Профилактика фолат-чувствительных аномалий плода у женщин с высоким риском

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,593*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №15 от 31.08.2017 стр. 1096-1100
Рубрика: Гинекология Акушерство
В статье проведен анализ публикаций базы Кокрейна, рекомендаций международных и отечественных профессиональных сообществ и клинических исследований, опубликованных в открытом доступе. Высокий риск дефектов нервной трубки (ДНТ) и других фолат-чувствительных аномалий плода имеют женщины и их мужчины-партнеры с ДНТ в личном и семейном (первой степени родства) анамнезе, женщины, принимающие антиэпилептические средства или ингибиторы фолата, имевшие ожирение до беременности, страдающие мальабсорбцией и предгестационным сахарным диабетом (тип I или II), с полиморфизмом MTHFR, а также женщины, не принимавшие фолиевую кислоту в период преконцепции, принимавшие КОК перед наступлением беременности, курящие и употребляющие алкоголь. Профилактика фолат-чувствительных аномалий плода при высоком риске состоит в применении 5 мг фолиевой кислоты не менее чем за 3 мес. до зачатия и на протяжении 12 нед. беременности и в дальнейшем – 0,4–1 мг в течение следующих сроков беременности и 4–6 нед. после родов. 
Вывод: применение фолиевой кислоты женщинами группы высокого риска фолат-чувствительных аномалий плода является эффективным и безопасным для матери, плода и новорожденного.

Ключевые слова: аномалии плода, фолиевая кислота, фолаты, высокий риск.

Для цитирования: Дикке Г.Б. Профилактика фолат-чувствительных аномалий плода у женщин с высоким риском // РМЖ. 2017. №15. С. 1096-1100
Prevention of folate-sensitive fetal anomalies in women with high risk
Dikke G.B.

Peoples' Friendship University of Russia, Moscow

The article analyzes the publications of the Cochrane database, recommendations of international and domestic professional communities and publicly available clinical studies. The high risk of neural tube defects and other folate-sensitive fetal anomalies is often diagnosed in women and their male partners with NTD in their personal and family (first degree relationship) anamnesis, women taking anti-epileptic drugs or folate inhibitors, with fatness before pregnancy, suffering from malabsorption and Pre-gestational diabetes mellitus (type I or II), with MTHFR polymorphism, as well as women who did not take folic acid during preconception, who took COCs before the pregnancy, smokers and alcohol drinkers. The folate-sensitive fetal anomalies in women with high risk can be prevented by using 5 mg of folic acid for at least 3 months before conception and during the first 12 weeks of pregnancy, and further - 0.4-1 mg during the next weeks of pregnancy, and 4-6 weeks after delivery. Conclusion. The use of folic acid in women with high risk of folate-sensitive fetal anomalies is effective and safe for the mother, fetus and newborn.

Key words: fetal anomalies, folic acid, folate, high risk.

For citation: Dikke G.B. Prevention of folate-sensitive fetal anomalies in women with high risk // RMJ. 2017. № 15. P. 1096–1100.

Статья посвящена проблеме профилактики фолат-чувствительных аномалий плода у женщин с высоким риском

Значение фолатов для нормального течения беременности и развития плода и роль фолатного дефицита в формировании материнской и детской заболеваемости достаточно изучены и определяют необходимость создания оптимального фолатного статуса у женщин до и во время беременности. 
    Минимально достаточная концентрация фолатов в эритроцитах крови составляет 906 нмоль/л [1] и встречается всего у 13% людей в популяции [2], поэтому повсеместно проводятся программы дотации фолатов. Однако, признавая результативность таких программ для здоровья населения в целом, специалисты отмечают, что снижение частоты дефектов нервной трубки (ДНТ) у плодов оказалось все-таки недостаточно эффективным. Так, сравнение программ повышения уровня фолатов в популяции с помощью обогащения пищевых продуктов с пропагандой здорового питания и при отсутствии таких программ в Европе за 1999–2001 гг., показало снижение частоты ДНТ на 32%, 17% и 9% соответственно по сравнению с периодом 1989–1991 гг. [3]. Применение муки, обогащенной фолиевой кислотой, в Канаде привело к сокращению аномалий у плода на 46% за период 1991–1999 гг.[4]. 
