string(5) "23058"

Введение
Появление нового эффективного действующего вещества, как правило, служит стимулом для проведения серии различных по масштабу клинических исследований и в дальнейшем порождает волну «громких» публикаций в зарубежных и российских медицинских изданиях. При этом может сложиться впечатление, что интерес к изучению «старых» активных субстанций (которые еще совсем недавно были «новыми») ослабевает или вовсе исчезает, а проведение таких исследований лишено научного и практического интереса. Однако в большинстве случаев это не так. Результаты исследований действующих веществ, препараты которых уже присутствовали определенное время на медицинском рынке, позволяют получить дополнительную оценку их положительного действия, обнаружить новые потенциально полезные фармакодинамические эффекты, а также – в ряде случаев – выявить нежелательные лекарственные реакции, ранее не наблюдавшиеся в ходе предрегистрационных клинических исследований. Соответственно, регулярная публикация обзоров недавно опубликованных данных литературы, казалось бы, по давно и хорошо известным действующим веществам, представляется весьма полезной как с научной, так и с практической точки зрения.
В качестве первого объекта для такого исследования был выбран блокатор ангиотензиновых рецепторов валсартан. Это действующее вещество хорошо известно как исследователям, так и практикующим врачам. Оригинальный препарат, содержащий валсартан в качестве активной субстанции, был впервые разрешен к применению в Российской Федерации в 1997 г. (т.е. более 15 лет назад). В настоящее время существует несколько дженериков валсартана. Валсартан обладает доказанной эффективностью при артериальной гипертензии, у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, при хронической сердечной недостаточности. Фармакологические свойства препаратов валсартана и результаты основных клинических исследований были неоднократно и подробно рассмотрены в целом ряде обзоров, опубликованных как в зарубежных [1–6], так и в отечественных [7–12] периодических медицинских изданиях. В связи с этим повторное рассмотрение указанных вопросов представляется излишним.
Целью настоящей публикации является обзор недавно завершенных клинических исследований, результаты которых были опубликованы в России и за рубежом в период с 01 января 2010 г. по 01 сентября 2013 г. (т.е. в течение последних трех лет). Поиск публикаций был проведен в открытых источниках (базы данных MEDLINE, DARE, Научная электронная библиотека ELIBRARY.RU). К рассмотрению принимались:
1) исследования фармакокинетики валсартана;
2) сравнительные клинические исследования, целью которых было изучение терапевтических эффектов валсартана (в монотерапии или в комбинации) по сравнению с плацебо или другими препаратам;
3) клинические исследования, в которых валсартан (в монотерапии или в комбинации) служил препаратом сравнения для других кардиотропных средств;
4) обсервационные исследования, в которых анализировалось применение валсартана (в монотерапии или в комбинации) в повседневной клинической практике врачей разных стран мира;
5) метаанализы завершенных клинических исследований;
6) пилотные клинические исследования, в которых изучались новые фармакодинамические эффекты валсартана;
7) описания отдельных клинических случаев.
Не включались в анализ обзоры литературы, а также клинические исследования (с участием пациентов, получавших валсартан), проводимые с иными целями, нежели изучение эффективности фармакотерапии (в частности, апостериорные анализы результатов многоцентровых исследований VALIANT [13, 14], VAL-HEFT [15, 16], GISSI-AF [17], VALUE [18] и т.п.).
Обзор результатов клинических
исследований валсартана
Исследования фармакокинетики
В течение последних трех лет были опубликованы результаты нескольких исследований фармакокинетики лекарственных препаратов, содержащих валсартан. Следует отметить, что все исследования были проведены в странах Центральной и Юго-Восточной Азии (Иран, Индия, Китай, Корея, Япония) с участием здоровых добровольцев или пациентов азиатской разы. Так, в открытом рандомизированном перекрестном исследовании J.A. Jung и соавт. установлены отсутствие фармакокинетических лекарственных взаимодействий между валсартаном и новым гиполипидемическим препаратом питавастатином, а также хорошая переносимость данной комбинации [19]. По данным исследования, выполненного S. Kasichayanula и соавт., отсутствуют клинически значимые фармакокинетические взаимодействия между валсартаном, дапаглифлозином и симвастатином (при совместном применении с дапаглифлозином показатель «площадь под кривой» (AUC0-t) валсартана снижается на 6%, а максимальная концентрация валсартана в плазме крови (Cmax) уменьшается примерно на 6%) [20].
В нескольких исследованиях была изучена фармакокинетика комбинаций валсартана с другими гипотензивными препаратами. В проведенном в Китае исследовании J. Duan и соавт. установлены параметры фармакокинетики фиксированной комбинации валсартана с амлодипином (80 мг/5 мг) при однократном и длительном приеме у здоровых добровольцев [21]. В другом исследовании была изучена фармакокинетика комбинации валсартана с гидрохлоротиазидом у здоровых китайцев; указано, что при совместном применении примерно в 1,5 раза увеличиваются Cmax и AUC0-48 гидрохлоротиазида [22]. По данным P. Bhad и соавт., при комбинированном применении валсартана с гидрохлоротиазидом и амлодипином в течение 2 нед. у индийских пациентов с артериальной гипертензией концентрация валсартана в плазме крови увеличивается на 10–25% (взаимодействие расценено авторами исследования как клинически незначимое). Отмечена достаточная безопасность и хорошая переносимость терапии [23].
Наконец, были опубликованы результаты нескольких исследований биоэквивалентности различных препаратов валсартана у здоровых добровольцев [24–26], а также данные изучения терапевтической эквивалентности дженериков валсартана оригинальному лекарственному средству у пациентов с артериальной гипертензией [27, 28].
Эффективность и безопасность валсартана
у пациентов с артериальной гипертензией
Применение валсартана в монотерапии. Монотерапия валсартаном у пациентов с артериальной гипертензией была изучена в нескольких клинических исследованиях [29–33]. Во всех публикациях отмечена высокая эффективность и хорошая переносимость препарата. Гипотензивное действие валсартана имеет дозозависимый характер. Так, по данным выполненного G. Parati и соавт. обширного (рандомизированы 3776 пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертензией) рандомизированного двойного слепого клинического исследования ValTop, терапия высокими дозами валсартана (320 мг/сут; n=1876) в течение 4-х нед. обеспечивает более выраженное снижение АД, чем терапия валсартаном в дозе 160 мг/сут (n=1900). При этом переносимость обоих режимов приема была удовлетворительной, и прием высоких доз не сопровождался более частым развитием побочных эффектов [34].
Помимо нормализации артериального давления валсартан оказывает благоприятное влияние на самочувствие пациентов и улучшает качество жизни. В частности, валсартан оказывает положительное влияние на сексуальную функцию пациентов с артериальной гипертензией [35] (благодаря уменьшению интенсивности симптомов эректильной дисфункции и андрогенного дефицита у мужчин [36] и повышению либидо у женщин [37]), а также улучшает когнитивную функцию у пожилых пациентов [38].
В целом ряде публикаций представлены результаты сравнительного изучения эффективности валсартана и других гипотензивных средств, назначаемых в виде монотерапии. Так, монотерапия валсартаном сравнивалась с монотерапией блокатором кальциевых каналов амлодипином. Показано, что указанные препараты оказывают сопоставимое гипотензивное действие [39, 40], однако терапия на основе валсартана может обладать дополнительными преимуществами. По данным проведенного в Японии клинического исследования VART (Valsartan Amlodipine Randomized Trial), валсартан и амлодипин одинаково эффективно снижали артериальное давление у 1021 пациента с мягкой и умеренной артериальной гипертензией (срок наблюдения в исследовании составил в среднем 3,4 года). Вероятность развития комбинированной первичной конечной точки (общая смертность, внезапная коронарная смерть, цереброваскулярные, сердечно-сосудистые и почечные осложнения) в обеих изученных группах была сопоставимой [40], однако в группе валсартана отмечалось значимое уменьшение массы миокарда левого желудочка, снижение экскреции альбумина с мочой и уменьшение активации симпатической нервной системы, в то время как в группе амлодипина указанные показатели не изменялись [41].
По данным метаанализа D. Gao и соавт., валсартан и алискирен обладают сопоставимым гипотензивным эффектом и не различаются по частоте развития нежелательных явлений [42]. В ряде исследований валсартан сравнивали с другими блокаторами ангиотензиновых рецепторов. Так, в проведенном D. Sica и соавт. рандомизированном двойном слепом многоцентровом клиническом исследовании было установлено, что валсартан в дозе 160–320 мг/сут уступает по гипотензивной эффективности недавно созданному препарату азилсартана медоксомилу [43]. По данным H. Hasegawa и соавт., валсартан в дозе 80 мг/сут в меньшей степени снижает артериальное давление, измеренное в офисе и в ранние утренние часы, чем кандесартан в дозе 8 мг/сут [44]. Сообщается также, что у пациентов с плохо контролируемой артериальной гипертензией валсартан в дозе 160 мг/сут обеспечивает худший контроль артериального давления, чем олмесартана медоксомил в дозе 40 мг/сут [45]. В то же время данные о меньшей гипотензивной эффективности валсартана по сравнению с другими блокаторами ангиотензиновых рецепторов не подтверждаются в иных публикациях. Так, по данным метаанализа L. Wang и соавт., частота достижения целевого уровня артериального давления и риск развития побочных эффектов при применении валсартана и олмесартана достоверно не различались [46]. В двух других метаанализах результатов краткосрочных сранительных исследований были продемонстрированы сопоставимая гипотензивная эффективность и одинаковая переносимость валсартана по сравнению с эпросартаном [47] и телмисартаном [48].
