В официальных рекомендациях подчеркивается, что АГ сегодня должна лечиться более агрессивно, чем прежде, а усилия следует направить в первую очередь на достижение целевых уровней АД у каждого больного [9–12]. Внимание следует обращать на нормализацию как систолического, так и диастолического АД (<140/90 мм рт.ст.). Однако такая цель с трудом достигается при использовании монотерапии даже в максимальных дозах, а назначение двух и более препаратов становится необходимым у большинства больных. Например, в исследовании ALLHAT [3] в конце наблюдения только треть включенных больных находилась на монотерапии, а в исследовании LIFE [4] необходимый АД–снижающий эффект на монотерапии стартовыми дозами лозартана и атенолола 50 мг был достигнут только у одного из десяти больных. Не стали исключением и результаты недавно завершившегося исследования ASCOT, в котором большинство включенных больных принимали комбинацию из нескольких антигипертензивных препаратов [7].
Недостаточное использование комбинированной терапии снижает эффективность лечения
Накопленный опыт в лечении АГ и результаты целого ряда исследований позволяют прийти к выводу о том, что без эффективного контроля за уровнем АД не добиться значительного снижения сердечно–сосудистой смертности, а надежно контролировать АД без широкого использования комбинированной терапии практически невозможно. В новых американских рекомендациях (ОНК 7) констатируется, что контроль за уровнем АД (<140/90 мм рт.ст.) улучшился и был достигнут в 1999–2000 гг. у 34% больных по сравнению с 27% ранее [9]. В то же время, например, в Англии адекватный контроль за уровнем АД осуществляется менее чем у 10% больных. Одной из основных причин такой неудовлетворительной ситуации можно считать очень низкую частоту назначения комбинированной терапии, так как в Англии более 60% больных получают монотерапию [10].
Необходимость проведения комбинированной терапии нашла весьма яркое подтверждение в результатах недавно завершившегося крупного проекта в отношении возможности получения качественного контроля за уровнем АД в условиях повседневной клинической практики [13]. Это исследование проводилось во Франции, где были опрошены 3153 врачей, предоставивших информацию о первых 5 больных АГ на одном из приемов. Были проанализированы данные 14066 больных, получавших антигипертензивное лечение. Больных разделили на три группы согласно степени риска развития сердечно–сосудистых осложнений (ССО): группа 1 – без факторов риска, помимо наличия АГ; группа 2 – с одним или двумя факторами риска; группа 3 – наличие трех и более факторов риска, органные поражения или ассоциированные клинические состояния (сахарный диабет и др.). Частота контроля за уровнем АД заметно снижалась по мере увеличения риска развития осложнений. У больных 1 группы большая часть (42,9%) имела АД ниже 140/90 мм рт.ст., несмотря на то, что только 33% из них получали комбинированную терапию. В 3 группе адекватный контроль за АД был только у 27,0% больных, хотя комбинацию из двух и более препаратов получали только 50% больных. Эти данные указывают на то, что в общей клинической практике в целом неудовлетворительно обстоят дела с адекватным лечением АГ; более того, хуже всего контролируется АД у наиболее опасного в прогностическом плане контингента больных. Улучшение контроля за АД требует более частого применения комбинированной терапии; однако среди больных 3 группы с неконтролируемой АГ четверо из 10 больных находились на монотерапии.
Основания для комбинированной терапии при АГ
В настоящее время обоснование для использования комбинированной терапии у больных с АГ хорошо разработано. С одной стороны, как уже указывалось выше, имеется большой клинический опыт высокой антигипертензивной эффективности комбинации препаратов. С другой стороны, согласно современным представлениям в развитии АГ принимают участие различные механизмы, тесно взаимодействующие между собой (рис. 1). Влияние на уровень АД антигипертензивных средств часто нарушается из–за активации контррегулятаторных механизмов. Комбинация двух препаратов, фактически взаимодействующих с компенсаторными ответами каждого из них, значительно увеличивает вероятность контроля за уровнем АД. Помимо того, в случае использования комбинации двух препаратов необходимые для этих целей дозы обычно ниже, чем те, которые требуются, когда компоненты применяются в монотерапии. Это обстоятельство имеет огромное значение с точки зрения переносимости, поскольку частота развития побочных эффектов для большинства классов антигипертензивных препаратов носит выраженный дозозависимый характер.