    Дотация фолиевой кислоты в виде лекарственных препаратов оказалась более эффективным методом снижения риска ДНТ и других аномалий развития плода [5]. Результаты рандомизированных исследований показали снижение частоты аномалий плода на 75% [6] и выявили значительный защитный эффект фолиевой кислоты (ОР=0,28; 95% ДИ: 0,12–0,71) по сравнению с другими витаминами (ОР=0,80; 95% ДИ: 0,32–1,72) [7].
    В информационном письме, опубликованном в январе 2015 г. рабочей группой Международной федерации акушеров-гинекологов (FIGO) [8], указывается, что прием фолиевой кислоты в прегравидарный период и в течение беременности не ограничивается только профилактикой пороков развития у плода. Показано, что дополнительный прием этого витамина до и после зачатия достоверно снижает риск преждевременных родов и рождения детей с низкой массой тела [9, 10], синдромом Дауна [11, 12], врожденным пороком сердца, челюстно-лицевыми дефектами [13, 14], аутизмом [15]. Экспериментальные исследования [16]свидетельствуют о свойствах фолиевой кислоты предотвращать развитие врожденных пороков у мышей с моделью сахарного диабета. У пациенток с полиморфизмом генотипа MTHFR назначение препаратов фолиевой кислоты снижает уровень гомоцистеина и предотвращает развитие осложнений, связанных с гипергомоцистеинемией [17, 18].
    В 2015 г. в базе Кокрейна был опубликован подробный анализ результатов применения фолиевой кислоты в профилактических целях (табл. 1) [19].
Таблица 1. Влияние добавки фолиевой кислоты по сравнению с отсутствием лечения, плацебо или другими микроэлементами без фолиевой кислоты
    Важными факторами эффективности и безопасности приема фолиевой кислоты являются сроки начала ее использования и дозирование. Согласно нормам, установленным приказом Министерства здравоохранения РФ № 572н, рекомендуется ежедневный прием 400 мкг фолиевой кислоты на протяжении I триместра беременности [20]. Данные рекомендации согласуются с мнением экспертов других профессиональных сообществ, и такое же значение минимально необходимой дозы фолиевой кислоты было установлено ранее США, Канадой, Австралией и Новой Зеландией [21, 22]. Она также была принята Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) и Продовольственной и сельскохозяйственной Организацией Объединенных Наций [23]. 
    Однако измерение показателя «доза/эффект» на основе анализа данных 13 РКИ и результатов большого когортного исследования риска ДНТ в соответствии с концентрацией фолатов в сыворотке крови показало различное прогностическое снижение риска. При фоновой концентрации фолата в сыворотке 5 нг/мл и употреблении фолиевой кислоты в дозе 0,2 мг/сут (уровень фортификации продуктов в США) отмечается уменьшение количества ДНТ примерно на 20%, приеме 0,4 мг/сут – на 36%, 1 мг/сут – на 57%, а ежедневном приеме 5 мг – на 85% [24]. Поэтому в 2015–2016 гг. ведущими профессиональными сообществами были пересмотрены диетические эталонные значения фолиевой кислоты с целью переоценки требований к различным группам населения, выделены группы низкого, среднего и высокого риска среди беременных женщин. Были также тщательно проанализированы рекомендации относительно времени начала приема фолиевой кислоты и продолжительности ее приема.
    Начинать прием фолиевой кислоты рекомендуется за 8–12 нед. до планируемой беременности – столько времени необходимо для накопления клетками достаточного количества фолатов для профилактики осложнений беременности и пороков развития у плода [25]. 