Применение валсартана в комбинации с другими гипотензивными препаратами. В нескольких клинических исследованиях изучено сочетанное применение валсартана с гидрохлоротиазидом у пациентов с артериальной гипертензией [49–53]. Во всех публикациях отмечена высокая эффективность и достаточная безопасность такого сочетания гипотензивных средств. В трех рандомизированных контролируемых сравнительных исследованиях комбинированная терапия рассматриваемыми препаратами продемонстрировала более высокую эффективность, чем монотерапия валсартаном и гидрохлоротиазидом в аналогичных дозах [54–56]. Показано, что такая комбинация обладает дополнительными преимуществами (в частности, способствует улучшению сексуальной функции у курящих и некурящих пациентов мужского пола [57]) и хорошо переносится.
Комбинация валсартана с гидрохлоротиазидом (160/12,5 мг/сут) по своему воздействию на артериальное давление сопоставима с сочетанием «валсартан + амлодипин» (160/5 мг/сут) [58]. Напротив, у пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертензией комбинация ирбесартана с гидрохлоротиазидом (150/12,5 мг/сут) оказывает более выраженное гипотензивное действие, чем сочетание валсартана с гидрохлоротиазидом (80/12,5 мг/сут) [59]. Сходным образом, по данным Y. Shiga и соавт., фиксированная комбинация валсартана и гидрохлоротиазида (80 мг/6,25 мг/сут) менее эффективна, чем комбинация последнего с лозартаном (100 мг/12,5 мг/сут) [60]. Следует, однако, учитывать, что в двух последних клинических исследованиях применялась относительно низкая суточная доза валсартана.
В целом ряде исследований, проведенных в разных странах мира, было изучено сочетание валсартана с блокатором кальциевых каналов у пациентов с артериальной гипертензией. Так, по данным проведенного в Китае открытого многоцентрового рандомизированного проспективного исследования ADVISE, комбинированная терапия валсартаном в дозе 80 мг/сут и нифедипином ГИТС в дозе 30 мг/сут обеспечивает более выраженный и более устойчивый гипотензивный эффект, чем монотерапия валсартаном в дозе 160 мг/сут при одинаковой переносимости обоих режимов терапии [61]. В других публикациях анализируется комбинация валсартана с амлодипином [62–69]. Всеми авторами отмечена более высокая эффективность такой комбинированной терапии по сравнению с другими лекарственными препаратами (назначаемыми в монотерапии или в комбинации), а также ее безопасность и хорошая переносимость. Так, в нескольких независимых исследованиях было установлено, что комбинированная терапия валсартаном (160–320 мг/сут) и амлодипином (5–10 мг/сут) более эффективна, чем монотерапия каждым из указанных препаратов в аналогичных дозах [54, 70–73]. Интенсивная гипотензивная терапия валсартаном и амлодипином в дозах 160–320 мг и 5–10 мг/сут соответственно (целевое АД менее 130 мм рт.ст.) позволяет уменьшить диастолическую дисфункцию левого желудочка [74]. Результаты апостериорного анализа результатов клинического исследования KYOTO HEART свидетельствуют о том, что комбинированная терапия валсартаном и блокаторами кальциевых каналов позволяет более эффективно предотвращать развитие сердечно-сосудистых осложнений у пациентов высокого риска (уменьшение частоты возникновения стенокардии напряжения и сердечной недостаточности), чем сочетание антагонистов кальция с другими гипотензивными сердствами [75], причем наиболее выраженное протективное действие было отмечено у пациентов с гипертрофией левого желудочка [76].
Согласно выводу авторов вышеуказанных исследований, комбинированная терапия амлодипином и валсартаном является достаточно безопасной. Более того, совместное применение блокаторов ангиотензиновых рецепторов с антагонистами кальция может уменьшать выраженность отека лодыжек (частое нежелательное явление, существенно ограничивающее применение блокаторов кальциевых каналов) [77].
В нескольких исследованиях проводилось сравнение комбинации «валсартан + амлодипин» с другими сочетаниями гипотензивных препаратов. Так, в проспективном исследовании EXPLOR было установлено, что комбинация валсартана и амлодипина (80–160 мг/5–10 мг/сут) в большей степени снижает центральное систолическое артериальное давление, чем сочетание амлодипина и атенолола (5–10 мг/ 50–100 мг/сут) [78]. Результаты другого рандомизированного перекрестного исследования свидетельствуют о том, что у пациентов с артериальной гипертензией, не ответивших на монотерапию амлодипином в дозе 5 мг/сут, валсартан (160 мг/сут) в сочетании с амлодипином более эффективно контролирует артериальное давление, чем комбинация амлодипина с лозартаном (100 мг/сут) [79]. С другой стороны, по данным H. Bekki и соавт., комбинация телмисартана с амлодипином более эффективно снижает артериальное давление у пациентов с резистентной артериальной гипертензией, чем совместное применение амлодипина с валсартаном. Однако следует отметить, что в последнем исследовании суточная доза валсартана составляла лишь 80 мг, в то время как телмисартан назначался в субмаксимальной дозе 40 мг/сут [80].
Совместное применение валсартана и амлодипина является не только клинически эффективным, но и обладает рядом преимуществ с точки зрения фармакоэкономики. Так, по данным исследования, проведенного Е.И. Тарловской и соавт., применение данной комбинации благодаря ее влиянию на гипертрофию левого желудочка эффективнее снижает риск острого инфаркта миокарда и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. Соответственно, применение комбинации валсартана и амлодипина позволяет экономить ресурсы системы здравоохранения за счет предотвращения фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых осложнений [81–83].
В ряде публикаций отражены результаты изучения эффективности комбинации валсартана с другими гипотензивными средствами. Установлено, что валсартан (160–320 мг/сут) в сочетании с ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) лизиноприлом (40 мг/сут) потенцирует гипотензивное действие последнего [84]. По мнению многих авторов, весьма перспективной является комбинация валсартана с селективным ингибитором ренина алискиреном [85]. Согласно результатам выполненного J.M. Flack и соавт. 8-недельного двойного слепого исследования, комбинированная терапия валсартаном 320 мг/сут и алискиреном 300 мг/сут более эффективна, чем монотерапия валсартаном в суточной дозе 320 мг. При этом безопасность и переносимость комбинированной терапии и монотерапии валсартаном были сопоставимыми [86]. Результаты более продолжительного (длительность терапии – 54 нед.) открытого многоцентрового исследования S.G. Chrysant и соавт. также подтверждают высокую эффективность и достаточную безопасность комбинированной терапии валсартаном и алискиреном (320/300 мг/сут) [87]. В метаанализе W.B. White и соавт. обобщены данные о безопасности применения комбинации алискирена с валсартаном или тиазидными диуретиками, полученные в рамках девяти краткосрочных (8 нед.) и четырех продолжительных (длительность лечения 26–54 нед.) клинических исследований, в которых приняли участие 12 942 пациента. Установлено, что частота нежелательных явлений при комбинированной терапии валсартаном и алискиреном достоверно не отличается от таковой при применении каждого из компонентов в виде монотерапии [88].
В настоящее время достаточно хорошо изучена эффективность и безопасность валсартана в составе многокомпонентной гипотензивной терапии. Так, результаты нескольких клинических исследований свидетельствуют о высокой эффективности комбинации валсартана с амлодипином и гидрохлоротиазидом [89–91]. Установлено, что у пациентов с умеренной и тяжелой артериальной гипертензией тройная комбинация амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид (10/320/25 мг 1 раз/сут.) более эффективна, чем сочетание двух любых ее компонентов (амлодипин + валсартан, амлодипин + гидрохлоротиазид или валсартан + гидрохлоротиазид) в эквивалентных дозах [92]. Аналогичные результаты были получены в исследовании M. Destro и соавт. [93].
По данным R. Fogari и соавт., у пациентов с трудноконтролируемой артериальной гипертензией комбинация валсартана 160 мг, амлодипина 5 мг и гидрохлоротиазида 12,5 мг/сут обеспечивает более выраженное гипотензивное действие, чем сочетание двух последних препаратов с олмесартаном в дозе 20 мг/сут [94]. В рандомизированном клиническом исследовании EXALT было установлено, что сочетание валсартана (160/320 мг), амлодипина (5/10 мг) и гидрохлоротиазида (25 мг) оказывает более выраженный гипотензивный эффект, чем комбинация лозартана 100 мг с гидрохлоротиазидом 25 мг/сут. [95, 96]. Результаты метаанализа P. Kizilirmak и соавт. свидетельствуют о том, что тройная комбинация «амлодипин + валсартан + гидрохлоротиазид» обеспечивает лучший контроль артериального давления (как при измерении в офисе, так и по данным 24-часового мониторирования) и позволяет достичь целевого уровня АД у достоверно большего числа пациентов, чем парные комбинации ее компонентов. При этом не отмечается увеличения риска развития нежелательных лекарственных реакций [97].
Опубликованы результаты применения валсартана в комбинации с другими препаратами, в частности в сочетании с амлодипином и алискиреном [98], а также с алискиреном 300 мг/сут и гидрохлоротиазидом 12,5–25 мг/сут [87]. Однако опыт такой комбинированной терапии в настоящее время недостаточен для того, чтобы оценить ее эффективность и безопасность.