Комбинации антигипертензивных препаратов
Фактически все антигипертензивные препараты могут комбинироваться между собой, однако некоторые комбинации имеют преимущества не только с теоретических позиций основного механизма действия, но и с практически доказанной высокой антигипертензивной эффективностью (рис. 2). Всеми признается, что диуретик в комбинации с ингибитором АПФ является оптимальным выбором, при котором усиливаются преимущества и нивелируются недостатки.
Достижение целевого уровня АД у многих больных диктует необходимость применения 2–х и более антигипертензивных средств. Присоединение второго препарата другого класса следует делать, когда после назначения первого в адекватных дозах не контролируется АД. Однако если исходно (до начала лечения) уровень АД превышает на 20/10 мм рт.ст. выбранный вами в качестве целевого, то можно сразу назначать два препарата (либо в качестве отдельных предписаний, либо в качестве комбинированной таблетки с фиксированной дозой). В этой ситуации может быть особенно эффективным применение диуретиков и ингибиторов АПФ.
Диуретики снижают частоту развития сердечно–сосудистых осложнений и увеличивают продолжительность жизни больных АГ. В большинстве проведенных исследований диуретики были основой антигипертензивной терапии и фактически оказались непревзойденными в плане профилактики ССО в сравнении с другими классами. Диуретики следует использовать как инициирующее лечение у большинства больных АГ, либо в монотерапии, либо в комбинации с одним из других классов на основании полученных благоприятных результатов в проведенных контролируемых исследованиях. В соответствии с новыми американскими рекомендациями диуретики признаются препаратом выбора в лечении АГ, а в определенных случаях могут назначаться сразу в комбинации с другими препаратами [9].
Препараты этого класса не только эффективно снижают АД при монотерапии, но и значительно усиливают антигипертензивный эффект практически всех других препаратов. Особое место среди диуретиков занимает индапамид, который наряду с присущим этому классу препаратов натрийуретическим эффектом оказывает и прямое вазодилатирующее действие [14]. Наряду с контролем за уровнем АД защита органов–мишеней – одна из важнейших целей антигипертензивной терапии. Индапамид замедленного высвобождения в большей степени, чем эналаприл, уменьшает массу гипертрофированного миокарда левого желудочка [15]; сравним по нефропротективным свойствам с ингибитором АПФ у больных с АГ и сахарным диабетом 2 типа [16].
Ингибиторы АПФ, помимо снижения повышенного АД, могут повлиять на целый комплекс нарушений при АГ и представляются как один из наиболее удачных классов антигипертензивных средств первого выбора [10,11]. К их преимуществам, помимо снижения АД, следует отнести отсутствие отрицательных метаболических эффектов, мощные сосудопротективные свойства (влияние на дисфункцию эндотелия), органопротективные свойства, что в конечном счете дает преимущества во влиянии на промежуточные или суррогатные точки (гипертрофия левого желудочка, нарушение функции почек и др.).
Комбинированная терапия в начале лечения повышает вероятность достижения целевого уровня АД, что весьма благоприятно. Например, данные исследования VALUE [6] подтверждают первостепенную важность быстрого эффективного контроля АД у больных с АГ высокого риска (лучший контроль АД в первые 6 месяцев независимо от выбранного режима лечения обеспечил значительное достоверное уменьшение риска ССО). Быстрое достижение целевого уровня АД повышает приверженность больных к приему препаратов. Однако следует помнить: в отношении некоторых категорий больных с наклонностью к ортостатическим реакциям (пожилые, с сахарным диабетом и др.) необходимо проявлять максимальную осторожность, назначая минимальные дозы препаратов.
Оценка клинической
эффективности комбинации эналаприла и индапамида
В нашей стране за последние годы было проведено несколько крупных клинических исследований по изучению антигипертензивной эффективности и безопасности различных классов препаратов, в которых принимали участие тысячи больных с АГ. Для оценки клинической эффективности комбинированной терапии эналаприлом и индапамидом было проведено многоцентровое клиническое исследование ЭПИГРАФ (Эналаприл Плюс Индапамид в лечении стабильной артериальной Гипертонии: оценка эффективности и безопасности РАциональной комбинированной Фармакотерапии) [17].