    Женщины, не принимавшие фолиевую кислоту до зачатия, попадают в зону риска развития ДНТ, поскольку формирование нервной трубки завершается к 28-му дню внутриутробного развития, и даже раннее начало приема фолиевой кислоты по факту задержки менструации не позволяет надеяться при исходном дефиците фолатов на достижение их оптимального уровня в столь ограниченные сроки. В популяционном исследовании, проведенном в Великобритании, охватившем около 110 тыс. беременных женщин, обнаружено, что только стартовая терапия фолиевой кислотой в прегравидарном периоде позитивно влияет на течение и исход беременности, тогда как начало приема после наступления беременности такого эффекта не имеет [26]. Работы разных авторов подтверждают, что начало приема фолиевой кислоты в период преконцепции имеет наибольший эффект для профилактики осложнений периода гестации (табл. 2) [27–30].
Таблица 2. Обоснование времени начала использования фолиевой кислоты для профилактики осложнений беременности
    Поэтому при первичном назначении витаминов уже беременной женщине надо помнить, что ежедневный прием 400 мкг фолиевой кислоты доводит исходно низкий уровень фолатов в крови до оптимального значения в течение длительного времени (в среднем около 14 нед.), а в некоторых случаях так и не позволяет выйти на нормальную концентрацию фолата в эритроцитах [25]. Прием 800 мкг фолиевой кислоты повышает уровень фолатов в эритроцитах крови до необходимой концентрации в течение более короткого времени – в среднем за 4 нед. [25]. Исследования фармакодинамики фолиевой кислоты позволили немецким и швейцарским исследователям [21] вынести на рассмотрение медицинского сообщества вопрос о необходимости увеличения профилактической дотации фолиевой кислоты беременным женщинам до 800 мкг.
    В настоящее время рекомендуется дифференцированный подход к срокам назначения и выбору дозы фолиевой кислоты для женщин вне беременности, планирующих беременность и во время беременности [31–33].
    К группе низкого риска были отнесены женщины или их партнеры без личного или семейного анамнеза рисков для чувствительных к фолиевой кислоте врожденных дефектов. Рекомендации по приему ими препаратов фолиевой кислоты представлены в таблице 3 [15, 31–33].Таблица 3. Рекомендации по приему фолатов женщинами репродуктивного возраста и беременными с низким риском
    К группе среднего риска отнесены женщины и/или их мужчины-партнеры с семейным анамнезом ДНТ (второй-третьей степени родства), с личным или семейным анамнезом других фолат-чувствительных врожденных аномалий (аномалии сердца, конечности, неба, мочевыводящих путей, гидроцефалия). Принимается во внимание также образ жизни матери (низкий социально-экономический статус, плохое/ограниченное питание, употребление наркотиков). Рекомендации по приему ими препаратов фолиевой кислоты представлены в таблице 4 [15, 31–33].
Таблица 4. Рекомендации по приему фолатов женщинами репродуктивного возраста и беременными со средним риском
    Высокий риск дефектов нервной трубки и других аномалий имеют женщины и их мужчины-партнеры с персональным анамнезом ДНТ, семейным анамнезом ДНТ (первой степени родства), женщины, принимающие антиэпилептические средства или ингибиторы фолата (карбамазепин, вальпроевая кислота, фенитоин, фенобарбитал, метформин, метотрексат, сульфасалазин, триметоприм), имеющие ожирение (ИМТ>30 кг/м2 или 80 кг) до беременности, страдающие мальабсорбцией (воспаление кишечника, болезнь Крона, целиакия) и предгестационным неконтролируемым сахарным диабетом (тип I или II) [8, 15, 31–33], а также женщины с полиморфизмом MTHFR (генотип 677TT гомозиготных носителей, 677CST гетерозиготных носителей или рецепторов), женщины, не принимавшие фолиевую кислоту в период преконцепции, принимавшие КОК перед наступлением беременности, курящие и употребляющие алкоголь [5]. Рекомендации по приему ими препаратов фолиевой кислоты представлены в таблице 5 [5, 8, 15, 31–33].
