Согласно данным ряда проспективных исследований, хондропротекторы способны оказывать модифицирующее влияние на течение дегенеративно-дистрофических заболеваний суставов и позвоночника (остеоартроз (ОА), дорсопатии). Среди данной группы лекарственных препаратов наибольшая доказательная база имеется для хондроитина сульфата (ХС) и глюкозамина (ГА) [1, 2]. Эти препараты широко используются в практике ревматолога и невролога.
ХС – это гликозаминогликан, состоящий из длинных полисахаридных цепей повторяющихся соединений дисахарида N-ацетилгалактозамина и глюкуроновой кислоты. По химической структуре ХС представляет собой сульфатированный гликозаминогликан, выделяемый из хрящей птиц и крупного рогатого скота. Он является основным компонентом экстрацеллюлярного матрикса многих тканей, включая хрящ, кость, кожу, стенки артериальных сосудов, связки и сухожилия. В организме он образуется из ГА и состоит из нескольких фракций, различающихся по молекулярной массе. В ЖКТ почти полностью всасываются его низкомолекулярные фракции. Фармакокинетические исследования показали, что биодоступность препарата при введении внутрь составляет около 13–15% [3, 4]. Максимальная концентрация ХС в крови обнаруживается через 3–4 ч после приема внутрь, а в синовиальной жидкости – спустя 4–5 ч. Выводится в основном почками в течение суток. Проявляет высокую тропность к хрящевой ткани, однако необходимым условием эффективности является накопление его в тканях сустава, поэтому лечебный эффект обычно развивается в течение 3–5 нед. от начала приема. После отмены препарата лечебное действие продолжается еще в течение 2–3 мес. Препарат хорошо переносится больными, нежелательные явления отмечались лишь у 2% пациентов и проявлялись гастралгией, обострением хронического холецистита, аллергическими реакциями и отечностью голеней. По оценке EULAR ХС является самым безопасным лекарственным средством для лечения ОА, значение его токсичности равно 6 по 100-балльной шкале [1]. Клинические исследования не выявили каких-либо значимых побочных эффектов и нежелательных взаимодействий с другими лекарственными препаратами при его длительном применении [5].
Механизм действия ХС сложен, многогранен и охватывает почти все ключевые стороны патогенеза ОА. ХС приводит к активации хондроцитов и, как следствие этого, происходит повышение синтеза ими протеогликанов с нормальной полимерной структурой. Активируя синовиоциты, приводит к усилению синтеза ими высокомолекулярной гиалуроновой кислоты [6]. Вызывает подавление активности ферментов, разрушающих хрящ, – металлопротеиназ (стромелизина, коллагеназы и др.) [7]. Подавляет преждевременную гибель (апоптоз) хондроцитов [8], биосинтез ИЛ-1β и других медиаторов воспаления [9–11]. Улучшает микроциркуляцию в субхондральной кости и синовии. Маскирует вторичные антигенные детерминанты и подавляет хемотаксис [12]. Его противовоспалительное действие также связывают с торможением активности лизосомальных ферментов, супероксидных радикалов и экспрессии провоспалительных цитокинов. В пользу последнего свидетельствует возможность снижения дозы нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) на фоне лечения ХС [13]. ХС уменьшает процессы резорбции в субхондральной кости, подавляя экспрессию RANKL и активизируя синтез остеопротегерина [14]. Таким образом, ХС вызывает подавление катаболических и стимуляцию анаболических процессов, оказывает противовоспалительное действие и изменяет процессы ремоделирования субхондральной кости, что обосновывает концепцию хондромодифицирующего эффекта препарата.
