vanella A., Rizza V. Effects of pyridoxine on hepatic tryptophan pyrrolase activity in rat during chronic ethanol administration // Biochem Exp Biol. 1980. Vol. 16 (4). Р. 391–396.
29. Safonova S.A., Gershanovich M.L. Role of metadoxyl in the treatment of the hepatotoxic effects of cytostatics // Vopr Onkol. 2005. Vol. 51 (5). Р. 599–600.
30. Santoni S., Corradini P., Zocchi M., Camarri F. Metadoxine in alcohol-related pathology // Clin Ter. 1989 Jul 31. Vol. 130 (2). Р. 115–122.
31. Shpilenya L.S., Muzychenko A.P., Gasbarrini G., Addolorato G. Metadoxine in acute alcohol intoxication: a double-blind, randomized, placebo-controlled study // Alcohol Clin Exp Res. 2002 Mar. Vol. 26 (3). Р. 340–346.
32. Vitamin B6 (pyridoxine and pyridoxal 5′-phosphate) // Altern Med Rev. 2001. Vol. 6 (1). Р. 87–92.
33. Yang Y.M., Kim H.E., Ki S.H., Kim S.G. Metadoxine an ion-pair of pyridoxine and L-2-pyrrolidone-5-carboxylate, blocks adipocyte differentiation in association with inhibition of the PKA-CREB pathway // Arch Biochem Biophys. 2009 Aug 15; Vol. 488 (2). Р. 91–99.