Таблица 5. Рекомендации по приему фолатов женщинами репродуктивного возраста и беременными с высоким риском
 Основные положения по приему фолатов беременными женщинами [15, 31, 48]    
     Ежедневное потребление 5 мг фолиевой кислоты было ассоциировано также с 31% снижением риска преждевременных родов (ОР=0,69; 95% ДИ: 0,44–0,99), 60% – низкого веса новорожденных (ОР=0,40; 95% ДИ: 0,21–0,76), 66% – небольшого веса новорожденного для гестационного возраста (ОР=0,34; 95% ДИ: 0,16–0,73) [34] и достоверным снижением риска самопроизвольного выкидыша в ранние сроки беременности (p = 0,001) [35].
    В соответствии с инструкцией к препарату Фолацин [36] показанием для назначения 5 мг фолиевой кислоты являются: лечение и профилактика дефицита фолиевой кислоты на фоне несбалансированного или неполноценного питания; лечение и профилактика анемии на фоне дефицита фолиевой кислоты: макроцитарной гиперхромной анемии, анемии и лейкопении, вызванных лекарственными средствами и ионизирующей радиацией, мегалобластной анемии, пострезекционной анемии, сидеробластной анемии в пожилом возрасте, анемии, связанной с болезнями тонкой кишки, спру и синдромом мальабсорбции; лечение и профилактика анемии при беременности и кормлении грудью; при беременности — профилактика развития дефектов нервной трубки у плода; продолжительное лечение антагонистами фолиевой кислоты (метотрексат, комбинация сульфаметоксазола и триметоприма), противосудорожными препаратами (фенитоин, примидон, фенобарбитал) при наличии соответствующего диагноза:
    •  Q05 Spina bifida (неполное закрытие позвоночного канала) (в анамнезе).
    •  Q07.9 Порок развития нервной системы неуточненный.
    •  D52.0 Фолиеводефицитная анемия, связанная с питанием.
    • D52.1 Фолиеводефицитная анемия медикаментозная.
    • K63.9 Болезнь кишечника неуточненная.
    • K90.0 Целиакия.
    • K90.3 Панкреатическая стеаторея.
    • K90.8 Другие нарушения всасывания в кишечнике.
    • O25 Недостаточность питания при беременности.
    Ранее в литературе отмечалось, что прием фолатов в дозах, превышающих физиологические, может обусловить неблагоприятное действие фолиевой кислоты у пожилых пациентов (маскировка В12-дефицитной анемии, повышение риска онкологических заболеваний, депрессии, когнитивных нарушений) [37]. Единичные исследования свидетельствовали о возможном влиянии избытка фолиевой кислоты на зрение у новорожденного, повышенные риски респираторных аллергических заболеваний в старшем возрасте [38, 39]. Однако большинство источников, в т. ч. три метаанализа, в настоящее время отрицают риск онкологических заболеваний: прием фолиевой кислоты не имеет связи с колоректальным раком (ОР=1,00; 95% ДИ: 0,82–1,22) и другими видами рака (ОР=1,07; 95% ДИ: 1,00–1,14), показана защитная роль фолиевой кислоты в развитии рака ротоглотки, пищевода, желудка, поджелудочной железы, легких, шейки матки, яичников, молочной железы, нейробластомы и лейкемии, в то время как дефицит фолиевой кислоты усиливает канцерогенез [40–43]. Отмечается, что добавка фолиевой кислоты усиливает прогрессирование уже возникшей опухоли, причем независимо от дозы фолиевой кислоты (у пожилых пациентов) [42]. Еще более важно, что беременные женщины будут подвергаться воздействию 5 мг/сут фолиевой кислоты в течение всего нескольких месяцев, а не за многие годы, на чем были сосредоточены эти исследования [43]. Доказано отсутствие риска респираторных аллергических заболеваний у ребенка на основании метаанализа (ОР=1,05; 95% ДИ: 1,02–1,09) [44]. Несколько РКИ и метаанализов сообщили, что пренатальный прием поливитаминов, содержащих фолиевую кислоту, связан со значительным защитным действием на педиатрические раковые заболевания: лейкемию, опухоли головного мозга и нейробластому [45–47]. 
