Введение
Большинство ССЗ и их осложнений развиваются у женщин в период пери- и постменопаузы, в среднем на 10–12 лет позже, чем у мужчин. Практически все ученые связывают более позднюю манифестацию ССЗ у женщин с защитными свойствами женских половых гормонов, особенно эстрогенов. Актуальность негормональной терапии КС не вызывает сомнений в связи с увеличением средней продолжительности жизни женщин, ростом интереса к проблемам здоровья, качества жизни пациенток старшей возрастной группы. Климактерический период – это переход от репродуктивной фазы жизни к старости [1]. Именно в пери- и ранней постменопаузе формируются болезни, связанные как со старением, так и с эстрогенным дефицитом: сердечно-сосудистые, неврологические, костно-мышечные, ментальные и др., и именно в этом периоде жизни профилактика ССЗ особенно эффективна и важна.Одним из самых ранних и ярких проявлений патологии климактерия является КС – симптомокомплекс, характеризующийся сочетанием нейропсихических, вегетативно-сосудистых, нейроэндокринных нарушений, резко снижающих качество жизни и являющихся предикторами множества более поздних нарушений, в т. ч. сердечно-сосудистых и обменно-метаболических [2]. Самые частые симптомы КС ‒ приливы жара, отмечающиеся, по данным разных авторов, у 50–85% женщин [3–5] и сохраняющиеся от 3-х мес. до 15 и более лет [6]. До недавнего времени полагали, что приливы не наносят существенного ущерба здоровью, а только снижают качество жизни. В настоящее время приливы считают возможным индикатором латентно протекающих ССЗ [7]. У женщин сердечно-сосудистая система находится под защитой эстрогенов благодаря биологическим механизмам регуляции активности эндотелиальных, гладкомышечных клеток стенок кровеносных сосудов, а также клеток миокарда. Эстрогены могут оказывать на сердечно-сосудистую систему локальные и системные эффекты [8]. Модуляция функций ряда клеток стенки сосудов и миокарда эстрогенами осуществляется посредством геномных и негеномных эффектов через рецепторы эстрогенов. В эндотелиальных, гладкомышечных клетках и кардиомиоцитах обнаружены a- и b-эстрогеновые рецепторы [9].
Экспрессия эстрогеновых рецепторов может варьировать в зависимости от состояния гонад и выраженности атеросклероза. Различия в ответе сосудов на эстрогены частично зависят от уровня эстрогеновых рецепторов в стенке сосудов. Установлено, что число и активность эстрогеновых рецепторов в поздней постменопаузе (более 9–10 лет) снижены, что ведет к снижению влияния эстрогенов на кровеносные сосуды [10]. Жесткость сосудистой стенки, оцениваемая по СРПВ, является важным маркером биологического возраста, независимым предвестником общей и сердечно-сосудистой смерти, фатальных и нефатальных коронарных событий, фатальных инсультов при артериальной гипертензии, сахарном диабете (СД) 2-го типа, хронической почечной недостаточности (ХПН) у женщин пожилого возраста, а также в общей популяции.
Лечение
КС является классическим показанием к проведению традиционной гормональной терапии (ГТ) с использованием натуральных эстрогенов или их аналогов. Однако существуют противопоказания и ограничения к применению ГТ из-за риска развития у части больных патологии эндометрия, молочных желез, неблагоприятного влияния на тромбогенный потенциал крови. В связи с этим растет интерес к альтернативным методам коррекции КС, к которым относятся, прежде всего, фитопрепараты. По данным Р. Aldertazzi et al., частота применения фитопрепаратов в США и Англии составляет 60–80% [11]. При КС часто применяются растительные препараты, относящиеся к группе фитоэстрогенов.Фитоэстрогены – растительные вещества, которые можно разделить на 3 основные категории: изофлавоны, лигнаны и куместаны. Фитоэстрогены встречаются во многих растениях (бобовых, сое, красном клевере) [12–14]. Соя ‒ основной пищевой источник изофлавонов, но она содержит меньше эстрогеноподобных субстанций по сравнению с красным клевером. Среди населения Азии заболеваемость раком молочной железы, эндометрия так же, как и частота ССЗ, ниже, чем в западных странах [15, 16]. Полагают, что это связано с употреблением в пищу большого количества растительного белка ‒ неотъемлемой части национального пищевого рациона на Востоке. Возможно, изофлавоны, помимо эстрогенной активности, обладают и иными свойствами, что активно изучается в настоящее время. Надо заметить, что эффекты эстрогенов определяются не только свойствами самих гормонов, но и различными подтипами эстрогенных рецепторов (α и β), которые экспрессируются практически во всех тканях организма и активируются в результате двух различных механизмов: путем прямого связывания и посттрансляционной модификации генома. На данный момент специфическая роль α- и β-рецепторов для поддержания нормальной функции сердечно-сосудистой системы и профилактики атеросклероза и ишемической болезни сердца (ИБС) неизвестна [17].