Применение валсартана
в условиях реальной клинической практики
Результаты проведенных в разных странах мира обсервационных постмаркетинговых исследований подтверждают эффективность и безопасность применения валсартана как в монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами (в первую очередь, с блокаторами кальциевых каналов) [99–101]. Например, по данным проведенного в Бельгии проспективного многоцентрового фармакоэпидемиологического исследования EXCELLENT, применение фиксированной комбинации валсартана и амлодипина врачами общей практики позволяет не только снизить артериальное давление, но и уменьшить общий сердечно-сосудистый риск [102]. Аналогичные результаты были получены в многоцентровом фармакоэпидемиологическом исследовании BSCORE [103]. В метаанализе семи обсервационных исследований, выполненном I. Abraham и соавт., обобщены результаты применения разных доз валсартана в монотерапии или в комбинации с другими гипотензивными средствами у 19 533 пациентов. Установлено, что валсартан в условиях реальной клинической практики снижает артериальное давление и уменьшает общий сердечно-сосудистый риск в течение первых 90 дней терапии [104]. Результаты нескольких обсервационных фармакоэпидемиологических исследований, проведенных на территории России, также подтверждают высокую эффективность и хорошую переносимость валсартана при его применении в повседневной клинической практике [105–107].
Применение валсартана
в особых группах пациентов
Пациенты с нарушением функции почек. В нескольких исследованиях отмечена высокая гипотензивная эффективность, ренопротективное действие и хорошая переносимость валсартана у пациентов с артериальной гипертензией и альбуминурией [108–112]. Установлено, что валсартан эффективен и безопасен у пациентов с артериальной гипертензией, развившейся на фоне хронической болезни почек [113, 114], а также у пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью, перенесших трансплантацию почки [115], причем гипотензивный эффект валсартана у последней категории пациентов сопоставим с действием других гипотензивных препаратов [116]. Отмечено также уменьшение протеинурии на фоне терапии валсартаном в дозе 40–80 мг/сут у пациентов после трансплантации почки [117].
При диабетической и недиабетической хронической болезни почек валсартан нормализует артериальное давление, уменьшает протеинурию, снижает содержание креатинина, холестерина и триглицеридов в плазме крови [118, 119]. Причем наиболее выраженное ренопротективное действие отмечается на фоне двойной блокады ренин-ангиотензиновой системы (например, при сочетании валсартана с ингибиторами АПФ) [120, 121].
У пациентов с артериальной гипертензией и тяжелой хронической болезнью почек (ХБП), не получающих гемодиализ, добавление валсартана к стандартной терапии позволяет замедлить прогрессирование поражения почек и пролонгировать период времени до наступления терминальной почечной недостаточности и необходимости заместительной почечной терапии [122]. У пациентов с ХБП на гемодиализе терапия валсартаном в дозе 160 мг/сут уменьшает выраженность воспалительной реакции (снижение содержания интерлейкина-6 и F2-изопростана) [123]. У пациентов с недиабетической ХБП на перитонеальном диализе валсартан уменьшает эндотелиальную дисфункцию, причем этот эффект наиболее выражен при комбинированной терапии с инигибитором ГМГ-КоА-редуктазы розувастатином [124].
Пациенты с нарушениями углеводного обмена. Показана высокая гипотензивная эффективность валсартана в монотерапии [125] и в комбинации с амлодипином [126, 127] у пациентов с нарушениями углеводного обмена. Так, по данным M.R. Weir и соавт., валсартан в дозах 160–640 мг/сут оказывает дозозависимое влияние на артериальное давление и экскрецию альбумина у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и альбуминурией [128]. По данным другого исследования, валсартан в дозе 160 мг/сут уменьшает протеинурию и улучшает функцию эндотелия у пациентов с сахарным диабетом и хронической болезнью почек 1-й стадии [129]. Выявлены и другие благоприятные метаболические эффекты валсартана у пациентов с сахарным диабетом. Например, согласно результатам исследования van der N.J. Zijl и соавт., валсартан увеличивает чувствительность тканей к инсулину у пациентов с артериальной гипертензией и нарушением толерантности к глюкозе [130]. У пациентов с сахарным диабетом валсартан уменьшает размер адипоцитов, увеличивает скорость кровотока, уменьшает экспрессию маркеров макрофагальной инфильтрации подкожной жировой ткани [131] и увеличивает уровень адипонектина в плазме крови [132]. По данным U. Kintscher и соавт., у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2-го типа валсартан не влияет на показатели углеводного обмена, достоверно снижает содержание общего холестерина и холестерина в составе липопротеинов низкой плотности, а также уменьшает содержание интерлейкина-6 и фактора некроза опухоли-альфа у пациентов с исходно повышенной воспалительной активностью [133].
Прогностически благоприятное воздействие валсартана на метаболические показатели у пациентов с сахарным диабетом получило частичное подтверждение в проспективном исследовании. В открытом рандомизированном клиническом исследовании NAGOYA HEART было показано, что у пожилых пациентов (средний возраст 63 года) с нарушениями углеводного обмена (у 82% диагностирован сахарный диабет), получавших длительную гипотензивную терапию на основе валсартана (срок наблюдения – 3,2 года), достоверно реже развивалась хроническая сердечная недостаточность, чем у больных, получавших терапию амлодипином (отношение рисков 0,20 [95% ДИ: 0,06–0,69]; p=0,01). Вероятность развития комбинированной первичной конечной точки (ИМ, инсульт, коронарная реваскуляризация, госпитализация в связи с сердечной недостаточностью или внезапная коронарная смерть) в обеих изученных группах была сопоставимой [134].
Результаты проведенных клинических исследований свидетельствуют о том, что у пациентов с нарушениями углеводного обмена валсартан может с успехом применяться в комбинации с другими гипотензивными препаратами. Так, в исследовании N. Ozaki и соавт. было установлено сопоставимое гипотензивное действие валсартана (80 мг/сут), кандесартана (8 мг/сут) и телмисартана (40 мг/сут) у пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2-го типа. Все три препарата оказывали сопоставимое влияние на показатели углеводного (глюкоза, инсулин натощак, гликозилированный гемоглобин) и липидного (общий холестерин, триглицериды, холестерин в составе липопротеинов низкой плотности) обмена, а также на содержание адипонектина, С-реактивного белка и ингибитор активатора плазминогена-1 в крови [135]. Согласно результатам другого исследования, терапия валсартаном и гидрохлоротиазидом в течение 16 нед. оказывала такой же гипотензивный эффект, что и комбинация амлодипина с беназеприлом. По данным авторов, последнее сочетание оказывало более выраженное положительное метаболическое действие (сохранение скорости клубочковой фильтрации, улучшение контроля гликемии, снижение содержания триглицеридов и мочевой кислоты), однако чаще сопровождалось развитием нежелательных эффектов (сухой кашель) [136].
Установлено, что у пациентов с сахарным диабетом тройная гипотензивная терапия (валсартан + амлодипин + гидрохлоротиазид) позволяет эффективно контролировать артериальное давление и в большей степени уменьшает гипертрофию левого желудочка, чем сочетание амлодипина и гидрохлоротиазида с рамиприлом [90]. Сообщается также, что алискирен усиливает гипотензивное действие комбинации валсартана с гидрохлоротиазидом у пациентов с сахарным диабетом [137].
В 2010 г. были опубликованы результаты двойного слепого рандомизированного многоцентрового исследования NAVIGATOR. В исследование были включены 9306 пациентов с нарушением толерантности к глюкозе и гипергликемией натощак, верифицированным диагнозом сердечно-сосудистого заболевания (для лиц в возрасте 50 лет и старше) или наличием по меньшей мере одного кардиоваскулярного фактора риска (для пациентов в возрасте ≥55 лет) [138]. Пациенты рандомизировались в соответствии с факториальным дизайном 2х2 в группы валсартана (целевая доза 160 мг/сут) или плацебо и натеглинида или плацебо. Срок проспективного наблюдения составил 6,5 лет. Анализировалось влияние валсартана и натеглинида на три основные конечные точки: развитие сахарного диабета, расширенная комбинация сердечно-сосудистых осложнений (смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, несмертельный инфаркт миокарда, ишемический инсульт, госпитализация в связи с сердечной недостаточностью, сосудистая реваскуляризация и госпитализация в связи с нестабильной стенокардией) и ключевая комбинация сердечно-сосудистых осложнений (все вышеуказанные события за исключением сосудистой реваскуляризации и госпитализации в связи с нестабильной стенокардией). Установлено, что у пациентов, принимавших валсартан, развитие сахарного диабета отмечалось достоверно реже, чем в группе плацебо (соответственно у 33,1% против 36,8% пациентов), что соответствует относительному снижению частоты возникновения сахарного диабета на 14% (отношение рисков 0,86; 95% ДИ=0,80–0,92; p<0,001). Валсартан не оказывал клинически и статистически значимого влияния на частоту сердечно-сосудистых осложнений [139].
Пациенты с ожирением и метаболическим синдромом. У пациентов с артериальной гипертензией и ожирением отмечена высокая гипотензивная эффективность валсартана в монотерапии [140] и комбинации с другими препаратами [141, 142]. По данным E.O. Ofili и соавт., при лечении артериальной гипертензии на фоне ожирения комбинация валсартана (160–320 мг/сут) и гидрохлоротиазида (12,5–25 мг/сут) у лиц европеоидной расы была более эффективной, чем сочетание гидрохлоротиазида с амлодипином (5–10 мг/сут); у афроамериканцев эффективность обеих схем терапии была сопоставимой. При этом валсартан нивелировал нежелательные метаболические эффекты гидрохлоротиазида (гипергликемия вследствие повышенной секреции инсулина) у всех пациентов вне зависимости от их расовой принадлежности [143]. Сходные результаты были получены в a:2:{s:4:"TEXT";s:84020:"других исследованиях. Так, комбинации валсартана с гидрохлоротиазидом (160–320/12,5–25 мг/сут) и амлодипина с гидрохлоротиазидом (5–10/12,5–25 мг/сут) в одинаковой степени снижали систолическое АД, измеренное в офисе, но первое сочетание более эффективно снижало среднее систолическое АД по результатам 24-часового мониторирования артериального давления [144]. По данным J.R. Sowers и соавт., совместное применение валсартана и гидрохлоротиазида (320/25 мг/ сут.) по своему воздействию на артериальное давление было сопоставимым с комбинацией амлодипина с гидрохлоротиазидом (10/25 мг/сут), однако валсартан (в отличие от амлодипина) уменьшал нежелательное воздействие диуретика на углеводный обмен у пациентов с ожирением [145].