    Таким образом, эффективной и безопасной профилактической суточной дозой фолиевой кислоты является доза в пределах 400–800 мкг, и начинать ее принимать надо на этапе подготовки к беременности. Повышение дозы до лечебного уровня 5 мг обоснованно только при наличии подтвержденной предрасположенности к нарушению фолатного цикла.
    Фолаты применяются как в виде монопрепаратов, так и в составе витаминных комплексов и даже оральных контрацептивов [48, 49] в двух формах. Синтетическая фолиевая кислота (проверенный способ дотации фолатов), попадая в организм, подвергается серии ферментных реакций, в результате которых образуются как депо-формы, так и активные формы. Прием синтетической фолиевой кислоты имеет прямую связь с повышением уровня фолатов в плазме крови и эритроцитах и обратную — с уровнем гомоцистеина.    Основные исследования эффективности и безопасности были проведены именно с использованием синтетической фолиевой кислоты. 
    Еще одна форма витамина B9 — левомефолат (левовращающий изомер 5-МТГФ, L-метилфолат) кальция обеспечивает достаточное присутствие фолатов в тканях, независимое от полиморфизма генов, кодирующих активность метилтетрафолатредуктазы. 5-МТГФ не нуждается в ферментных преобразованиях, и преимущество его состоит в возможности более быстрого увеличения концентрации фолата в эритроцитах по сравнению с фолиевой кислотой [25] благодаря различию в их биодоступности (например, характеристики поглощения фолата варьируются примерно от 100% для добавок фолиевой кислоты, принимаемых натощак, до примерно 50% для фолата, содержащегося в пищевых продуктах, дополнения, принимаемые с пищей, имеют биодоступность 85%) [50]. FDA напоминает, что 5–МТГФ и фолиевая кислота не являются эквивалентными веществами, и обязывает производителей указывать, какой именно фолат содержит биодобавка или лекарственный препарат [50]. Однако различия в биодоступности являются недостаточной основой для определения эффективности. После абсорбции фолиевая кислота превращается в идентичные 5-МТГФ метаболически активные восстановленные производные, и обе формы увеличивают концентрацию фолатов в крови на аналогичном уровне [25]. 
    Кроме того, представления об эффективности и безопасности 5-МТГФ опираются только на данные о фолиевой кислоте, что методически не вполне корректно. До получения дополнительных сведений применение 5-МТГФ в составе витаминных комплексов более обоснованно у женщин с подтвержденной недостаточностью метилтетрафолатредуктазы. В настоящее время европейские эксперты рекомендуют на этапе прегравидарной подготовки и во время беременности прием синтетической фолиевой кислоты, т. к. было показано, что фолиевая кислота при применении до и во время беременности доказательно снижает риск развития ДНТ, а данные о том, снижает ли 5-МТГФ риск развития ДНТ, отсутствуют.

    Заключение

   Таким образом, профилактика фолат-чувствительных аномалий плода при высоком риске состоит в применении 5 мг фолиевой кислоты не менее 3 мес. до зачатия и до 12 нед. беременности и в дальнейшем 0,4–1 мг в течение следующих сроков беременности и 4–6 нед. после родов женщинами, что является эффективным и безопасным для матери, плода и новорожденного.
Литература
1. B vitamins and folate chemistry, analysis, function and effects / ed. V.R. Preedy. London: RSC. 2013. 888 p.
2. Fekete K., Berti C., Trovato M. et al. Effect of folate intake on health outcomes in pregnancy: a systematic review and meta-analysis on birth weight, placental weight and length of gestation // Nutr J. 2012. Vol. 11. P. 75–86.
3. Busby A., Abramsky L., Dolk H. Preventing neural tube defects in Europe: population based study // BMJ. 2005. Vol. 330. P. 574–575.
