Введение

По данным Росстата [1], едва наметившаяся в 2012 г. тенденция к естественному приросту населения в 2016 г. вновь сменилась убылью. Кроме того, темпы сокращения населения в 2018 г. ускорились, что связывают, в частности, со снижением числа рождений из-за вступления в детородный возраст малочисленного поколения женщин, родившихся в 1990-е гг. В условиях сложившейся неблагоприятной демографической ситуации в РФ необходима мобилизация всех политических, образовательных, медицинских усилий для ее преодоления. Разработка мероприятий по снижению ранних и поздних репродуктивных потерь с учетом последних научных достижений может служить весомым вкладом в решение демографической проблемы. Инфекции урогенитального тракта относят к одному из ведущих факторов риска развития осложнений гестационного процесса на разных сроках [2–5]. Потенциальная возможность «управления» инфекционными причинами невынашивания позволяет рассматривать своевременную диагностику, лечение и профилактику инфекций репродуктивного тракта и мочевыделительной системы в качестве резерва по увеличению рождаемости, сокращению частоты преждевременных родов (ПР).

Известно, что преждевременными называют роды, наступившие в сроки беременности от 22 до 37 нед. (259 дней) начиная с первого дня последней нормальной менструации при регулярном менструальном цикле. ПР являются ведущей причиной неонатальной заболеваемости и смертности, а также занимают одну из основных позиций в структуре причин детской смертности в возрасте до 5 лет. Несмотря на то, что ПР — это мультифакторное акушерское осложнение, цервико-вагинальные инфекции регистрируют почти у 40% беременных c ПР [6].

Вульвовагинальный кандидоз как инфекционный фактор риска акушерских осложнений

При этом одной из самых распространенных инфекций репродуктивного тракта при беременности является вульвовагинальный кандидоз (ВВК), под которым подразумевают воспаление влагалища и вульвы, вызванное дрожжеподобными грибами Candida spp. Самым частым этиологическим инфекционным агентом ВВК (в 80–90% случаев) являются грибы вида С. albicans, non-albicans-виды (C. glabrata, C. crusei, C. parapsilosis, С. tropicalis) выявляют в 5–25% всех случаев ВВК. Установлено, что колонизация женских половых путей в фертильном возрасте дрожжеподобными грибами Candida spp. в 2 раза чаще регистрируется во время гестации [7]. Другими авторами представлены аналогичные результаты, в соответствии с которыми обсемененность нижних отделов репродуктивного тракта Candida spp. в период гестации наблюдается в 31,4% случаев, в то время как вне беременности этот показатель составляет 19,9%. Более того, среди женщин с наличием Candida spp. во влагалище бессимптомное носительство значительно чаще встречается у беременных по сравнению с женщинами вне беременности (58,1 и 30,8% случаев соответственно) [8]. Это связывают с многократным повышением эстрогенной насыщенности организма при беременности и накоплением в вагинальном эпителии гликогена, являющегося питательным субстратом для Candida spp., что усиливает адгезию грибов к вагинальному эпителию [7]. В исследованиях in vitro [9] установлена способность прогестерона, концентрация которого значительно увеличивается при гестации, активизировать трансэпителиальную миграцию лейкоцитов из стромы в просвет влагалища в ответ на колонизацию грибами C. albicans [9], что, вероятно, может объяснить повышение частоты манифестных форм ВВК при беременности по сравнению с периодом вне беременности. Важно отметить, что большинство эпизодов симптоматического ВВК приходятся на II и III триместры гестации [8].