У пациентов с артериальной гипертензией и метаболическим синдромом комбинация валсартана и амлодипина позволяет быстрее достичь целевого уровня артериального давления (по сравнению с монотерапией каждым из компонентов) [146], вызывает регресс гипертрофии левого желудочка, улучшает эндотелиальную дисфункцию, снижает уровень С-реактивного белка и уменьшает экскрецию альбумина с мочой [147, 148].
Пациенты с заболеваниями легких. В нескольких публикациях анализируется эффективность валсартана при артериальной гипертензии у пациентов с заболеваниями органов дыхания. Так, в исследовании В.С. Задионченко и соавт. была изучена эффективность и переносимость валсартана (Нортиван®, Гедеон Рихтер) в дозе 80–160 мг/сут у пациентов с мягкой и умеренной артериальной гипертензией и хронической обструктивной болезнью легких II–IV стадии. Все пациенты на фоне лечения достигли целевых цифр артериального давления, по данным суточного мониторирования. Увеличение дозы препарата до 160 мг/сут потребовалось 50% пациентов. Валсартан не оказывал влияния на показатели суточной пульсоксиметрии, концентрацию общего холестерина, триглицеридов, глюкозы натощак и мочевой кислоты в плазме крови. Переносимость препарата была удовлетворительной, побочных эффектов в процессе терапии зарегистрировано не было [149].
В других исследованиях было показано благоприятное влияние валсартана на АД и качество жизни у пациентов с АГ и бронхиальной астмой [150], а также у пациентов с синдромом обструктивного апноэ во сне [151]. Так, по данным небольшого двойного слепого клинического исследования, валсартан в дозе 80 мг/сут (n=15) и небиволол в дозе 5 мг/сут (n=16) оказывали сопоставимый гипотензивный эффект у пациентов с артериальной гипертензией и синдромом обструктивного апноэ во сне (на фоне терапии небивололом отмечено ожидаемое уменьшение частоты сердечных сокращений). Оба препарата не влияли на регуляцию дыхания и хорошо переносились пациентами [152].
Пациенты пожилого и старческого возраста. В рандомизированном проспективном открытом исследовании VALISH (Valsartan in Elderly Isolated Systolic Hypertension; n=3260, средний срок наблюдения 3,07 года) было показано, что у пожилых пациентов (возраст 70–84 года, средний возраст 76,1 года) с изолированной систолической артериальной гипертензией валсартан в суточной дозе 40–80 мг в монотерапии или в сочетании с другими гипотензивными средствами (антагонисты кальция, диуретики) позволяет обеспечить эффективный контроль АД и достаточно безопасен [153]. По данным W.C. Cushman и соавт., у пожилых пациентов с изолированной систолической артериальной гипертензией комбинация валсартана с гидрохлоротиазидом обеспечивает лучший контроль АД, чем каждый из компонентов по отдельности [154]. Аналогичные результаты были получены в рандомизированном двойном слепом исследовании ValVET. Установлено, у пожилых пациентов с систолической артериальной гипертензией комбинация валсартана с гидрохлоротиазидом (160/12,5 мг) более эффективно снижает артериальное давление через 4 нед. терапии, чем применение каждого из компонентов в виде монотерапии [155–157].
Дети и подростки. Для лечения артериальной гипертензии валсартан разрешен к применению у детей в возрасте 6 лет и старше. Проведенные в последние годы исследования подтверждают эффективность и безопасность препарата у детей и подростков. В рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании T. Wells и соавт. показана высокая гипотензивная эффективность валсартана у детей в возрасте 6–16 лет с артериальной гипертензией [158]. Валсартан оказывает гипотензивное действие у детей и подростков с ожирением и нормальной массой тела, а также характеризуется хорошей переносимостью [159]. Продемонстрировано сопоставимое гипотензивное действие валсартана и ингибиторов АПФ у детей и подростков с нормальной массой тела [160] и метаболическим синдромом [161]. По данным Л.А. Балыковой и соавт., у подростков с метаболическим синдромом ингибитор АПФ лизиноприл более эффективно нормализует суточный профиль артериального давления и уменьшает признаки гипертрофии миокарда левого желудочка. Однако валсартан в большей степени снижает микроальбуминурию и не оказывает серьезных побочных эффектов, являясь препаратом выбора у подростков с артериальной гипертензией и метаболическими нарушениями при непереносимости ингибиторов АПФ или ограничениях к их приему [161].
Пациенты различной расовой принадлежности. По данным исследования M.R. Weir, гипотензивное действие валсартана в стандартной дозе 160 мг/сут у афроамериканцев достоверно меньше, чем у представителей других рас. При этом увеличение суточной дозы валсартана до 320–640 мг позволяет более эффективно контролировать АД у всех пациентов. Следует также отметить, что более высокие дозы валсартана сопровождаются уменьшением микроальбуминурии, причем данный эффект проявлялся в одинаковой степени у пациентов разной расовой принадлежности [161]. Сходные данные были получены в исследовании EVALUATE. При анализе результатов 24-часового мониторирования АД было установлено, что у лиц европеоидной расы комбинация валсартана и гидрохлоротиазида (300/25 мг/сут) более эффективна, чем сочетание амлодипина и гидрохлоротиазида (10/25 мг/сут), в то время как у афроамериканцев оба указанные режима гипотензивной терапии продемонстрировали сопоставимую эффективность [163].
Эффективность и безопасность валсартана
у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС)
и сосудистым атеросклерозом
В нескольких опубликованных исследованиях изучалось влияние валсартана на прогрессирование сосудистого атеросклероза. При этом были получены неоднозначные результаты. Так, согласно результатам рандомизированного контролируемого исследования, проведенного H. Yano и соавт., комбинированная терапия валсартаном и каптоприлом у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, не оказывает более выраженного влияния на прогрессирование коронарного атеросклероза (изменение объема атеросклеротической бляшки изучено при помощи интракоронарного ультразвукового исследования) по сравнению с монотерапией каптоприлом, однако увеличивает диаметр просвета интактных коронарных артерий [164]. По данным другого клинического исследования, у пациентов с ИБС после чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ) со стентированием металлическими стентами применение валсартана в дополнение к стандартной терапии не влияло на частоту развития комбинированной первичной конечной точки (общая смертность, несмертельный инфаркт миокарда и повторная реваскуляризация), однако снижало частоту повторной реваскуляризации коронарных артерий [165]. Выявлено уменьшение пролиферативной активности интимы и гладкомышечных клеток венозных трансплантатов на фоне терапии валсартаном у пациентов с ИБС, перенесших операцию аортокоронарного шунтирования [166]. Согласно результатам исследования В.И. Шевелева и соавт., комбинация валсартана с розувастатином оказывала выраженное влияние на податливость сосудистой стенки, снижала частоту ишемического инсульта, инфаркта миокарда и смертность у пациентов пожилого возраста с неклапанной фибрилляцией предсердий и артериальной гипертензией [167].
В последние годы были проведены немногочисленные клинические исследования, посвященные эффективности валсартана при остром коронарном синдроме. Так, по данным S. Miyazaki и соавт., у пациентов, перенесших инфаркт миокарда и ЧКВ, валсартан в монотерапии и в сочетании с трандолаприлом подавляет активность матриксной металлопротеиназы и способствует предотвращению постинфарктного ремоделирования левого желудочка [168].
В 2010 г. были опубликованы результаты многоцентрового рандомизированного клинического исследования AVANT GARDE-TIMI 43. В исследование был включен 1101 пациент после ОКС (инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST или нестабильная стенокардия) без признаков сердечной недостаточности с сохраненной сократительной функцией левого желудочка (фракция выброса более 40%), но с повышенным уровнем натрийуретического пептида (НП). Поскольку повышенный уровень НП ассоциируется с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с ОКС, была высказана гипотеза, согласно которой раннее подавление активности ренин-ангиотензиновой системы у лиц высокого риска должно уменьшать гемодинамический стресс. Пациенты рандомизировались в четыре группы лечения: валсартан (целевая доза 320 мг/сут), алискирен (целевая доза 300 мг/сут), комбинация валсартана и алискирена (максимальные суточные дозы 320/300 мг) или плацебо. Терапию начинали через 3–10 дней после развития ОКС, дозы препаратов титровались индивидуально. Первичной конечной точкой считался уровень N-терминального мозгового натрийуретического пропептида (NT-proBNP) через 8 нед. лечения. Установлено, что к концу исследования уровень NT-proBNP достоверно снизился во всех группах (включая плацебо), причем достоверных различий между группами не выявлено. Достоверных различий по частоте развития комбинированной вторичной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых заболеваний + инфаркт миокарда + повторная госпитализация в связи с сердечной недостаточностью) также не выявлено. У пациентов, получавших активную терапию, чаще отмечались нежелательные явления (гиперкалиемия, артериальная гипотония), чем в группе плацебо [169].