Целью исследования стала оценка эффективности и безопасности применения комбинации диуретика индапамида и ингибитора АПФ эналаприла в лечении больных АГ II–III степени повышения АД. В исследование было включено 550 больных с АГ, которым после периода «отмывки» назначали индапамид 2,5 мг в сутки. В дальнейшем, в зависимости от уровня систолического АД были сформированы три группы по приему эналаприла: группа 1 из 124 больных с АД 160–170 мм рт.ст.; группа 2 из 328 больных с АД 170–180 мм рт.ст. и группа 3 (98 больных) с АД > 180 мм рт.ст. Период лечения и наблюдения – 12 недель. Доза эналаприла от 5 до 40 мг могла использоваться в любой из групп для достижения целевого уровня АД (<140/90 мм рт.ст.). В ходе исследования АД в среднем снизилось со 174/101 до 137/83 мм рт.ст. с достижением целевого уровня АД у 70% больных. Было доказано, что комбинация индапамида с эналаприлом высокоэффективна и безопасна в лечении больных АГ вне зависимости от пола и возраста; она хорошо переносится больными, не вызывает нарушений пуринового, липидного, углеводного обмена, безопасна у лиц с сахарным диабетом и нарушением функции почек.
Целью следующего клинического исследования – ЭПИГРАФ–2 было определение клинической эффективности и безопасности этого же вида комбинированного лечения АГ, включающего применение нефиксированных комбинаций эналаприла с индапамидом, получивших название Энзикс [18]. Исследование было многоцентровым, включившем 9 центров в России и один в республике Сербия (координатор – чл.–корр. РАН, академик РАМН, профессор Ю.Н. Беленков), рандомизированным (центральная рандомизация), сравнительным, контролируемым с длительностью лечения 14 недель.
Вначале больные АГ I–II степенью повышения АД рандомизировались в группы активной терапии или контроля. Для больных с АГ I степени назначалась терапия эналаприлом (10 мг/сут., однократно) плюс индапамидом (2,5 мг/сут.), а для больных с АГ II степени эналаприл назначался в дозе 20 мг/сут. (по 10 мг утром и вечером) плюс индапамид (2,5 мг/сут.). В группе сравнения в качестве основных препаратов рекомендовались: 1) b–блокаторы (ББ); 2) тиазидные диуретики; 3) БКК; 4) БАР; 5) современные агонисты имидазолиновых рецепторов. При АГ II степени рекомендовались комбинации вышеперечисленных препаратов. Через 2, 4 и 6 недель лечения в случае недостижения целевого АД (<140/90 мм рт.ст. для всех больных и <130/80 мм рт.ст. для больных СД) дозы активного лечения удваивались, а терапия больных, рандомизированных в группу сравнения, корригировалась для достижения целевого АД. Общая длительность лечения составила 14 недель.
Всего в протокол было включено 313 больных в возрасте в среднем 57 лет, в 60% случаев – мужчины с несколько избыточной массой тела, рандомизированных в две группы: активного лечения (комбинация эналаприла с индапамидом) – 211 больных и группа контроля – 102 больных.
Главным показателем эффективности лечения в исследовании ЭПИГРАФ–2 была динамика уровня АД, которая изучалась как по результатам офисного измерения давления, так и по результатам суточного мониторирования АД. Результаты офисного измерения АД до начала лечения и в конце (через 14 недель непрерывной терапии) представлены в таблице 1.
При анализе числа больных, нормализовавших уровень АД после лечения, некоторые преимущества также имела группа больных, получавших комбинированную терапию эналаприлом плюс индапамид (72,5%) в сравнении с группой контроля (66,7%). Однако это различие не достигло статистически значимой разницы (р=0,058). Обращает на себя внимание высокий уровень нормализации АД, достигающий 82,4% в среднем по группе принимавших комбинацию эналаприла с индапамидом, причем среди больных АГ I степени этот показатель достигает 89,8%, у больных АГ II степени он равен 77,2%.
Переносимость терапии в обеих группах была хорошей. Всего лечение не закончили 11 больных основной (5,2%) и 5 пациентов контрольной группы (4,9%). Однако если прибавить к этому, что 13 пациентов из контрольной группы были в процессе наблюдения переведены на комбинацию эналаприла с индапамидом, то переносимость лечения в основной группе окажется гораздо выше. Из 11 больных у 2 (1,4%) развился кашель, у 2 (0,9%) давление снижалось плохо и у 1 (0,5%) больного причиной отмены лечения была головная боль. В остальных пяти случаях лечение было прекращено не по медицинским причинам [18].