Данные о влиянии вагинальной колонизации Candida spp. на течение гестационного процесса несколько ограничены. Несмотря на то, что формирующийся при ВВК локальный каскад воспалительных реакций со стороны слизистой влагалища, очевидно, способен выступать триггером и участвовать в инициации патофизиологических реакций, приводящих к ПР [6], до недавнего времени лишь немногочисленные исследования ставили своей целью изучение взаимосвязи ВВК и неблагоприятных исходов беременности, в первую очередь ПР. Так, в Кохрейновском обзоре, анализирующем лечение манифестного ВВК при гестации, учитывали клиническое и «микробиологическое» выздоровление (исчезновение симптомов и отсутствие роста колоний грибов при культуральном исследовании) после лечения ВВК при беременности, не принимая во внимание исходы беременности [10]. Негативные последствия ВВК у беременных в основном оценивали по наличию субъективных симптомов заболевания, приводящих к нарушению качества жизни женщины: зуда вульвы и влагалища, творожистых выделений из половых путей, дизурических расстройств. В наших исследованиях было обнаружено, что частота манифестного ВВК среди беременных с угрожающими ПР была недостоверно выше по сравнению с женщинами с физиологическим течением гестации [4]. В одной из ранних работ было установлено, что лечение ВВК в последние 6 нед. беременности уменьшало колонизацию новорожденных грибами Candida spp. во время естественных родов, что сокращало частоту орального кандидоза и пеленочного дерматита у ребенка в первые 4 нед. жизни [11], однако это требует дальнейшего подтверждения в более масштабных исследованиях. Большинство клинических протоколов развитых стран опираются на результаты исследования, в котором не было обнаружено взаимосвязи между ВВК и ПР [12].

Позднее стало известно, что даже у бессимптомных беременных колонизация влагалища Candida spp. ассоциировалась с увеличением частоты ПР и рождением маловесных детей по сравнению с женщинами с нормальной или промежуточной влагалищной микрофлорой в период гестации. Это позволило авторам сделать вывод о необходимости рутинного скрининга и последующего лечения ВВК для улучшения исхода беременности [13]. В систематическом обзоре 2015 г. [14] зарегистрирована связь между снижением частоты ПР и лечением клотримазолом бессимптомного носительства Candida spp., что, однако, по мнению авторов, требует осторожной клинической интерпретации после проведения дополнительных исследований. Интересен тот факт, что неблагоприятные последствия ВВК для гестации, а именно ПР и рождение маловесных детей, развиваются чаще при колонизации половых путей Candida spp. во II триместре беременности [15]: при наличии вагинальной обсемененности Candida spp. в I триместре частота ПР составляла 10%, во II триместре — 37%, а средняя масса новорожденных — 3243 г и 2989 г соответственно. В случае подтверждения причинно-следственной связи между бессимптомной колонизацией половых путей Candida spp. и ПР в других рандомизированных клинических исследованиях, вероятно, возникнет необходимость расширения инфекционного скрининга. Исключение вагинальной колонизации Candida spp. во II триместре в дополнение к двукратной микроскопии и культуральному исследованию вагинального отделяемого в I и III триместрах, возможно, улучшит исходы гестации.

Необходимость проведения рутинного скрининга на бактериальный вагиноз, ВВК и трихомониаз подтверждают данные систематического обзора [5], в котором было продемонстрировано сокращение частоты ПР и рождения маловесных детей у беременных, прошедших лечение в связи с выявленными инфекциями репродуктивного тракта. В другой работе сообщается о том, что лечение беременных с ВВК интравагинальным введением клотримазола связано почти с двукратным снижением частоты ПР [16].

В соответствии с действующими клиническими ру­ко­водствами РФ, Европы и США единственным показанием к лечению ВВК у женщин являются симптомы ВВК в сочетании с лабораторным подтверждением этиологической роли Candida spp. при микроскопии и культуральном исследовании цервико-вагинального отделяемого [17–19]. Женщины — носители Candida spp. вне беременности не нуждаются в лечении, равно как и бессимптомные мужчины — партнеры женщин с острым ВВК.

Подбор антимикотического препарата с учетом видовой принадлежности грибов Candida spp., ответственных за развитие ВВК, не отличается вне и во время гестации: азолы применяют при albicans-формах ВВК, в то время как при non-albicans-формах препаратами выбора являются преимущественно полиеновые антимикотики. Необходимо подчеркнуть, что неэффективность лечения азолами ВВК, вызванного C. glabrata, встречается в 50% случаев, что связано с устойчивостью этого вида к препаратам азолового ряда. Однако C. krusei, как правило, устойчивы исключительно к флуконазолу, но чувствительны к интравагинальным кремам и суппозиториям, содержащим азолы, таким как клотримазол и миконазол [20].