ГА – это аминомоносахарид, получаемый из хитина, выделенного из панциря ракообразных. Существует в виде 3-х солей: глюкозамина гидрохлорида, глюкозамина сульфата и N-ацетилглюкозамина. ГА, будучи моносахаридом, является предшественником многих гликозаминогликанов, таких как гепарансульфат, кератансульфат и гиалуронан. ГА является важным компонентом клеточной мембраны и поверхности клетки, играет роль в формировании хряща, связок, сухожилий, синовиальной жидкости, кожи, костей, ногтей, сердечных клапанов и кровеносных сосудов [15]. Фармакодинамика ГА близка к препарату ХС. ГА стимулирует хондроциты и повышает ими синтез протеогликанов (хондропротективное действие). Подавляет продукцию ИЛ-1β, ФНО-α и других медиаторов воспаления, снижает продукцию NO, лизосомальных ферментов (противовоспалительное действие) [16, 17].
Действие ГА и ХС изучалось во многих клинических исследованиях. На настоящий момент существует достаточно доказательств симптом-модифицирующего и структурно-модифицирующего действия данных препаратов.
McAlindon и соавт. (2000 г.) провели метаанализ 15 двойных слепых плацебо-контролируемых исследований (6 – по ГА, 9 – по ХС), результаты которого свидетельствовали об эффективности препаратов (стандартизированное среднее различие для ГА составило 0,44 (95% ДИ 0,24–0,64) и для ХС – 0,78 (95% ДИ 0,60–0,95)) [1, 18].
Практически в это же время T.E. Towheed и соавт. опубликовали данные систематического обзора 16 рандомизированных контролируемых исследований, сравнивающих ГА и плацебо (13 исследований), ГА и НПВП (3 работы) [19]. Они подчеркнули значительную гетерогенность исследований в плане способа приема ГА, классификации ОА, оцениваемых групп суставов и измерения конечных точек. В 15 исследованиях изучался ГА сульфат и в одном – ГА гидрохлорид. Авторы показали, что лечение ГА вызывает уменьшение боли и улучшение функции суставов, сходное с другими симптоматическими препаратами (простые анальгетики, НПВП), а безопасность препарата не отличалась от плацебо.
Метаанализ ХС, проведенный B.F. Leeb и соавт., который включал 7 двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований (703 больных) длительностью от 56 до 1095 дней (большинство исследований продолжались от 90 до 180 дней), определил эффективность ХС для терапии боли, равную 0,9 (95% ДИ 0,80–1,0), и для функции суставов – 0,74 (95% ДИ 0,65–0,85) [20].
G. Bana и соавт. проанализировали результаты 7 рандомизированных клинических исследований применения ХС при ОА тазобедренных и коленных суставов. Отмечено достоверное уменьшение интенсивности боли в суставах и индекса Лекена [21].
Структурно-модифицирующее действие ХС изучалось в нескольких длительных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях у больных ОА. В исследовании, проведенном B. Michel и соавт., в качестве главного критерия оценки действия ХС использовалась структурная конечная точка (рентгенологическая динамика изменения ширины суставной щели). Показано, что терапия ХС в дозе 800 мг/сут в течение 2-х лет оказывала статистически достоверное стабилизирующее влияние на ширину суставной щели у больных гонартрозом [22].
В 2006 г. на сессии Европейской антиревматической лиги (EULAR) A. Kahan и соавт. представили результаты исследования STOPP, согласующиеся с результатами предыдущей работы. На основании анализа результатов лечения ХС в течение 2-х лет 622 больных гонартрозом показано замедление прогрессирования заболевания у пациентов, леченных ХС, по сравнению с группами плацебо. В последнем метаанализе M. Hochberg и соавт. (2008 г.) пришли к аналогичным выводам [15].
L.M. Wildi и соавт. [23] использовали для оценки структурно-модифицирующего эффекта ХС магнитно-резонансную томографию (МРТ). Было проведено годовое пилотное многоцентровое рандомизированное клиническое исследование, включавшее 69 пациентов с гонартрозом и признаками синовита. Пациенты получали ХС в стандартной дозе 800 мг/сут. Спустя 6 мес. в группе принимавших ХС отмечалась меньшая потеря общего объема хряща (р=0,03), хряща в латеральных отделах (р=0,015) и в области большеберцовой кости (р=0,002); подобные результаты сохранялись на протяжении всего периода наблюдения. Авторы отметили также меньшую степень изменения субхондральной кости в основной группе по сравнению с контрольной. Различия достигали статистической значимости через 1 год после начала исследования и преимущественно наблюдались в латеральных отделах сустава.