Изофлавон ЭКК обладает слабой эстрогенной активностью, функционально близок к 17-β-эстрадиолу, что позволяет ему связываться с эстрогенными рецепторами, но в 100–1000 раз слабее. ЭКК содержит четыре вида изофлавонов: биоканин А, формононетин, генистеин и дейдзеин. Эффективность всех четырех субстанций выше в отношении рецепторов эстрогена-β, чем в отношении рецепторов эстрогена-α. Это может лежать в основе тканеспецифичности ЭКК [18].
В связи с этим проведено ретроспективное исследование с целью оценить влияние препарата Феминал на жесткость сосудистой стенки.
Материал и методы
Исследование проведено на базе поликлинического отделения ГБУЗ МО «Московский областной научно-исследовательский институт» и отдела изучения процессов старения и профилактики возраст-ассоциированных заболеваний Государственного научно-исследовательского центра профилактической медицины Минздрава России.В исследование было включено 80 женщин в пери- и ранней постменопаузе (длительность менопаузы составила 3,02±1,4 года) с симптомами КС средней степени тяжести, возраст которых составил 51,3±5,8 года. После получения письменной и устной информации о цели, возможных рисках, преимуществе и длительности терапии, а также об альтернативных методах лечения женщины подписывали информированное согласие на участие в исследовании.
Критерии включения в исследование: женщины в возрасте 45–65 лет в позднем репродуктивном периоде, пери- и постменопаузе с КС средней степени тяжести, не получавшие до включения в исследование адекватной менопаузальной и альтернативной терапии в течение 3-х мес.
Критерии исключения из исследования:
– заболевания печени;
– тромбофлебит;
– рак молочной железы в анамнезе;
– рак эндометрия в анамнезе;
– коагулопатии, тромбоз глубоких вен, ТЭЛА в анамнезе;
– клинические проявления атеросклероза (ИБС, включая инфаркт миокарда; цереброваскулярная болезнь, включая инсульт; перемежающаяся хромота);
– операции реваскуляризации на сосудах сердца и периферических артериях;
– семейная гиперхолестеринемия;
– сердечно-легочная недостаточность;
– печеночная недостаточность;
– выраженная почечная недостаточность;
– доказанные онкологические заболевания;
– психические заболевания;
– диффузные болезни соединительной ткани;
– беременность или ее планирование;
– клинические симптомы любых тяжелых эндокринных заболеваний в анамнезе;
– пролиферативные заболевания органов репродуктивной системы.
Все пациентки были поделены на 2 группы методом случайной выборки. I группу (n=40) составили женщины с КС средней степени тяжести, в возрасте от 45 до 65 лет, с длительностью менопаузы 1,68±3,79 года, получающие ЭКК (Феминал) в дозе 40 мг 1 р./сут в течение 12 мес. II группу (n=40) (группу контроля) составили женщины в возрасте от 45 до 65 лет, со средней продолжительностью менопаузы 4±4,64 года, отказавшиеся от приема любых препаратов.
Комплексное клинико-лабораторное обследование пациенток, помимо оценки симптомов КС, биохимического и липидного профиля, включало определение СРПВ, центрального АД, индекса аугментации с помощью прибора SphygmoCor с использованием метода аппланационной тонометрии до лечения и через 12 мес. приема препарата.
Состояние липидного спектра крови оценивали по общепринятым показателям, характеризующим обмен липидов в организме: общий холестерин, холестерин липопротеинов низкой (ХС ЛПНП) и очень низкой плотности, холестерин липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП), триглицериды.
Методы оценки эффективности и профиля безопасности
Для оценки степени тяжести КС существует несколько классификаций: индекс Купермана, оценка тяжести по количеству приливов и модифицированный менопаузальный индекс (ММИ), использованный в нашей работе. К легкой степени относят до 10 приливов в сутки, к средней – от 10 до 20. Тяжелая форма характеризуется частыми приливами (более 20 в сутки) и другими симптомами, приводящими к значительной потере трудоспособности (табл. 1).