Принципиальными условиями терапии ВВК при беременности являются исключительно топическое (интравагинальное) введение противогрибковых препаратов и использование антимикотиков с высоким профилем безопасности для плода.

Если препаратом первой линии для лечения острого ВВК вне беременности наряду с топическими азолами выступает флуконазол в дозе 150 мг для однократного приема внутрь, то при беременности антимикотики азолового ряда для перорального применения запрещены [21]. Флуконазол относится к категории С с точки зрения риска лекарственных препаратов при беременности (FDA, США), поскольку установлена взаимосвязь между приемом флуконазола и повышенным риском самопроизвольного выкидыша, формированием пороков сердца, лицевого черепа и скелета плода. В 2011 г. FDA дополнительно выпустило предупреждение об ограничении приема флуконазола при беременности.

В международных протоколах препаратами выбора для лечения ВВК при беременности служат топические антимикотики азолового ряда, разрешенные в течение всей гестации [17, 19]. Однако в протоколе Российского общества акушеров-гинекологов имеются ограничения по использованию топических азолов в I триместре [18], несмотря на то, что клотримазол, предназначенный для интравагинального введения, в лечебных дозах не оказывает тератогенного или токсического влияния на плод и беременную и принадлежит к категории B по классификации FDA. Исследования с участием животных не выявили признаков тератогенного влияния препарата на плод даже при высоких топических дозах клотримазола, что авторы объясняют минимальной абсорбцией препарата [22]. Клотримазол, будучи противогрибковым препаратом широкого спектра, действует в зависимости от дозы фунгицидно и фунгистатически, нарушая синтез эргостерола, входящего в состав клеточной стенки грибов [22].

Безопасность топических азолов в I триместре также подтверждается множеством популяционных исследований на крупных выборках. В ретроспективном наблюдении за исходами беременности 101 615 женщин [23], родивших в период с 1999 по 2009 г., оценивали последствия топического применения клотримазола и миконазола в течение первых 90 дней гестации начиная с первого дня последней менструации. Анализ данных не выявил взаимосвязи результатов лечения с формированием врожденных пороков развития плода.

Подход к лечению ВВК топическими азолами, в первую очередь клотримазолом, во II и III триместрах регламентирован всеми клиническими протоколами [17–19]. Однако вопрос целесообразности лечения бессимптомного носительства Candida spp. окончательно не решен, и в настоящее время официальным показанием к лечению являются только манифестные формы. Напротив, в Германии одобрено применение клотримазола при лечении ВВК в I триместре для снижения риска ПР и III триместре даже при отсутствии симптомов ВВК для снижения инфекционной заболеваемости новорожденных при естественном родоразрешении [24]. Оптимальной длительностью терапии считают 6-дневный курс, что было подтверждено результатами Кохрейновского обзора [10]. Для этих целей при беременности применяется Клотримазол 2% крем вагинальный (в 100 г крема содержится 2 г препарата) ежедневно в течение 6 дней перед сном. При беременности рекомендуется вводить крем во влагалище без использования аппликатора. Вероятно, носительство Candida spp. требует индивидуального подхода при решении вопроса о необходимости медикаментозной эрадикации грибов. Однако, принимая во внимание данные последних лет о неблагоприятных акушерских последствиях носительства Candida spp., особенно во II триместре [15], и накопленный многолетний научно-практический материал о безопасности клотримазола и эффективности его использования для предотвращения ПР [14], в некоторых клинических ситуациях следует иметь в виду, что назначение топических азолов только в случае лабораторного обнаружения грибов может привести к улучшению исходов беременности.