Применение ХС в течение 3 лет при ОА суставов кистей имело протективное действие в отношении появления новых эрозий [24]. Эти данные были подтверждены результатами исследований G. Rovetta и соавт. на основании лечения больных ХС в дозе 800 мг/сут в течение 2 лет [25].
В эксперименте выявлен синергизм в действии ХС и ГА, что проявлялось значительным увеличением продукции протеогликанов хондроцитами при совместном применении этих веществ по сравнению с монотерапией каждым из данных препаратов. Так, при монотерапии ХС и ГА продукция хондроцитами гликозаминогликанов увеличивалась на 32%, а при комбинированной терапии – на 96,6% [26]. Это послужило экспериментальным обоснованием для комбинированного использования ХС и ГА, появились комбинированные препараты, содержащие оба этих вещества, например препарат Терафлекс и др. [27].
В США для оценки симптом-модифицирующего действия этих препаратов проведено многоцентровое двойное слепое контролируемое плацебо клиническое исследование в параллельных группах по сравнительному изучению эффективности ХС, ГА гидрохлорида, целекоксиба, комбинации ХС и ГА гидрохлорида против плацебо у больных гонартрозом (Glucosamine/Chondroitin Arthritis Intervention Trial – GAIT), выполненное под эгидой Национального института здоровья США [28]. В исследование были включены 1583 пациента (мужчины и женщины старше 40 лет) из 16 медицинских центров с гонартрозом II–III рентгенологической стадии по Kellgren-Lawrence и болевым синдромом длительностью минимум 6 мес. Первичными конечными точками исследования были 20% уменьшение боли в суставах по шкале WOMAC через полгода лечения, структурно-модифицирующий эффект оценивался через 24 мес. Результаты исследования по оценке влияния препаратов на симптомы болезни свидетельствуют о том, что комбинация ХС и ГА оказалась более эффективной в отношении уменьшения болевого синдрома в подгруппе больных ОА с умеренными и выраженными болями в коленных суставах по сравнению с плацебо (79,2 и 54,3% соответственно; p=0,002). Однако авторам не удалось показать структурно-модифицирующее действие всех препаратов по сравнению с плацебо, только у больных с начальными стадиями ОА (II рентгенологическая стадия) через 2 года лечения отмечено замедление сужения суставной щели, хотя и недостоверное. Вероятно, эти данные требуют подробной интерпретации, поскольку они не согласуются с полученными ранее результатами по структурно-модифицирующему действию, например ХС. Таким образом, при совместном применении ХС и ГА сульфата наблюдается аддитивное действие и повышается эффективность лечения.
В другом 6-месячном открытом многоцентровом клиническом исследовании также оценивали эффективность, переносимость и последействие Терафлекса у пациентов с клинически выраженным гонартрозом [27]. Больные были рандомизированы на 2 группы: больные 1-й группы получали Терафлекс по 1 таблетке 2 р./сут в течение первого месяца, затем по 1 таблетке 1 р./сут еще 2 мес. в сочетании с диклофенаком в дозе 75 мг/сут, пациенты второй группы – диклофенак в суточной дозе 75 мг. К концу 3-го мес. лечения достоверно уменьшилась интенсивность боли в коленном суставе, причем она оставалась на этом уровне до конца 6-го мес. лечения. В контрольной группе также прослеживалась положительная динамика этого показателя, однако в значительно меньшей степени по сравнению с основной группой. Аналогичная тенденция отмечена и в отношении функционального индекса WOMAC.