4. Sauve R.S., Molnar-Szakacs H., McCourt C. Highlights of the Canadian Perinatal Health Report 2003 // Paediatr Child Health. 2004. Vol. 9(4). P. 225–227.
5. Chitayat D., Matsui D., Amitai Y. et al. Folic Acid Supplementation for Pregnant Women and Those Planning Pregnancy: 2015 Update // Journal of Clinical Pharmacology. 2016. Vol. 56(2). P. 170–175.
6. Smithells R.W., Sheppard S., Schorah C.J. et al. Apparent prevention of neural tube defects by periconceptional vitamin supplementation // Arch Dis Child. 1981. Vol. 56(12). P. 911–918.
7. MRC Vitamin Study Research Group. Prevention of neural tube defects: results of the Medical Research Council Vitamin Study // Lancet. 1991. Vol. 338. P. 131–137.
8. FIGO Working Group on Best Practice in Maternal–Fetal Medicine // International Journal of Gynecology and Obstetrics. 2015. Vol. 128. P. 80–82.
9. Timmermans S., Jaddoe V.W., Hofman A. et al. Periconception folic acid supplementation, fetal growth and the risks of low birth weight and preterm birth: the Generation R Study // Br J Nutr. 2009. Vol. 102. P. 777–785.
10. Bukowski R., Malone F.D., Porter F.T. et al. Preconceptional folate supplementation and the risk of spontaneous preterm birth: a cohort study // PLoS Med. 2009. Vol. 6. P. e1000061.
11. Patterson D. Folate metabolism and the risk of Down syndrome // Downs Syndr Res Pract. 2008. Vol. 12(2). P. 93–97.
12. Czeizel A.E., Puho E. Maternal use of nutritional supplements during the first month of pregnancy and decreased risk of Down’s syndrome: case-control study // Nutrition. 2005. Vol. 21(6). P. 698–704.
13. Bailey L.B., Berry R.J. Folic acid supplementation and the occurrence of congenital heart defects, orofacial clefts, multiple births, and miscarriage // Am J Clin Nutr. 2005. Vol. 81(5). P. 1213–1217.
14. Van Beynum I.M., Kapusta L., Bakker M.K. et al. Protective effect of periconceptional folic acid supplements on the risk of congenital heart defects: a registry-based case-control study in the northern Netherlands // Eur Heart J. 2010. Vol. 31(4). P. 464–471.
15. Wilson R.D. et Genetics Committee. Pre-conception Folic Acid and Multivitamin Supplementation for the Primary and Secondary Prevention of Neural Tube Defects and Other Folic Acid-Sensitive Congenital Anomalies // J Obstet Gynaecol Can. 2015. Vol. 37(6). P. 534–552.
16. Oyama K. Folic acid prevents congenital malformations in the offspring of diabetic mice // Endocr J. 2009. Vol. 56(1). P. 29–37.
17. Курмачёва Н.А., Верижникова Е.В., Харитонова О.М. Беременность и полиморфизмы генов фолатного цикла: какую дозу и форму фолатов выбрать? // Доктор.ру. 2015. № 14(115). С. 49–54 [Kurmachjova N. A., Verizhnikova E. V., Haritonova O. M. Beremennost' i polimorfizmy genov folatnogo cikla: kakuju dozu i formu folatov vybrat'? // Doktor.ru. 2015. № 14(115). S. 49–54 (in Russian)].
18. Czeizel A.E. Reducing risk of birth defects with periconceptional micronutrient supplementation. In: (ed.) Delange FM, West KPJr. Micronutrient Deficiencies in the First Months of Life– Nestle Nutrition Workshop Series Pediatric Program // Basel: Verey/S. Karger AG. 2003. P. 309–325.
19. De-Regil L. et al. Effects and safety of periconceptional oral folate supplementation for preventing birth defects // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2015. Issue 12. Art. No.: CD007950.
