Введение
С начала клинического применения в 1952 году и до настоящего времени макролиды остаются ценной альтернативой другим направлениям антимикробной химиотерапии внебольничных инфекций дыхательных путей, прежде всего вызываемых грамположительными бактериями и «атипичными» возбудителями. Так, в частности, в отношении Streptococcus pneumoniae – ведущего возбудителя респираторных инфекций – эритромицин долгое время рассматривался, как адекватная «замена» b–лактамов. В последующем в клиническую практику вошли и другие представители семейства макролидов (прежде всего кларитромицин и азитромицин), отличающиеся от эритромицина улучшенной фармакокинетикой, оптимизированным спектром антимикробной активности, более привлекательным профилем безопасности и удобными режимами дозирования.
Приоритетным направлением клинического применения макролидов являются внебольничные респираторные инфекции, возбудители которых (пиогенные бактерии – S. pneumoniae, Haemophilus influenzae и Moraxella catarrhalis; «атипичные» микроорганизмы – Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae) остаются высокочувствительными к этому семейству антибиотиков. В противоположность этому, макролиды играют малозаметную роль в лечении инфекций кожи и мягких тканей, основными возбудителями которых являются Staphylococcus spp., а также кишечных инфекций, связываемых преимущественно с грамотрицательными бактериями.
Химическая структура макролидов
Основу химической структуры эритромицина составляет 14–членное макроциклическое лактонное кольцо, собственно говоря, и давшее название всему семейству антибиотиков – «макролиды». Последующие модификации молекулы эритромицина позволили улучшить отдельные фармакокинетические и фармакодинамические характеристики других представителей данного семейства антибиотиков, у части которых 14–членное кольцо было заменено на 15– или 16–членное. Соответствующие различия в химической структуре отдельных молекул и легли в основу современной классификации макролидов (табл. 1). Последующая модицификации химической структуры 14–членных макролидов с заменой сахара l–кладинозы на кето–группу в положении 3 макролактонного кольца привело к созданию нового класса антибиотиков – кетолидов (телитромицин и др.).
Механизм действия макролидов
Все макролиды демонстрируют сходный механизм действия, основанный на ингибировании у чувствительных микроорганизмов РНК–зависимого синтеза удлинения белковой молекулы. Антибиотики обратимо связываются с 50S субъединицей бактериальной рибосомы, результатом чего становится блокада транспептидации и/или транслокации. Помимо этого, макролиды могут у отдельных видов микроорганизмов вызывать диссоциацию процесса пептидил–транскрипции РНК с рибосом и ингибировать образование 50S субъединицы. Подобный механизм антибактериального действия, помимо макролидов, демонстрируют также линкосамиды и стрептограмины. Макролиды характеризуются относительно широким спектром антимикробной активности, включающим большинство из известных респираторных патогенов – грамположительные и грамотрицательные бактерии, актиномицеты, микобактерии, а также атипичные возбудители.
Фармакокинетика
и фармакодинамика макролидов
Эритромицин характеризуется определенными фармакокинетическими ограничениями – плохой биодоступностью при приеме препарата внутрь, обусловленной нестабильностью в кислой среде желудка и, соответственно, нестабильностью гастроинтестинальной абсорбции; коротким периодом полувыведения из организма; значительным числом нежелательных явлений, прежде всего со стороны желудочно–кишечного тракта; высокой частотой флебитов при внутривенном введении; неблагоприятными лекарственными взаимодействиями. Напротив, «новые» макролиды характеризуются оптимальными фармакодинамическими и фармакокинетическими параметрами, в частности, повышением активности в отношении ряда возбудителей и минимальным числом нежелательных явлений.
Так, например, кларитромицин – 14–членный полусинтетический макролид – демонстрирует прекрасную биодоступность за счет быстрой и практический полной абсорбции. Его период полувыведения (Т1/2) составляет 4–7 ч, что позволяет принимать препарат с 12–часовым интервалом. Он также характеризуется превосходной тканевой пенетрантностью и формирует очень высокие внутриклеточные концентрации. В дополнение к «материнскому» препарату в процессе метаболизации в организме человека образуется и активный метаболит кларитромицина – 14–гидроксикларитромицин, обладающий самостоятельной антибактериальной активностью (наибольшее клиническое значение имеет активность последнего в отношении H. influenzae).