Таким образом, раннее начало терапии валсартаном у пациенов с ОКС без сердечной недостаточности и левожелудочковой дисфункции не приносит существенных клинических преимуществ. Вместе с тем, эффективность валсартана у пациентов с постинфарктной дисфункцией левого желудочка, ранее доказанная результатами исследований VALIANT и Val-HeFT, сомнений не вызывает. Для уточнения эффективных доз препарата запланировано проведение многоцентрового открытого одиночного слепого исследования VALID (Valsartan in post-MI remodeling), в котором планируется сравнить влияние терапии максимально переносимыми (целевая дозировка – 320 мг/сут) и обычными (80 мг/сут) дозами валсартана в течение 12 мес. на ремоделирование левого желудочка у пациентов с первым инфарктом миокарда и левожелудочковой дисфункцией (рандомизация в соотношении 2:1). В исследование планируется включить 1116 пациентов; будут проанализированы результаты эхокардиографии, клинические и лабораторные показатели [170]. Следует сказать, что данное исследование в настоящее время и проводится, и оно еще не закончено.
Эффективность и безопасность валсартана
у пациентов с хронической сердечной
недостаточностью
Применение валсартана при хронической сердечной недостаточности (ХСН) было изучено в единичных работах. Так, в клиническом исследовании I.S. Anand и соавт. были продемонстрированы одинаковые эффективность и безопасность приема валсартана (целевая доза 320 мг/сут) 1 и 2 раза/сут. у пациентов с ХСН II–III функционального класса по NYHA, получавших стандартную медикаментозную терапию (диуретики, ингибиторы АПФ, β-адреноблокаторы, антагонисты альдостерона, дигоксин). Двойная блокада системы ренин-ангиотензин была эффективной (отмечено снижение активности ренина в плазме крови) и безопасной [171]. Сходным образом, в исследовании А.К. Стародубцева и соавт. было показано, что фармакотерапия пациентов с ХСН II—III ФК по NYHA в течение 16 нед., включающая валсартан в дозе 160 мг/сут, приводит к улучшению объективного и субъективного клинического состояния больных и положительному изменению функционального класса ХСН. Все пациенты положительно оценивали переносимость терапии валсартаном. Серьезных побочных эффектов отмечено не было [172]. По данным К.Г. Адамян и соавт., при добавлении к стандартной терапии (ингибиторы АПФ, диуретики, β-адреноблокаторы и дигоксин) спиронолактона и валсартана через 6 мес. лечения улучшились функциональные параметры правых отделов сердца, снизился уровень мозгового натрий­уретического пептида и С-реактивного белка в плазме крови. Комбинированное применение валсартана в дополнение к стандартной терапии сопровождалось уменьшением числа госпитализаций больных ХСН [173].
Применение валсартана при прочих
патологических состояниях
По данным анализа результатов исследования GISSI-AF, валсартан не предотвращает ремоделирование левого предсердия и рецидивирование пароксизмов фибрилляции предсердий [174]. Валсартан не оказывает влияния на сократительную функцию правого желудочка, обеспечивающего поступление крови в большой круг кровообращения у пациентов с корригированной транспозицией магистральных артерий [175].
У пациентов с артериальной гипертензией терапия валсартаном сопровождается снижением содержания остеопонтина в плазме крови [176]. У пациентов с нарушениями углеводного обмена валсартан уменьшает депонирование глицеридов в скелетных мышцах и увеличивает накопительную способность жировой ткани [177]. Клиническая значимость выявленных фармакодинамических эффектов валсартана нуждается в дополнительном изучении.
Нежелательные эффекты валсартана
В подавляющем большинстве опубликованных клинических и фармакоэпидемиологических исследований валсартан расценивается как достаточно безопасный препарат, применение которого сопряжено с незначительным количеством нежелательных явлений. В последнее время были опубликованы немногочисленные описания клинических случаев развития редких нежелательных явлений, таких как ангионевротический отек [178, 179], экзантематозные кожные высыпания (экзантема или кожные высыпания) [180], CD30+ псевдолимфоматозные поражения кожи [181] и пневмонит [182] (следует отметить, что две последние реакции не отражены в действующих инструкциях по применению препаратов валсартана). В 2011 г. были опубликованы результаты метаанализа ряда обширных многоцентровых плацебо-контролируемых исследований, согласно которым блокаторы ангиотензиновых рецепторов (включая валсартан) не увеличивают риск развития злокачественных новообразований по сравнению с плацебо или ингибиторами АПФ [183]. Таким образом, данные, существенно изменяющие оценку безопасности валсартана, в опубликованных источниках найдены не были.
Заключение
Проведенный обзор литературы позволяет сделать следующие выводы. Выполненные в последнее время клинические исследования подтверждают высокую эффективность и достаточную безопасность валсартана в терапии артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности. Валсартан в монотерапии и в комбинации с другими лекарственными средствами продемонтрировал высокую эффективность в терапии артериальной гипертензии у различных категорий пациентов (включая особые группы больных). Не получены убедительные доказательства того, что валсартан уступает по клинической эффективности или обладает худшей переносимостью по сравнению с другими препаратами, применяемыми по сходным показаниям. Таким образом, валсартан остается эффективным и безопасным лекарственным средством. Доступность качественных дженериков валсартана (таких, как Нортиван®, Гедеон Рихтер) на отечественном медицинском рынке способствует улучшению медицинской помощи пациентам с артериальной гипертензией, ИБС и хронической сердечной недостаточностью.

Литература
1. Jugdutt B.I. Valsartan in the treatment of heart attack survivors // Vasc. Health Risk Manag. 2006.
2. Bissessor N., White H. Valsartan in the treatment of heart failure or left ventricular dysfunction after myocardial infarction // Vasc. Health Risk Manag. 2007. Vol. 3(4). P. 425–430.
3. Nixon R.M., Mu..ller E., Lowy A., Falvey H. Valsartan vs. other angiotensin II receptor blockers in the treatment of hypertension: a meta-analytical approach // Int. J. Clin. Pract. 2009. Vol. 63(5). P. 766–775.
4. Verdecchia P., Angeli F., Repaci S. et al. Comparative assessment of angiotensin receptor blockers in different clinical settings // Vasc. Health Risk Manag. 2009. Vol. 5. P. 939–948.
5. Volpe M. Preventing cardiovascular events with angiotensin II receptor blockers: a closer look at telmisartan and valsartan // Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2012. Vol. 10(8). P. 1061–1072.
6. Miura S., Saku K. Efficacy and safety of angiotensin II type 1 receptor blocker/calcium channel blocker combination therapy for hypertension: focus on a single-pill fixed-dose combination of valsartan and amlodipine // J. Int. Med. Res. 2012. Vol. 40(1). P. 1–9.
7. Осадчий К.К., Подзолков В.И. Блокаторы АТ1-ангиотензиновых рецепторов в лечении артериальной гипертензии: фокус на валсартан // РМЖ. 2009. № 8.
8. Великова Э.Р. Место валсартана в современной кардиологии // РМЖ. 2010. № 3.
9. Быльева А.А., Задионченко В.С., Моисеев М.М. и др. Валcартан в лечении болезней системы кровообращения // РМЖ. 2011. № 4.
10. Галицкий А.А., Леонова М.В. Современные перспективы применения валсартана в лечении артериальной гипертонии // РМЖ. 2012. № 4.
11. Максимов М.Л., Мочкин И.А., Стародубцев А.K. Применение блокатора АТ1-рецепторов ангиотензина II валсартана в клинической практике // Кардиология. 2011. Т. 51(8). С. 77–84.
12. Шилов А.М., Еремина И.В. Селективные ингибиторы рецепторов ангиотензина II (валсартан) в практике лечения ССЗ // Трудный пациент. 2011. Т. 9. № 7. С. 26–32.
13. Piccini J.P., Zhang M., Pieper K. et al. Predictors of sudden cardiac death change with time after myocardial infarction: results from the VALIANT trial // Eur. Heart J. 2010. Vol. 31(2). P. 211–221.
14. Pouleur A.C., Barkoudah E., Uno H. et al. VALIANT Investigators.Pathogenesis of sudden unexpected death in a clinical trial of patients with myocardial infarction and left ventricular dysfunction, heart failure, or both // Circulation. 2010. Vol.122(6). P. 597–602.
15. Anand I.S., Kempf T., Rector T.S. et al. Serial measurement of growth-differentiation factor-15 in heart failure: relation to disease severity and prognosis in the Valsartan Heart failure Trial // Circulation. 2010. Vol. 122(14). P. 1387–1395.
16. Masson S., Solomon S., Angelici L. et al. Val-Heft Investigators. Elevated plasma renin activity predicts adverse outcome in chronic heart failure, independently of pharmacologic therapy: data from the Valsartan Heart failure Trial (Val-HeFT) // J. Card. Fail. 2010. Vol. 16(12). P. 964–970.
17. Disertori M., Lombardi F., Barlera S. et al. Clinical characteristics of patients with asymptomatic recurrences of atrial fibrillation in the Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell'Infarto Miocardico-Atrial Fibrillation (GISSI-AF) trial // Am. Heart J. 2011. Vol. 162(2). P. 382–389.
18. Julius S., Palatini P., Kjeldsen S.E. et al. Usefulness of heart rate to predict cardiac events in treated patients with high-risk systemic hypertension // Am. J. Cardiol. 2012. Vol.109(5). P. 685–692.
19. Jung J.A., Noh Y.H., Jin S. et al. Pharmacokinetic interaction between pitavastatin and valsartan: a randomized, open-labeled crossover study in healthy male Korean volunteers // Clin. Ther. 2012. Vol. 34(4). P. 958–965.