На первом и конечном визитах проводилось измерение СРПВ у пациенток, получавших и не получавших терапию ЭКК в течение 12 мес. Измерение жесткости сосудистой стенки проведено с помощью прибора SphygmoCor (AtCorMedical, Австралия) до и после 12 мес. терапии. Пульсовые волны регистрировались последовательно высокочастотным аппланационным тонометром, который накладывался на проксимальную (сонную) артерию и, с коротким промежутком, на дистальную (бедренную) артерию, при этом одновременно регистрировалась ЭКГ. СРПВ вычислялась по времени прохождения волны между зубцами R на ЭКГ и возникновением пульсации.
Результаты
Выявлено уменьшение частоты и выраженности всех симптомов КС у пациенток, принимавших ЭКК (Феминал) в дозе 40 мг/сут в сравнении с группой контроля. Динамика ММИ при приеме активного препарата показала достоверное снижение значений через 12 мес. приема ЭКК, что свидетельствует о положительной динамике симптомов. В группе контроля наблюдалось повышение значений ММИ через 12 мес. терапии, расцененное как отрицательная динамика симптомов КС и требующее назначения активного препарата (табл. 2).
В большей степени препарат влиял на нейровегетативные симптомы, выраженность которых в процессе 6-месячной терапии значимо уменьшилась по сравнению с таковой в группе контроля.
Максимально эффективность ЭКК проявилась при купировании головной боли, сердцебиений, сонливости, сухости кожи, нарушения сна (число симптомов значимо снизилось в основной группе по сравнению с картиной в группе плацебо). Положительный эффект также был достигнут и в отношении «классических» эстроген-дефицитных проявлений – приливов и потливости. Значительное уменьшение данных симптомов наблюдалось к 6-му мес. от начала приема препарата. В меньшей степени он влиял на повышенную утомляемость, снижение памяти и либидо, которые традиционно относят к андроген-зависимым расстройствам. Практически не менялась степень выраженности метаболических симптомов.
Исходно состояние липидного обмена у обследованных больных обеих групп характеризовалось гиперхолестеринемией, увеличением уровня ЛПНП. Динамика показателей на фоне приема ЭКК также достоверно не различалась. Влияние ЭКК (Феминала) на динамику систолического и диастолического артериального давления на фоне приема терапии также не установлено (табл. 3).
СРПВ была измерена у 80 женщин, включенных в исследование (рис. 1, 2).
Достоверное уменьшение средних значений СРПВ на 17,6% (р<0,05) отмечено в группе пациенток, получавших ЭКК (табл. 3).
В группе сравнения отмечалась тенденция к увеличению СРПВ относительно исходного значения, что, вероятнее всего, обусловлено влиянием иных факторов, таких как возраст, нарушение углеводного обмена, гликемия натощак, некорригируемая артериальная гипертензия. В целом уменьшение СРПВ под влиянием терапии выявлено у 76,3% больных.
Заключение
Таким образом, использование препарата на основе ЭКК для лечения КС средней степени тяжести является эффективным. Максимальная эффективность отмечается к 6-му мес. приема препарата и сохраняется до 12-го мес. терапии (р<0,01).Отсутствие гепатотоксичности и отрицательных изменений липидного спектра крови на фоне терапии ЭКК может расширить терапевтическую нишу лекарственного вещества.
Нами установлено достоверное снижение уровня жесткости сосудистой стенки (р<0,05) на 17,6% через 12 мес. применения ЭКК. В группе сравнения отмечена тенденция к повышению СРПВ через 12 мес. наблюдения (р=0,57), что, вероятнее всего, обусловлено влиянием таких факторов, как возраст, нарушение углеводного обмена, гликемия натощак, некорригируемая артериальная гипертензия. Таким образом, снижение СРПВ произошло у эффективно лечившихся больных.
По нашему мнению, фитоэстрогены способны занять определенную нишу в терапии КС и профилактике ССЗ.
При наличии противопоказаний к ГТ фитотерапия, снижающая жесткость сосудистой стенки, является реальным методом профилактики ССЗ у женщин. Применение не менее года ЭКК (Феминала) оказывает профилактическое действие на жесткость сосудистой стенки.