Азитромицин – единственный представитель 15–членных макролидов – нередко классифицируется в отдельную группу азалидов. Его молекула включает атом азота, присоединенный к 15–членному макроциклическому кольцу. Азитромицин также великолепно абсорбируется, а длительность его сывороточного и тканевого Т1/2 уникальна – превышает 4 дня. В дополнение к этому антибиотик характеризуется чрезвычайно высоким тканевым аффиннитетом (тканевые концентрации азитромицина превышают его концентрацию в плазме крови в 100 и более раз), а также великолепной внутриклеточной пенетрантностью. Учитывая своеобразие фармакокинетических характеристик азитромицина, препарат назначается 1 раз в сутки в течение 3–5 дней, что, впрочем, обеспечивает формирование высоких тканевых концентраций антибиотика и их «удержание» на протяжении длительного промежутка времени. С другой стороны, низкие сывороточные концентрации азитромицина создают потенциальную угрозу неблагоприятного исхода в случаях внебольничной пневмонии, осложненной вторичной бактериемией.
Большинство макролидов выводятся из организма главным образом посредством билиарной секреции. Это обстоятельство требует соответствующей коррекции дозы антибиотиков у пациентов с печеночной дисфункцией (исключение составляет рокситромицин). Напротив, кларитромицин – единственный из представителей семейства макролидов – выделяется преимущественно через почки, что требует коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью.
Макролиды взаимодействуют со специфическими «целевыми» участками на поверхности бактериальных рибосом. Взаимоотношение между концентрацией и антибактериальным эффектом препарата описывается соответствующими фармакодинамическими характеристиками. Существует два варианта подобных взаимоотношений: концентрация–зависимый эффект и время–зависимый эффект. Впрочем, концентрация макролидов в сыворотке крови не является надежным предиктором их антибактериальной активности, соответственно достаточно трудно классифицировать антибиотики этого семейства на концентрация– или время–зависимые.
Макролиды демонстрируют постантибиотический эффект (ПАЭ), заключающийся в сохранении антибактериальной активности и после прекращения экспозиции антибиотика. Это свойство оказывается клинически важным тогда, когда концентрация антибиотика снижается ниже минимальной подавляющей концентрации (МПК) для конкретного вида микроорганизмов. Наиболее демонстративен ПАЭ макролидов в отношении грамположительных кокков. Наличие подобного свойства дает возможность назначать антибиотик ограниченное число раз.
Макролиды в зависимости от формируемых концентраций в очаге инфекции, того или иного вида микроорганизмов, размеров бактериального инокулюма (бактериальной нагрузки) и фазы роста бактериальной клетки могут демонстрировать как бактериостатическое, так и бактерицидное действие.
Несмотря на определенную взаимосвязь между химической структурой и механизмов действия, наиболее надежными предикторами терапевтического успеха антибиотиков семейства макролидов являются известные фармакодинамические параметры. Так, для эритромицина и кларитромицина (как, впрочем, и для b–лактамных антибиотиков) критическим параметром является время, в течение которого достигается превышение концентрации антибиотика над МПК (Т>МПК) в отношении потенциально чувствительного к нему микроорганизма. Напротив, для азитромицина таким параметром оказывается отношение между площадью под фармакокинетической кривой (ПФК) и МПК (ПФК/МПК). Так, например, для достижения оптимальной антипневмококковой эффективности при назначении эритромицина или кларитромицина необходимо, чтобы Т>МПК в отношении S. pneumoniae, было более 40% интервала дозирования, а для азитромицина таким «магическим числом» является отношение ПФК/МПК > 25. Помимо указанных фармакодинамических различий между кларитромицином и азитромицином, разительно отличается и их фармакокинетика.
При приеме 500 мг кларитромицина внутрь 2 раза в сутки пик концентрации лекарственного вещества в крови (Сmax) достигается 2,5 мкг/мл, а Т1/2 составляет 6 ч. Таким образом, при традиционном режиме дозирования на протяжении более половины 12–часового интервала между последовательными приемами антибиотика поддерживается концентрация выше 1,0 мкг/мл, являющаяся согласно мнению экспертов Национального Комитета по клиническим лабораторным стандартам (NCCLS, США) пограничной между МПК умереннорезистентных и резистентных штаммов S. pneumoniae к макролидам (рис. 1). Подобным же образом обстоит дело и в случае приема лекарственной формы кларитромицина с медленным высвобождением – Сmax достигает 2,5 мкг/мл, а Т1/2 составляет 12–16 ч, что обеспечивает уровень концентрации антибиотика выше МПК штаммов с умеренной резистентностью на протяжении более половины 24–часового интервала дозирования.