20. Kasichayanula S., Chang M., Liu X. et al. Lack of pharmacokinetic interactions between dapagliflozin and simvastatin, valsartan, warfarin, or digoxin // Adv. Ther. 2012. Vol. 29(2). P. 163–177.
21. Duan J., Chen J., Yin Q. et al. Pharmacokinetics of single and multiple oral doses of valsartan/amlodipine (80/5 mg) in healthy Chinese subjects // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2012. Vol. 50(1). P. 33–43.
22. Jiang J., Tian L., Huang Y. et al. Pharmacokinetic profiles of hydrochlorothiazide alone and in combination with benazepril or valsartan in healthy Chinese volunteers: evaluation of the potential interaction // Int. J. Clin. Pharmacol. Ther. 2011. Vol. 49(12). P. 756–764.
23. Bhad P., Ayalasomayajula S., Karan R. et al. Evaluation of pharmacokinetic interactions between amlodipine, valsartan, and hydrochlorothiazide in patients with hypertension // J. Clin. Pharmacol. 2011. Vol. 51(6). P. 933–942.
24. Iqbal M., Khuroo A., Batolar L.S. et al. Pharmacokinetics and bioequivalence study of three oral formulations of valsartan 160 mg: a single-dose, randomized, open-label, three-period crossover comparison in healthy Indian male volunteers // Clin. Ther. 2010. Vol. 32(3). P. 588–596.
25. Zakeri-Milani P., Valizadeh H., Islambulchilar Z., Nemati M. Pharmacokinetic and bioequivalence study of two brands of valsartan tablets in healthy male volunteers // Arzneimittelforschung. 2010. Vol. 60(2). P. 76–80.
26. Белоусов Ю.Б., Зырянов С.К., Галицкий А.А. и др. Оценка эквивалентности оригинальных и генерических лекарственных препаратов: российский опыт // Лекарств. обеспечение в России. 2011. № 2. С. 28–35.
27. Марцевич С.Ю., Лукина Ю.В., Дмитриева Н.А. и др. Сравнительное изучение эффективности и переносимости дженерического и оригинального препаратов валсартана в виде монотерапии или в комбинации с гидрохлоротиазидом и бисопрололом у больных артериальной гипертонией 1–2 степени и метаболическим синдромом // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2012. Т. 8. № 1. С. 17–22.
28. Недогода С.В., Ледяева А.А., Мазина Г.Г. и др. Сравнительная эффективность оригинального и генерического валсартана при артериальной гипертензии // Кардиология. 2011. Т. 51(9). С. 22–28.
29. Гусева Т.Ф., Остроумова О.Д., Шорикова Е.Г. Применение препарата Вальсакор при артериальной гипертонии: результаты словенского многоцентрового исследования // РМЖ. 2010. №10.
30. Дербенцева Е.А., Максимов М.Л., Дралова О.В. и др. Блокатор ангиотензиновых рецепторов валсартан и селективных ингибитор ренина алискирен в лечении больных с артериальной гипертонией // Астраханский мед. журнал. 2010. Т. 5. № 3. С. 81–85.
31. Синенкова О.Ю., Коломеец Д.Б. Лечение артериальной гипертонии у молодых мужчин призывного возраста блокаторами рецепторов ангиотензина //
Ученые записки Орловского государственного университета. Серия: Естественные, технические и медицинские науки. 2012. № 6–1. С. 332–337.
32. Yoshida H., Shimizu M., Ikewaki K. et al. Jikei Heart Study group. Sex differences in effects of valsartan administration on cardiovascular outcomes in hypertensive patients: findings from the Jikei Heart Study // J. Hypertens. 2010. Vol. 28(6). P. 1150–1157.
33. P|eriard D., Rey M.A., Casagrande D. et al. The effect of valsartan versus non-RAAS treatment on autoregulation of cerebral blood flow // Cerebrovasc. Dis. 2012. Vol. 34(1). P. 78–85.
34. Parati G., Asmar R., Bilo G. et al. Effectiveness and safety of high-dose valsartan monotherapy in hypertension treatment: the ValTop study // Hypertens Res. 2010. Vol. 33(10). P. 986–994.
35. Подзолков В.И., Булатов В.А., Вигдорчик А.В. Валсартан в повседной клинической практике России: антигипертензивный эффект и влияние на сексуальную функцию у пациентов с артериальной гипертонией // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2010. Т. 6. № 2. С. 166–172.
36. Верткин А.Л., Вилковыский Ф.А., Скотников А.С. и др. Медико-социальное значение сексуальных нарушений и безопасность гипотензивной терапии у мужчин с артериальной гипертонией // Кардиология. 2011. Т. 51. № 10. С. 46.
37. Okeahialam B.N. Valsartan, an angiotensin receptor blocker treats sexual dysfunction in a female hypertensive: a case report // Afr. J. Med. Sci. 2011. Vol. 40(3). P. 273–275.
38. Крюков Н.Н., Портнова Е.В. Возможности коррекции когнитивных нарушений при гипертонической болезни и пароксизмальной фибрилляции предсердий // Рос. медико-биологический вестник им. академика И.П. Павлова. 2013. № 1. С. 88–93.
39. Hayoz D., Zappe D.H., Meyer M.A. et al. Changes in aortic pulse wave velocity in hypertensive postmenopausal women:comparison between a calcium channel blocker vs angiotensin receptor blocker regimen // J. Clin. Hypertens (Greenwich). 2012. Vol.14(11). P. 773–778.
40. Narumi H., Takano H., Shindo S. et al. Valsartan Amlodipine Randomized Trial Investigators. Effects of valsartan and amlodipine on cardiorenal protection in Japanese hypertensive patients: the Valsartan Amlodipine Randomized Trial // Hypertens Res. 2011. Vol. 34(1). P. 62–69.
41. Takano H., Hasegawa H., Narumi H. et al. VART investigators. Effects of valsartan and amlodipine on home blood pressure and cardiovascular events in Japanese hypertensive patients: a subanalysis of the VART // J. Hum. Hypertens. 2012. Vol. 26(11). P. 656–663.
42. Gao D., Ning N., Niu X. et al. Aliskiren vs. angiotensin receptor blockers in hypertension: meta-analysis of randomized controlled trials // Am. J. Hypertens. 2011. Vol. 24(5). P. 613–621.
43. Sica D., White W.B., Weber M.A. et al. Comparison of the novel angiotensin II receptor blocker azilsartan medoxomil vs valsartan by ambulatory blood pressure monitoring // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). 2011. Vol. 13(7). P. 467–472.
44. Hasegawa H., Takano H., Kameda Y. et al. Effect of switching from telmisartan, valsartan, olmesartan, or losartan to candesartan on morning hypertension // Clin. Exp. Hypertens. 2012. Vol. 34(2). P. 86–91.
45. Ohishi M., Takeya Y., Tatara Y. et al. Strong suppression of the renin-angiotensin system has a renal-protective effect in hypertensive patients: high-dose ARB with ACE inhibitor (Hawaii) study // Hypertens Res. 2010. Vol. 33(11). P. 1150–1154.
46. Wang L., Zhao J.W., Liu B. et al. Antihypertensive effects of olmesartan compared with other angiotensin receptor blockers: a meta-analysis // Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2012. Vol. 12(5). P. 335–344.
47. Xu F.Y., Yang B., Shi D. et al. Antihypertensive effects and safety of eprosartan: a meta-analysis of randomized controlled trials // Eur. J. Clin. Pharmacol. 2012. Vol. 68(2). P. 195–205.
48. Zheng Z., Lin S., Shi H. A systematic review and meta-analysis of telmisartan versus valsartan in the management of essential hypertension // J. Clin. Hypertens (Greenwich). 2010. Vol. 12(6). P. 414–421.
49. Мацкевич С.А., Барбук О.А. Применение валсартана (валзан Н) в лечении пациентов с артериальной гипертензией // Мед. новости. 2013. № 3. С. 60–63.
50. Радченко А.Д., Торбас Е.А., Доброход А.С. и др. Оценка эффективности фиксированной комбинации валсартана и гидрохлоротиазида (вальсакор НД) в лечении пациентов с неосложненной умеренной и тяжелой артериальной гипертензией ( результаты 6-месячного наблюдения) // Артериальная гипертензия. 2012. № 4. С. 64–76.
51. Mishchenko L.A. The influence of treatment with valsartan on pro-inflammatory and metabolic factors of cardiovascular risk in essential hypertensive patients // J. Health Sciences. 2013. Vol. 3. № 1. P. 028–039.
52. Hermida R.C., Ayala D.E., Mojón A. et al. Chronotherapy with valsartan/hydrochlorothiazide combination in essential hypertension: improved sleep-time blood pressure control with bedtime dosing // Chronobiol Int. 2011. Vol. 28(7). P. 601–610.
53. Lai W.T., Park J.E., Dongre N., Wang J. Efficacy, safety, and tolerability of valsartan/ hydrochlorothiazide in Asian patients with essential hypertension // Adv. Ther. 2011. Vol. 28(5). P. 427–438.
54. Stewart S., Carrington M.J., Swemmer C. et al. Optimising management of hypertension in primary care: the Valsartan Intensified Primary Care Reduction of Blood Pressure (Viper-Bp) study // Int. J. Cardiol. 2011. Vol. 153(3). P. 317–322.
55. Weinberger M.H., Glazer R.D., Crikelair N.A., Chiang Y.T. Achieving blood pressure goal: initial therapy with valsartan/hydrochlorothiazide combination compared with monotherapy // J. Hum. Hypertens. 2010. Vol. 24(12). P. 823–830.