В исследовании F. Richy и соавт. была произведена оценка симптом-модифицирующего и структурно-модифицирующего действия комбинации ГА гидрохлорида и ХС. Выявлены положительная динамика индекса WOMAC, нормализация функциональной способности суставов и замедление сужения суставной щели [29].
Оценка влияния длительной терапии Терафлексом на темпы рентгенологического прогрессирования гонартроза произведена М.С. Светловой [30]. Пациентов распределили на 2 группы, сопоставимые по основным параметрам заболевания. Больные основной группы (104 пациента) принимали Терафлекс по общепринятой схеме в течение 6 мес., затем препарат назначали повторными курсами по 2 капсулы в сутки в течение 2 мес. с интервалом в 1 мес. Общая длительность терапии составила 3 года. Пациентам контрольной группы (140 больных) назначали диклофенак по 100 мг/сут в сочетании с различными видами физиотерапии. Всем пациентам проводили рентгенографию коленных суставов в прямой, боковой и аксиальной проекциях в положении максимального разгибания колена. Оценивали степень сужения суставной щели и выраженность остеофитоза полуколичественным методом. Рентгенологическое прогрессирование к концу 1-го года терапии выявлено в 8,6% случаев в основной группе и в 9,2% – в контрольной, через 2 года терапии – соответственно в 15,4 и 18,3% случаев, а через 3 года – в 21,4 и 32,7%.
Также М.С. Светловой было проведено исследование, в котором было оценено симптом-модифицирующее действие длительной (в течение 1 года) терапии Терафлексом у больных коксартрозом (КА) [31]. В основную группу вошли 44 пациента с КА. Всем больным основной группы назначали Терафлекс традиционно на протяжении 6 мес., а далее – повторными курсами по 2 капсулы в сутки в течение 2 мес. с перерывом на 1 мес., общая длительность приема препарата составила 10 мес. При усилении боли в суставах пациенты принимали НПВП. Контрольную группу составили 28 пациентов с КА. Больным контрольной группы был рекомендован прием НПВП в сочетании с различными видами физиотерапии. При достижении положительного эффекта НПВП назначали лишь при усилении боли в суставах. У пациентов основной группы уже через 6 мес. непрерывного приема Терафлекса значительно уменьшилась выраженность боли при ходьбе и в покое, скованность, улучшилась функция пораженных суставов. Положительный результат сохранялся через год приема препарата повторными курсами и достоверно отличался от исходных значений. На фоне лечения препаратом Терафлекс через 6 мес. наблюдения около половины пациентов смогли полностью отказаться от приема НПВП или значительно снизить их суточную дозу. В контрольной группе через 6 мес. лечения также была отмечена некоторая положительная динамика клинических показателей, однако через 1 год их значения достоверно не отличались от исходных.
По данным EULAR 2003 г., применение НПВП и хондропротекторов в лечении ОА является наиболее эффективным (класс доказательности IА) [32]. Ряд российских и зарубежных ученых в ходе проведения длительных проспективных наблюдательных исследований доказали, что боль в суставах при ОА является одним из независимых предикторов прогрессирования заболевания [33–36]. Уменьшение боли является главной целью лечения ОА. Наибольшая распространенность ОА имеет место в группе больных пожилого и старческого возраста, у которых часто отмечаются и сопутствующие заболевания, требующие медикаментозной терапии. Прием НПВП усугубляет течение артериальной гипертензии (АГ), уменьшает эффективность антигипертензивной терапии, может усугубить застойную сердечную недостаточность [37–40]. Хорошо известно развитие НПВП- гастропатии, НПВП-энтеропатии, ассоциированной с приемом НПВП диспепсии, нарастание частоты которых наблюдается у лиц пожилого возраста. При использовании ГА и ХС наблюдается крайне низкая частота нежелательных реакций. Учитывая, что метаболизм этих препаратов происходит без участия системы цитохром Р450, риск негативного взаимодействия с другими препаратами маловероятен. Наряду с симптом-модифицирующим и структурно-модифицирующим действием ГА и ХС это отчасти определяет их широкое применение, особенно в старших возрастных группах среди пациентов с высокой коморбидностью и возрастными изменениями функций внутренних органов. Применение ХС и ГА при ОА поддержано Российской ассоциацией ревматологов [41, 42], зарубежными ревматологическими ассоциациями [43–45], рекомендациями EULAR [1, 46, 48] и OARSI [48, 49].