20. Приказ Министерства здравоохранения РФ от 12 ноября 2012 г. № 572н «Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология (за исключением использования вспомогательных репродуктивных технологий)». Интернет-ресурс: https://www.rosminzdrav.ru [Prikaz Ministerstva zdravookhraneniya RF ot 12 noyabrya 2012 g. № 572n «Ob utverzhdenii Poryadka okazaniya meditsinskoy pomoshchi po profilyu «akusherstvo i ginekologiya (za isklyucheniyem ispol'zovaniya vspomogatel'nykh reproduktivnykh tekhnologiy)». Internet-resurs: https://www.rosminzdrav.ru (in Russian)].
21. Krawinkel M.B., Strohm D., Weissenborn A., Watzl B. et al. Revised D-A-CH intake recommendations for folate: how much is needed? // Eur J Clin Nutr 2014. Vol. 68(6). P. 719–723.
22. Institute of Medicine (IOM) Dietary Reference Intakes for Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B6, Folate, Vitamin B12, Pantothenic acid, Biotin, and Choline. National Academy Press: Washington, DC; 1998. National Health and Medical Research Council (NHMRC) Nutrient Reference Values for Australia and New Zealand: Including Recommended Dietary Intakes // Commonwealth of Australia: Canberra; 2006.
23. Food and Agricultural Organization (FAO), World Health Organization (WHO) Human Vitamin and Mineral Requirements: Report of a joint FAO/WHO expert consultationAvailable at: www.ftp.fao.org/ (accessed 4 December 2013).
24. Wald N.J., Law M.R., Morris J.K., Wald D.S. Quantifying the effect of folic acid // Lancet. 2001. Vol. 358(9298). P. 2069–2073.
25. Lamers Y., Prinz-Langenohl R., Brämswig S., Pietrzik K. Red blood cell folate concentrations increase more after supplementation with [6S]-5-methyltetrahydrofolate than with folic acid in women of childbearing age // Am J Clin Nutr. 2006. Vol. 84(1). P. 156–161.
26. Bukowski R., Malone F.D., Porter F.T. et al. Preconceptional folate supplementation and the risk of spontaneous preterm birth: a cohort study // PLoS Med. 2009. Vol. 6. P. e1000061.
27. Hodgetts V.A., Morris R.K., Francis A. et al. Effectiveness of folic acid supplementation in pregnancy on reducing the risk of small-for-gestational age neonates: a population study, systematic review and meta-analysis // BJOG. 2015. Vol. 122(4). P. 478–490.
28. Brämswig S., Prinz-Langenohl R., Lamers Y., Tobolski O. et al. Supplementation with a multivitamin containing 800 microg of folic acid shortens the time to reach the preventive red blood cell folate concentration in healthy women // Int J Vitam Nutr Res. 2009. Vol. 79(2). P. 61–70.
29. Moussa H.N., Nasab S.H., Haidar Z.A. et al. Folic acid supplementation: what is new? Fetal, obstetric, long-term benefits and risks // Future Sci OA. 2016. Vol. 2(2). P. FSO116.
30. Hung J., Jang T.L., Li R., Perry S.A. et al. Additional food derived exclusively from natural sources improves folate status in young women with the MTHFR 677 CC or TT genotype // J Nutr Biochem. 2006. Vol. 17(11). P. 728–734.
31. WHO. Periconceptional folic acid supplementation to prevent neural tube defects. 2017 // E-Library of Evidence for Nutrition Actions (eLENA). 2017 URL: http://www.who.int.
32. RCOG. Healthy eating and vitamin supplements in pregnancy. Published in October 2014 (next review date: 2017). https://www.rcog.org.uk./
33. RANZCOG. Vitamin and Mineral Supplementation and Pregnancy. 2015. https:// www.ranzcog.edu.au.
34. Papadopoulou E. et al. The effect of high doses of folic acid and iron supplementation in early-to-mid pregnancy on prematurity and fetal growth retardation: the mother–child cohort study in Crete, Greece (Rhea study) // Eur J Nutr. 2013. Vol. 52. P. 327–336.