Заключение
Схема лечения АГ претерпела в последние несколько лет заметную эволюцию. На смену ступенчатого подбора антигипертензивной терапии приходит новая стратегия – назначение уже на первом этапе комбинированных препаратов. Этот подход получил права гражданства как в американскких [9], так и в европейских и российских методических рекомендациях по лечению АГ [10,11]. Одной из наиболее рациональных комбинаций антигипертензивных препаратов является Энзикс (диуретики и ингибиторы АПФ), который сочетает в себе высокую антигипертензивную эффективность, хорошую переносимость и доказанные органопротективные свойства.

Литература
1. Collins R, Peto R, MacMahon S, et al. Blood pressure, stroke, and coronary heart disease. Part 2: short–term reductions in blood pressure: overview of randomized drug trials in their epidemiological context. Lancet 1990; 335: 827–39.
2. Neal B, MacMahon S, Chapman N. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood–pressure–lowering drugs. Lancet 2000; 356: 1955–1964.
3. The ALLHAT officers and coordinators. Major outcomes in high–risk hypertensive patients randomized to angiotensin–converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic. The antihypertensive and lipid–lowering treatment to prevent heart attack trial (ALLHAT). JAMA 2002; 288: 2981–2997.
4. Dahlof B, Devereux RB, Kjeldsen SE, et al. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet 2002; 359: 995–1003.
5. Wing LMH, Reid CM, Ryan P, et al. A comparison of outcomes with angiotensin– converting–enzyme inhibitors and diuretics for hypertension in the elderly. N Engl J Med 2003; 348: 583–592.
6. Julius S, Kjeldsen SE, Weber M, et al. Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with valsartan– or amlodipine–based regimens: VALUE, a randomised trial. Lancet 2004; 363: 2022–31.
7. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, et al., for the ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo–Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT–BPLA): a multicentre randomized controlled trial. Lancet 2005; 366: 895–906.
8. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Effects of different blood–pressure– lowering regimens on major cardiovascular events: results of prospectively–designed overviews of randomized trials. Lancet 2003; 362: 1527–45.
9. The 7th report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation, and treatment of high blood pressure. JAMA 2003; 289: 2560–2572.
10. Guidelines Committee. 2003 European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertension 2003; 21: 1011–1053.
11. ВНОК. Профилактика, диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (второй пересмотр). Кардиоваскулярная терапия и профилактика 2004. Приложение 4.
12. Colhoun HM, Dong W, Poulter NR. Blood pressure screening, management and control in England. J Hypertens 1998; 16: 747–752.
13. Amar J, Vaur L, Perret M, et al. Hypertension in high–risk patients: beware of the uderuse of effective combination therapy (results of the PRATIC study). J Hypertens 2002; 20: 79–84.
14. Chaffman M, Heel RC, Brodgen RN, et al. Indapamide: a review of its pharmacodynamic properties and therapeutic efficacy in hypertension. Drugs 1988; 28: 121–249.
15. Gosse P, Sheridan DJ, Zannad F, et al. Regression of LVH in hypertensive patients treated with indapamide SR 1,5 mg versus enalapril 20 mg: the LIVE study. J Hypertens 2000; 18: 1465–1475.
16. Marre M, Garcia–Puig J, Kokot F, et al. The extent of microalbuminuria reduction with indapamide SR in elderly hypertensive type 2 diabetic patients: the NESTOR study. J Hypertens 2003; 21(Suppl 4): S183.
17. Беленков Ю.Н., Мареев В.Ю. – от имени рабочей группы исследования ЭПИГРАФ. Эналаприл Плюс Индапамид в лечении стабильной артериальной Гипертонии: оценка эффективности и безопасности Рациональной комбинированной Фармакотерапии (ЭПИГРАФ). Первые результаты российского многоцентрового исследования. Сердце 2003; 2(4): 159–164.
18. Беленков Ю.Н. и рабочая группа исследования ЭПИГРАФ–2. Эналаприл Плюс Индапамид в лечении АГ: оценка эффективности и безопасности Рациональной Фармакотерапии. Применение нефиксированной комбинации Эналаприла и Индапамида (Энзикс). Дизайн и основные результаты исследования ЭПИГРАФ–23. Сердце 2005; 4:(5): 277–286