Бессимптомная бактериурия у беременных

Наряду с инфекциями органов репродукции течение гестационного процесса нередко осложняют инфекции мочевыделительной системы (МВС). Известно, что для женщин в период гестации по сравнению с периодом вне беременности характерны более частые рецидивы инфекций МВС, которые объединяют цистит и пиелонефрит. При беременности особое клиническое значение придается бессимптомной бактериурии (ББ), которую диагностируют при получении двух последовательных образцов мочи с наличием одного и того же бактериального вида в количестве ≥10⁵ КОЕ/мл (колониеобразующих единиц на 1 мл) или одного образца мочи, полученного с помощью катетера, с бактериальным агентом, выделенным в концентрации ≥10² КОЕ/мл [25]. Однако в клинической практике при беременности зачастую ограничиваются однократным исследованием одной порции мочи, собранной после 14 нед. гестации.

При нормальной беременности в организме женщины происходит целый комплекс разнообразных анатомических, функциональных, биохимических, а также иммунологических перестроек, в т. ч. в органах МВС. Эндокринные (расслабление гладкой мускулатуры мочеточников под влиянием прогестерона) и анатомические (механическое воздействие из-за давления увеличенной матки) изменения способствуют застою мочи и возникновению пузырно-
мочеточникового рефлюкса, что облегчает развитие бактериальных инфекций МВС во время гестации. Увеличение объема циркулирующей крови сопровождается увеличением скорости клубочковой фильтрации и частоты мочеиспускания.

У беременных частота ББ составляет 2–10%, а у небеременных — 3–8%. В 40% случаев ББ при беременности без должного лечения может прогрессировать до инфекций МВС, в т. ч. в 30% случаев до пиелонефрита, что является угрожающим здоровью матери и плода осложнением [26–28]. В Кохрейновском обзоре было показано, что антибактериальное лечение ББ ассоциировалось со снижением частоты рождения маловесных детей (отношение шансов (ОШ) 0,64; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,45–0,93) и ПР (ОШ 0,27; 95% ДИ 0,11–0,62) [27]. Анализ результатов клинических исследований, изучающих эффективность скрининга беременных на ББ, проведенный экспертной группой канадских ученых, также установил, что антибактериальное лечение беременных, имеющих значительную бактериурию, вероятно, снижает риски пиелонефрита и рождения маловесных детей. Однако, по мнению авторов, слабая сила доказательств полученных выводов не подтверждает целесообразность скрининговых программ на ББ при беременности [29]. Обоснование профилактических мероприятий по выявлению ББ выглядит весьма сомнительным по итогам работы ученых из Нидерландов, которые не обнаружили взаимо­связи ББ с ПР. Несмотря на наличие ассоциации между ББ и пиелонефритом (2,4% женщин с ББ и только 0,6% без ББ), абсолютный риск развития пиелонефрита у беременных с ББ в первой половине гестации оказался крайне низким [30]. В другой работе [31] также указывается на отсутствие достоверных данных, подтверждающих необходимость рутинного скрининга беременных на ББ.

Несмотря на противоречивость научной информации, нормативные документы РФ диктуют необходимость проведения скрининга беременных на ББ после 14 нед. гестации во избежание тяжелых форм инфекционных заболеваний органов МВС, с последующим незамедлительным, при необходимости этиотропным лечением избыточной бактериальной колонизации мочевых путей.

Среди инфекционных этиологических агентов инфекций МВС, а также ББ, лидирует Escherichia coli, на которую приходится примерно 80–90% всех эпизодов заболеваний [25]. Несколько реже при инфекциях МВС у беременных выделяют другие инфекционные уропатогены: Klebsiella pneumoniae (5%), Proteus mirabilis (5%), Enterobacter (3%), Staphylococcus saprophyticus (2%), бета-гемолитический стрептококк группы B или Streptococcus agalactiae (1%), другие виды Proteus (2%) [25].

Клинические проявления инфекций МВС при беременности варьируют от бессимптомной бактериальной колонизации мочевого пузыря при ББ, болезненного и учащенного мочеиспускания при цистите до лихорадки, озноба и боли в поясничной области при пиелонефрите [28].