56. Zappe D.H., Palmer B.F., Calhoun D.A. et al. Effectiveness of initiating treatment with valsartan / hydrochlorothiazide in patients with stage-1 or stage-2 hypertension // J. Hum. Hypertens. 2010. Vol. 24(7). P. 483–491.
57. Подзолков В.И., Вигдорчик А.В. Антигипертензивная эффективность и влияние на сексуальную функцию валсартана и комбинации валсартана с гидрохлоротиазидом у курящих и некурящих пациентов с артериальной гипертензией // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2013. Т. 9. № 3. С. 227–235.
58. Christogiannis L.G., Kostapanos M.S., Tellis C.C. et al. Distinct effects of fixed combinations of valsartan with either amlodipine or hydrochlorothiazide on lipoprotein subfraction profile in patients with hypertension // J. Hum. Hypertens. 2013. Vol. 27(1). P. 44–50.
59. Asmar R., Oparil S. Comparison of the antihypertensive efficacy of irbesartan/HCTZ and valsartan/HCTZ combination therapy: impact of age and gender // Clin. Exp. Hypertens. 2010. Vol. 32(8). P. 499–503.
60. Shiga Y., Miura S., Morii J. et al. Comparison of the efficacy and safety of single-pill fixed-dose combinations of losartan/hydrochlorothiazide and valsartan/hydrochlorothiazide in patients with hypertension (SALT-VAT study) // Intern. Med. 2011. Vol. 50(21). P. 2477–2483.
61. Ke Y.N., Dong Y.G., Ma S.P. et al. ADVISE study group. Improved blood pressure control with nifedipine GITS/valsartan combination versus high-dose valsartan monotherapy in mild-to-moderate hypertensive patients from Asia: results from the ADVISE study, a randomized trial // Cardiovasc. Ther. 2012. Vol. 30(6). P. 326–332.
62. Кобaлава Ж.Д., Котовская Ю.В., Багманова Н.Х. и др. Эффективность фиксированной комбинации амлодипин/валсартан у пациентов с гипертонической болезнью в госпитальных условиях // Кардиология. 2011. Т. 51. № 7. С. 27–31.
63. Мальчикова С.В., Максимчук Н.С., Тарловская Е.И. Анализ влияния на бюджет назначения фиксированной комбинации валсартан/амлодипин у больных артериальной гипертензией // Фармакоэкономика. Современная фармакоэкономика и фармакоэпидемиология. 2011. Т. 4. № 1. С. 39–40.
64. Максимчук Н.С., Тарловская Е.И., Сапожникова И.Е., Мальчикова С.В. Возможности фиксированной комбинации валсартан/ амлодипин в многогранном снижении кардиоваскулярного риска // Вятский мед. вестник. 2010. № 4. С. 18–22.
65. Маянская С.Д., Малышева Е.В., Потапова М.В., и др. Сравнительный анализ суточного профиля артериального давления у пациентов с артериальной гипертонией 2–3 степеней на фоне приема различных комбинаций антигипертензивных препаратов // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2011. Т. 10. № 6. С. 30–34.
66. Сиренко Ю.Н., Рековец О.Л., Багрий А.Э., Визир В.А. Антигипертензивная эффективность фиксированной комбинации валсартана и амлодипина (препарата Эксфорж) у пациентов с артериальной гипертензией (результаты многоцентрового исследования)// Артериальная гипертензия. 2012. № 1. С. 46–56.
67. Odili A.N., Ezeala-Adikaibe B., Ndiaye M.B. et al. Progress report on the first sub-Saharan Africa trial of newer versus older antihypertensive drugs in native black patients // Trials. 2012. Vol.13. P. 59.
68. Oparil S., Giles T., Ofili E.O. et al. Moderate versus intensive treatment of hypertension with amlodipine/valsartan for patients uncontrolled on angiotensin receptor blocker monotherapy // J. Hypertens. 2011. Vol. 29(1). P. 161–170.
69. Smith T.R., Glazer R.D., Koren M.J. et al. Combination therapy with amlodipine/valsartan in essential hypertension: a 52-week, randomised, open-label, extension study // Int. J. Clin. Pract. 2010. Vol. 64(10). P. 1367–1374.
70. Philipp T., Glazer R.D., Wernsing M., Yen J. Initial combination therapy with amlodipine/valsartan compared with monotherapy in the treatment of hypertension // J. Am. Soc. Hypertens. 2011. Vol. 5(5). P. 417–424.
71. Huang J., Sun N.L., Hao Y.M. et al. Trial Investigators. Efficacy and tolerability of a single-pill combination of amlodipine/valsartan in Asian hypertensive patients not adequately controlled with valsartan monotherapy // Clin. Exp. Hypertens. 2011. Vol. 33(3). P. 179–186.
72. Asmar R., Gosse P., Queré S., Achouba A. Efficacy of morning and evening dosing of amlodipine/valsartan combination in hypertensive patients uncontrolled by 5 mg of amlodipine // Blood Press Monit. 2011. Vol. 16(2). P. 80–86.
73. Ke Y., Zhu D., Hong H. et al. Efficacy and safety of a single-pill combination of amlodipine/valsartan in Asian hypertensive patients inadequately controlled with amlodipine monotherapy // Curr. Med. Res. Opin. 2010. Vol. 26(7). P. 1705–1713.
74. Solomon S.D., Verma A., Desai A. et al. Exforge Intensive Control of Hypertension to Evaluate Efficacy in Diastolic Dysfunction Investigators. Effect of intensive versus standard blood pressure lowering on diastolic function in patients with uncontrolled hypertension and diastolic dysfunction // Hypertension. 2010. Vol. 55(2). P. 241–248.
75. Sawada T., Yamada H., Shiraishi J. et al. Combination effect of calcium channel blocker and valsartan on cardiovascular event prevention in patients with high-risk hypertension: ancillary results of the KYOTO HEART Study // Clin. Exp Hypertens. 2012. Vol. 34(2). P. 153–159.
76. Shiraishi J., Sawada T., Kimura S. et al. KYOTO HEART Study Group. Enhanced cardiovascular protective effects of valsartan in high-risk hypertensive patients with left ventricular hypertrophy--sub-analysis of the KYOTO HEART study // Circ J. 2011. Vol. 75(4). P. 806–814.
77. Fogari R., Malamani G., Corradi L. et al. Effect of valsartan or olmesartan addition to amlodipine on ankle edema in hypertensive patients // Adv. Ther. 2010. Vol. 27(1). P. 48–55.
78. Boutouyrie P., Achouba A., Trunet P., Laurent S. EXPLOR Trialist Group. Amlodipine-valsartan combination decreases central systolic blood pressure more effectively than the amlodipine-atenolol combination: the EXPLOR study // Hypertension. 2010. Vol. 55(6). P. 1314–1322.
79. Fogari R., Mugellini A., Preti P. et al. Valsartan addition to amlodipine is more effective than losartan addition in hypertensive patients inadequately controlled by amlodipine // Vasc. Health Risk Manag. 2010. Vol. 3;6. P. 87–93.
80. Bekki H., Yamamoto K., Sone M. et al. Beneficial cardiometabolic actions of telmisartan plus amlodipine therapy in elderly patients with poorly controlled hypertension // Clin. Cardiol. 2011. Vol. 34(4). P. 261–265.
81. Тарловская Е.И., Максимчук Н.С., Мальчикова С.В. и др. Экономические преимущества регресса гипертрофии миокарда левого желудочка у пациентов с артериальной гипертонией // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2011. Т. 7. № 5. С. 543–548.
82. Тарловская Е.И., Максимчук Н.С., Мальчикова С.В., Авксентьева М.В. Предварительные результаты сравнительного фармакоэкономического проспективного исследования различных видов терапии артериальной гипертензии // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2012. Т. 8. № 2. С. 173–178.
83. Максимчук-Колобова Н.С., Тарловская Е.И., Мальчикова С.В. Экономическая оценка эффективности комбинированной терапии артериальной гипертензии с помощью Марковского моделирования // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2013. Т. 9. № 3. С. 251–257.
84. Izzo J.L. Jr, Rajpal M., Karan S. et al. Hemodynamic and central blood pressure differences between carvedilol and valsartan added to lisinopril at rest and during exercise stress // J. Am. Soc. Hypertens. 2012. Vol. 6(2). P. 117–123.
85. Bomback A.S., Rekhtman Y., Klemmer P.J. et al. Aldosterone breakthrough during aliskiren, valsartan, and combination (aliskiren + valsartan) therapy // J. Am. Soc. Hypertens. 2012. Vol. 6(5). P. 338–345.
86. Flack J.M., Yadao A.M., Purkayastha D. et al. Comparison of the effects of aliskiren/valsartan in combination versus valsartan alone in patients with stage 2 hypertension // J. Am. Soc. Hypertens. 2012. Vol. 6(2). P. 142–151.
87. Chrysant S.G., Murray A.V., Hoppe U.C. et al .Long-term safety and efficacy of aliskiren and valsartan combination with or without the addition of HCT in patients with hypertension // Curr. Med. Res. Opin. 2010. Vol. 26(12). P. 2841–2849.
88. White W.B., Bresalier R., Kaplan A.P. et al. Safety and tolerability of the direct renin inhibitor aliskiren in combination with angiotensin receptor blockers and thiazide diuretics: a pooled analysis of clinical experience of 12,942 patients // J. Clin. Hypertens (Greenwich). 2011. Vol. 13(7). P. 506–516.