35. Sayyah-Melli M. et al. The Effect of High Dose Folic Acid throughout Pregnancy on Homocysteine Concentration and Pre-Eclampsia: A Randomized Clinical Trial // PLoS ONE. Vol. 11(5). P. e0154400.
36. Инструкция к препарату Фолацин // РЛС, 2017. Интернет-ресурс: https://www.rlsnet.ru/ [Instrukcija k preparatu Folacin // RLS, 2017. Internet-resurs: https://www.rlsnet.ru/ (in Russian)].
37. Morris M.S., Jacques P.F., Rosenberg I.H., Selhub J. Circulating unmetabolized folic acid and 5-methyltetrahydrofolate in relation to anemia, macrocytosis, and cognitive test performance in American seniors // Am J Clin Nutr. 2010. Vol. 91. P. 1733–1744.
38. Whitrow M.J., Moore V.M., Rumbold A.R., Davies M.J. Effect of supplemental folic acid in pregnancy on childhood asthma: a prospective birth cohort study // Am J Epidemiol. 2009. Vol. 170. P. 1486–1493.
39. Haberg S.E., London S.J., Stigum H., Nafstad P., Nystad W. Folic acid supplements in pregnancy and early childhood respiratory health // Arch Dis Child. 2009. Vol. 94. P. 180–184.
40. Qin T., Du M., Du H., Shu Y. et al. Folic acid supplements and colorectal cancer risk: meta-analysis of randomized controlled trials // Scientific Reports 5. 2015. Article number: 12044. doi:10.1038/srep12044.
41. Wien T.N., Pike E., Wisløff T. et al. Cancer risk with folic acid supplements: a systematic review and meta-analysis // BMJ Open. 2012. Vol. 2. P. e000653.
42. Mason J.B. Folate, cancer risk, and the greek god, Proteus: a tale of two chameleons // Nutr Rev. 2009. Vol. 67(4). P. 206–212.
43. Kennedy D., Koren G. Identifying women who might benefit from higher doses of folic acid in pregnancy // Canadian Family Physician. 2012. Vol. 58(4). P. 394–397.
44. Crider K.S. et al. Prenatal folic acid and risk of asthma in children: a systematic review and meta-analysis // Am K Clin Nutr. 2013. Vol. 98. P. 1272–1281.
45. Goh Y.I., Bollano E., Einarson T.R., Koren G. Prenatal multivitamin supplementation and rates of pediatric cancers: a meta-analysis // Clin Pharmacol Ther. 2007. Vol. 81. P. 685–691.
46. French A.E., Grant R., Weitzman S., Ray J.G., Vermeulen M.J., Sung L., Greenberg M., Koren G. Folic acid food fortification is associated with a decline in neuroblastoma // Clin Pharmacol Ther. 2003. Vol. 74. P. 288–294.
47. Grupp S.G., Greenberg M.L., Ray J.G., Busto U., Lanctot K.L., Nulman I., Koren G. Pediatric cancer rates after universal folic acid flour fortification in Ontario // J Clin Pharmacol. 2011. Vol. 51. P. 60–65.
48. Прегравидарная подготовка: клинический протокол / авт.-разраб. В.Е. Радзинский и др. М.: Status Praesens, 2016. 80 с. [Pregravidarnaja podgotovka: klinicheskij protokol / avt.-razrab. V.E. Radzinskij i dr. M.: Status Praesens, 2016. 80 s. (in Russian)].
49. Blode H., Klipping C., Richard F. et al. Bioequivalence study of an oral contraceptive containing ethinylestradiol/drospirenone/levomefolate calcium relative to Yaz and to levomefolate calcium alone // Contraception 2012. Vol. 85. P. 177–184.
50. Emord J.W. Letter Regarding Dietary Supplement Health Claim for Folic Acid With Respect to Neural Tube Defects (Docket No. 91N-100H) // FDA. October 10, 2000. Washington. https://www.fda.gov.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Farmak
Egis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Медицинские калькуляторы
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Видеоконференции и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Ликвор это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Зарегистрироваться
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?