В последние годы ряд исследователей рекомендует использовать ХС в комплексной терапии вертеброгенных заболеваний нервной системы [50–53]. Согласно МКБ-10, дорсопатии разделяют на деформирующие дорсопатии, спондилопатии, другие дорсопатии (дегенерации межпозвонковых дисков, симпаталгические синдромы). В большинстве случаев вертеброневрологическая патология обусловлена дегенеративно-дистрофическими изменениями позвоночника (деструкция межпозвонковых дисков, спондилоартроз, стеноз позвоночного канала и межпозвонковых отверстий) и представлена дорсопатиями. Основным проявлением дорсопатии является боль в спине.
Следует отметить, что доказательная база эффективности применения хондропротекторов при дорсопатиях более скудная, чем при ОА крупных суставов, однако имеется ряд публикаций, посвященных этой проблеме.
Впервые ХС при вертеброгенной патологии использовал K.D. Christensen и соавт. в 1989 г. [54]; в своей работе исследователи продемонстрировали эффективность ХС при хронической боли в нижней части спины.
А.В. Чебыкин оценивал эффективность включения хондропротекторов в комплексную терапию пациентов с неспецифической болью в спине [53]. Больные основной группы (1430 человек) наряду со стандартным лечением (НПВП, миорелаксанты, немедикаментозная терапия) получали комбинацию ХС (500 мг) и ГА (500 мг) перорально в течение 6 мес. Пациентам контрольной группы (118 человек) проводилась только стандартная терапия. В основной группе отмечены стойкое снижение болевого синдрома по визуальной аналоговой шкале (ВАШ), нормализация объема движений в суставах позвоночника, уменьшение потребности в НПВП, а в ряде случаев – отказ от приема этих препаратов, улучшение качества жизни. Эффект хондропротекторов достоверно проявлялся через 3–4 мес. лечения, нарастал к 6-му мес. и сохранялся не менее 5 мес. после окончания терапии. У больных контрольной группы при отмене НПВП и миорелаксантов наблюдалось ступенчатое нарастание боли; показатель болевого синдрома через 1 год был достоверно выше, чем в основной группе.
Аналогичные результаты при использовании хондропротекторов в терапии пациентов с дегенеративно-дистрофическими заболеваниями позвоночника были получены и другими исследователями [55–58]. Т.В. Чернышева и соавт. оценивали противовоспалительное, анальгетическое и хондропротективное действие ХС при длительном курсовом лечении клинически значимого остеохондроза (ОХ) поясничного отдела позвоночника [59]. Эффективность и переносимость препарата изучали в открытом контролируемом исследовании; больные были разделены на 2 группы (основную и контрольную) по 40 человек. Пациенты основной группы получали 100 мг ХС внутримышечно через день, курс лечения – 20 инъекций; последующие курсы проводились с интервалом в 6 мес. в течение 2 лет. Больные обеих групп при необходимости принимали НПВП. У пациентов контрольной группы НПВП являлись единственным средством терапии обострений ОХ позвоночника. У больных основной группы, помимо уменьшения болевого синдрома и потребности в приеме НПВП, улучшения подвижности в поясничном отделе позвоночника, снижения частоты и длительности обострений ОХ, отмечалось достоверное (р<0,05) уменьшение фрагментации фиброзного кольца верхних межпозвонковых дисков поясничного отдела (L1-2, L2-3, L3-4) по данным ультразвукового исследования. Случай регенерации межпозвонкового диска у пациента, страдающего болью в спине, ассоциированной с дегенеративной болезнью диска, на фоне 2-летнего приема хондропротекторов описан также W.J. van Blitterswijk и соавт. [60]. Таким образом, доказано не только симптом-модифицирующее, но и структурно-модифицирующее действие ХС при дегенеративно-дистрофической патологии позвоночника.