В соответствии с российскими клиническими рекомендациями по урологии первая линия терапии ББ включает 2 препарата: фосфомицин и нитрофурантоин (табл. 1).

Важно отметить, что оптимальная продолжительность антибактериальной терапии при ББ у беременных по настоящее время неясна. Логично, что предпочтительными являются короткие курсы антибиотиков для минимизации негативного влияния противомикробных препаратов на плод. С другой стороны, существует вероятность снижения эффективности лечения ББ сокращенными курсами антибактериальных препаратов и последующей персистенции бактерий в органах МВС [32]. Исключением является лечение ББ однократным приемом фосфомицина (Фосфомицин Эспарма), характеризующееся оптимальным соотношением длительности воздействия на плод и эффективности, обеспечивающей в короткие сроки эрадикацию бактерий в той же степени, что и длительные схемы антибактериальной терапии [33, 34].

Установлено, что фосфомицин обладает широким спектром противомикробной активности в отношении самых часто встречающихся уропатогенов, таких как E. coli, P. mirabilis, K. pneumoniae и S. saprophyticus, со стороны которых не наблюдается формирование устойчивости к препарату. Однократный пероральный прием 3 г фосфомицина трометамола создает высокие концентрации препарата в моче. Результаты рандомизированных клинических исследований показывают, что однократный прием фосфомицина трометамола по клинической и/или бактериологической эффективности не отличается от 3–7-дневных курсов приема ципрофлоксацина, норфлоксацина, ко-тримоксазола или нитрофурантоина у женщин с неосложненными инфекциями нижних отделов МВС. Кроме того, однократная доза фосфомицина трометамола имеет бактериологическую эффективность, аналогичную 5-дневному курсу цефуроксима аксетила или 7-дневному курсу амоксициллина/клавуланата у беременных с ББ. Существенным преимуществом фосфомицина трометамола является очень низкая частота развития нежелательных реакций и побочных эффектов, возникающих, как правило, со стороны органов желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота) [33, 34].

Заключение

На протяжении последних 30 лет наблюдается смена парадигмы лечения как манифестных, так и бессимптомных урогенитальных инфекций, вызванных условно-патогенными микроорганизмами. В соответствии с результатами многочисленных исследований противомикробное лечение при гестации показано при обнаружении во влагалище грибов Candida spp. и при бессимптомной бактери­урии. Поскольку инфекции женского репродуктивного тракта и органов мочевыделительной системы, осложняющие течение гестации, относят к модифицируемым факторам невынашивания беременности, своевременная верификация инфекционных заболеваний с выделением этиотропного агента и адекватное противомикробное лечение являются в руках врача-клинициста действенными инструментами в работе по снижению репродуктивных потерь и стабилизации демографической ситуации на территории РФ в целом.

Сведения об авторах:

Бондаренко Карина Рустамовна — д.м.н., доцент кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета, ORCID iD 0000-0003-4147-1151;

Доброхотова Юлия Эдуардовна — д.м.н., профессор, зав. кафедрой акушерства и гинекологии лечебного факультета, ORCID iD 0000-0003-2786-6181.

ФГБОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России. 117997, Россия, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

Контактная информация: Бондаренко Карина Рустамовна, e-mail: karinabond@mail.ru. Прозрачность финансовой деятельности: авторы не имеют финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах. Конфликт интересов отсутствует. Статья поступила 29.06.2019.

About the authors:

Karina R. Bondarenko — MD, PhD, Assistant Professor of the Department of Obstetrics and Gynecology, ORCID iD 0000-0003-4147-1151;

Yulia E. Dobrokhotova — MD, PhD, Professor, Chef of obstetrics and gynecology Department of the medical faculty, ORCID iD 0000-0003-2786-6181.

Pirogov Russian National Research Medical University.
1, Ostrovityanov str., Moscow, 117437, Russian Federation.

Contact information: Karina R. Bondarenko, e-mail: karinabond@mail.ru. Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned. There is no conflict of interests. Received 29.06.2019.