89. Соколов И.М., Железнякова Н.А. Эффективность фиксированной комбинации валсартана, амлодипина и гидрохлоротиазида в комплексной терапии пациента очень высокого кардиоваскулярного риска // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2012. Т. 8. № 1. С. 68–74.
90. Fogari R., Zoppi A., Mugellini A. et al. Effects of valsartan or ramipril addition to amlodipine/hydrochlorothiazide combination on left ventricular mass in diabetic hypertensive patients with left ventricular hypertrophy // Exp. Opin. Pharmacother. 2012. Vol. 13(8). P. 1091–1099.
91. Wu Z.B., Zhang Y., Yu Q.G. et al. Effects of valsartan combined with amlodipine or hydrochlorothiazide regimen on blood pressure variation in elderly hypertensive patients // Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. 2012. Vol. 40(1). P. 8–13.
92. Lacourci|ere Y., Crikelair N., Glazer R.D. et al. 24-Hour ambulatory blood pressure control with triple-therapy amlodipine, valsartan and hydrochlorothiazide in patients with moderate to severe hypertension // J. Hum. Hypertens. 2011. Vol. 25(10). P. 615–622.
93. Destro M., Crikelair N., Yen J., Glazer R. Triple combination therapy with amlodipine, valsartan, and hydrochlorothiazide vs dual combination therapy with amlodipine and hydrochlorothiazide for stage 2 hypertensive patients // Vasc. Health Risk Manag. 2010. Vol. 7;6. P. 821–827.
94. Fogari R., Zoppi A., Mugellini A. et al. Effects of valsartan versus olmesartan addition to amlodipine/hydrochlorothiazide combination in treating stage 2 hypertensive patients // Exp. Opin. Pharmacother. 2012. Vol.13(5). P. 629–636.
95. Duprez D., Ferdinand K., Purkayastha D. et al. Ambulatory blood pressure response to triple therapy with an angiotensin-receptor blocker (ARB), calcium-channel blocker (CCB), and HCTZ versus dual therapy with an ARB and HCTZ // Vasc. Health Risk. Manag. 2011. Vol. 7. P. 701–708.
96. Wright R.F., Duprez D., Purkayastha D. et al. Combination angiotensin-receptor blocker (ARB)/calcium channel blocker with HCTZ vs the maximal recommended dose of an ARB with HCTZ in patients with stage 2 hypertension: the exforge as compared to losartan treatment in stage 2 systolic hypertension (EXALT) study // J. Clin. Hypertens (Greenwich). 2011. Vol. 13(8). P. 588–597.
97. Kizilirmak P., Berktas M., Uresin Y., Yildiz O.B. The efficacy and safety of triple vs dual combination of angiotensin II receptor blocker and calcium channel blocker and diuretic: a systematic review and meta-analysis // J. Clin. Hypertens (Greenwich). 2013. Vol. 15(3). P. 193–200.
98. Дралова О.В., Максимов М.Л. Клинический случай применения прямого ингибитора ренина алискирена в комбинации с блокатором рецепторов ангиотензина II валсартаном и антагонистом кальция амлодипином у пациента с артериальной гипертонией и подагрой // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2011. Т. 7. № 4. С. 468–472.
99. Liou C.W., Yeh T.C., Chen I.C. et al. Efficacy and safety of valsartan in hypertensive Taiwanese patients: post-marketing surveillance study // Blood Press 2011.( Suppl.). P.13–21.
100. Cheng S.M., Mar G.Y., Huang S.C. et al. Post-marketing surveillance study of valsartan/amlodipine combination in Taiwanese hypertensive patients // Blood Press. 2012. Vol. 21 (Suppl. 1). P. 11–19.
101. Yamazaki T., Kohro T., Chujo M. et al. The occurrence rate of cerebrovascular and cardiac events in patients receiving antihypertensive therapy from the post-marketing surveillance data for valsartan in Japan (J-VALID) // Hypertens Res. 2013. Vol. 36(2). P. 140–150.
102. Lins R., Aerts A., Coen N. et al. Effectiveness of amlodipine-valsartan single-pill combinations: hierarchical modeling of blood pressure and total cardiovascular disease risk outcomes (the EXCELLENT study) // Ann. Pharmacother. 2011. Vol. 45(6). P. 727–239.
103. Lins R., Coen N., Aerts A. et al. Modelling of blood pressure and total cardiovascular risk outcomes after second-line valsartan therapy: the BSCORE study // Arch. Cardiovasc. Dis. 2011. Vol. 104(8–9). P. 428–434.
104. Abraham I., MacDonald K., Hermans C. et al. Real-world effectiveness of valsartan on hypertension and total cardiovascular risk: review and implications of a translational research program // Vasc. Health Risk. Manag. 2011. Vol. 7. P. 209–235.
105. Chazova I.E., Dongre N., Vigdorchik A.V. Real-life safety and effectiveness of amlodipine/valsartan combination in the treatment of hypertension // Adv Ther. 2011. Vol. 28(2). P. 134–149.
106. Подзолков В.И., Булатов В.А., Вигдорчик А.В. Антигипертензивная эффективность валсартана у курящих в сравнении с некурящими пациентами с артериальной гипертензией: первые результаты российского многоцентрового открытого исследования // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2010. Т. 6. № 1. С. 29–36.
107. Карпов Ю.А., Чазова И.Е., Вигдорчик А.В. от лица исследовательской группы.Эффективность и безопасность фиксированной комбинации амлодипина и валсартана в лечении артериальной гипертонии в условиях реальной клинической практики: результаты Российского наблюдательного исследования ЭКСТРА-2 // Системные гипертензии. 2010. № 4. С. 14–20.
108. Дербенцева Е.А., Максимов М.Л., Дралова О.В. и др. Блокатор ангиотензиновых рецепторов валсартан и селективный ингибитор ренина алискирен в лечении больных с аретриальной гипертонией // Астраханский мед. журнал. 2010. Т. 5. № 3. С. 81–85.
109. Максимов М.Л., Дралова О.В. Блокатор рецепторов ангиотензина II валсартан в леечнии пациентов с артериальной гипертонией и хронической болезнью почек. Гипотензивная и нефропротективная эффективность // Вестник Рос. университета дружбы народов. Серия: Медицина. 2010. № 3. С. 204–206.
110. Zhang X., Ding X., Cao G. et al. Efficacy and safety of valsartan in reducing blood pressure and albuminuria in Chinese patients with essential hypertension: a multicenter prospective open-label observational study // Curr. Med. Res Opin. 2012. Vol. 28(10). P. 1677–1684.
111. Peng T., Hu Z., Guo L. et al. Renal protective effects of benidipine and valsartan in primary hypertension patients with proteinuria // Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. 2010. Vol. 38(1). P. 20–22.
112. Saikawa T., Sasaki J., Biro S. et al. DDV investigators. Is the reno-protective effect of valsartan dose dependent? A comparative study of 80 and 160 mg day(-1) // Hypertens Res. 2010. Vol.33(9).P. 886–891.
113. Максимов М.Л., Дралова О.В. Клиническая эффективность средних и высоких терапевтических доз валсартана в лечении пациентов с артериальной гипертонией и хронической болезнью почек // Вестник Рос. университета дружбы народов. Серия: Медицина. 2010. № 4. С. 320–322.
114. Wang C., Zhang J., Liu X. et al. Effect of valsartan with bedtime dosing on chronic kidney disease patients with nondipping blood pressure pattern // J. Clin. Hypertens (Greenwich). 2013. Vol. 15(1). P. 48–54.
115. Максимов М.Л. Блокатор ангиотензиновых рецепторов валсартан и ингибитор ангиотензинпревращающего фермента эналаприл у пациентов с хронической трансплантационной нефропатией и артериальной гипертензией // Клиническая нефрология. 2010. № 5. С. 53–56.
116. Cai J., Huang Z., Yang G. et al. Comparing antihypertensive effect and plasma ciclosporin concentration between amlodipine and valsartan regimens in hypertensive renal transplant patients receiving ciclosporin therapy // Am. J. Cardiovasc. Drugs. 2011.Vol. 11(6). P. 401–409.
117. Uchida J, Machida Y, Iwai T, et al. Low-grade albuminuria reduction with angiotensin II type 1 receptor blocker in renal transplant recipients // J. Nephrol. 2011. Vol. 24(4). P. 515–521.
118. Bilić M., Munjas-Samarin R., Ljubanović D. et al. Effects of ramipril and valsartan on proteinuria and renal function in patients with nondiabetic proteinuria // Coll. Antropol. 2011. Vol. 35(4). P. 1061–1066.
119. Lee Y.J., Jang H.R., Kim S.G. et al. Renoprotective efficacy of valsartan in chronic non-diabetic proteinuric nephropathies with renin-angiotensin system gene polymorphisms // Nephrol. (Carlton). 2011. Vol. 16(5). P. 502–510.
120. Ruggenenti P., Perna A., Tonelli M. et al. ESPLANADE Study Group. Effects of add-on fluvastatin therapy in patients with chronic proteinuric nephropathy on dual renin-angiotensin system blockade: the ESPLANADE trial // Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2010. Vol. 5(11). P. 1928–1938.
121. Esnault V.L., Ekhlas A., Nguyen J.M., Moranne O. Diuretic uptitration with half dose combined ACEI + ARB better decreases proteinuria than combined ACEI + ARB uptitration // Nephrol. Dial. Transplant. 2010. Vol. 25(7). P. 2218–2224.
122. Yasuda T., Endoh M., Suzuki D. et al. KVT Study Group. Effects of valsartan on progression of kidney disease in Japanese hypertensive patients with advanced, predialysis, chro