Эффективность и переносимость ХС у пациентов с болями в нижней части спины, обусловленными дегенеративно-дистрофическими изменениями позвоночника и сопутствующей патологией сердечно-сосудистой системы (ИБС и АГ), изучал В.И. Мазуров и соавт. [61]. ХС назначали в течение 6 мес. (в первые 20 дней по 1500 мг, затем по 1000 мг). К концу 1-го мес. лечения отмечено достоверное (р<0,05) уменьшение интенсивности боли по ВАШ как при движении (на 27%), так и в покое (на 22%). К 6-му мес. наблюдалось достоверное (р<0,01) увеличение подвижности позвоночника по данным функциональных позвоночных проб. При динамической оценке индекса хронической нетрудоспособности Вадделя выявлено значительное повышение переносимости бытовых, социальных и спортивных нагрузок. 27% больных отказались от приема НПВП из-за отсутствия боли через 1 мес. терапии, 32% – через 3 мес., 42% – через 6 мес. Через 3 мес. после отмены ХС сохранялся его достоверный (р<0,01) клинический эффект; через 6 мес. эффект последействия препарата снизился, но показатели болевого синдрома были ниже, чем до лечения. Подавляющее большинство пациентов отметили хорошую переносимость ХС; побочные эффекты (гастралгия, крапивница) наблюдались в единичных случаях. При оценке клинического течения ИБС не было отмечено достоверных различий по частоте возникновения ангинозных болей, аритмий, выраженности хронической сердечной недостаточности с исходными данными в ходе 6-месячной терапии ХС. Через 1 мес. от начала приема ХС на фоне постепенного уменьшения потребности в НПВП констатировано снижение АД у пациентов с АГ, что позволило уменьшить среднесуточную дозу антигипертензивных препаратов. Исследователи полагают, что уменьшение потребности в НПВП при терапии ХС приводит к повышению синтеза вазодилатирующих простагландинов и простациклина, что стабилизирует течение ИБС и АГ.
Учитывая синергизм в действии ГА и ХС [26], ряд исследователей рекомендует назначать при дорсопатиях комбинацию этих препаратов [62, 63]. Оптимальный синергичный эффект достигается при использовании ГА и ХС в соотношении 5:4; именно в такой пропорции эти вещества содержатся в препарате Терафлекс. Согласно прогностической модели, максимальный эффект Терафлекса следует ожидать на начальных этапах дегенеративно-дистрофического поражения позвоночника; клинически это означает применение препарата после 1-го рецидива неспецифической боли в спине, особенно при наличии симптомов спондилоартроза. В этом случае курсовое лечение обладает профилактическим эффектом в отношении хронизации боли. Однако препарат может быть полезен и при развернутой картине спондилоартроза; в этом случае можно ожидать стабилизации состояния и замедления прогрессирования процесса [63].
При назначении хондропротективной терапии при дорсопатии в период болевого эпизода предпочтение отдается Терафлекс Адванс, поскольку данный препарат содержит также НПВП. После купирования болевого синдрома рационально перейти на прием препарата Терафлекс. У подавляющего большинства пациентов при использовании Терафлекса отмечается положительная динамика в виде редукции боли и уменьшения неврологической симптоматики [62, 63].
Представленные данные свидетельствуют о том, что ХС и ГА обладают не только симптом-модифицирующими, но и структурно-модифицирующими свойствами и их можно рассматривать как средства патогенетической терапии дегенеративно-дистрофических заболеваний суставов и позвоночника.