В противоположность этому, Сmax азитромицина при приеме препарата в дозе 500 мг 1 раз в сутки составляет всего 0,4 мкг/мл, а AUC – 4,5 мг.ч /мл. Исходя из этих данных следует предположить, что для чувствительных изолятов пневмококка, МПК которых менее 0,25 мкг/мл, регистрируемое при традиционном режиме дозирования азитромицина отношение AUC/МПК окажется достаточным для достижения оптимальной эффективности в сыворотке крови, тогда как для штаммов с более высокими значениями МПК данные значения фармакодинамического параметра могут оказаться недостаточными.
Здесь, однако, следует учитывать, что макролиды в значительной степени реализуют свой антимикробный потенциал в респираторном тракте за счет великолепной тканевой пенетрации. Данное обстоятельство необходимо увязывать с тем фактом, что такие пиогенные возбудители, как S. pneumoniae, H. influenzae и M. catarrhalis, являются внеклеточными микроорганизмами и обусловливают развитие инфекционного воспаления в альвеолярных пространствах и на поверхности слизистой воздухоносных путей. Правильное понимание этого факта было подсказано результатами исследований [1] по изучению концентраций макролидов, определяемых в таких ключевых (с точки зрения достижения оптимального терапевтического успеха при лечении инфекций дыхательных путей) «зонах интереса», как поверхность эпителия слизистой, а также рекрутируемые в очаг инфекции лейкоциты и макрофаги.
Как показано на рисунке 2, концентрация кларитромицина и азитромицина в жидкости, выстилающей слизистую бронхов (lung epithelial lining fluid – ELF), примерно в 10 раз превышает Сmax антибиотиков в сыворотке крови. При стандартном дозировании кларитромицина концентрация в ELF удерживается в среднем на уровне 35 мкг/мл, а в альвеолярных макрофагах – на уровне 350–500 мкг/мл спустя 6 ч после приема антибиотика. Даже по прошествии 24 ч после приема внутрь кларитромицина сохраняются отнюдь не следовые концентрации: в ELF – 4,5 мкг/мл, а в альвеолярных макрофагах – 100 мкг/мл.
При приеме азитромицина его концентрация в ELF достигает 1–2 мкг/мл, и существенно выше – в альвеолярных макрофагах. Согласно результатам многочисленных исследований [2] в процессе воспаления, в ходе которого в очаг инфекции рекрутируются лейкоциты, резко возрастает биодоступность макролидов (прежде всего азитромицина). Так, например, в нейтрофилах и моноцитах концентрация достигает 10 мкг/мл и более, что позволяет сделать следующий вывод – данные типы клеток являются важнейшим источником поступления макролида в очаг воспаления.
Резистентность S. pneumoniae
к макролидам
Согласно последним исследованиям [3] распространенность макролидорезистентных штаммов пневмококка в США достигает 20–26%. Существенно также, что приблизительно 75% штаммов S. pneumoniae, устойчивых к пенициллинам, демонстрируют одновременно и резистентность к макролидам. В ряде стран Южной Европы и Дальнего Востока уровень резистентности пневмококка к макролидам превышает 75%. В Российской Федерации этот показатель колебался от 2,0 до 8,2% в 1999–2003 гг. и от 4,3 до 6,6% в 2004–2005 гг. [4].
Резистентность пневмококка к макролидам может быть обусловлена двумя принципиально различными механизмами. Относительно невысокий уровень устойчивости, характеризующийся значениями МПК на уровне 1–32 мкг/мл, наблюдается среди изолятов S. pneumoniae, являющихся носителями гена, отвечающего за эффлюкс (изгнание) макролида из бактериальной клетки (гены mef). Эти гены демонстрируют индуцибельную активность и контролируют «откачивание» макролида из клетки в соответствии с концентрационным градиентом. Кетолиды (телитромицин) сохраняют антибактериальную активность в отношении штаммов пневмококка, экспрессирующих гены mef.
Второй механизм резистентности связан с модификацией «целевых» участков. Гены рибосомальной метилазы эритромицина (erm) отвечают за метилирование ключевых остатков 50S субъединицы рибосомальной РНК. Этот механизм резистентности является концентрация–независимым и формирует более высокий уровень устойчивости со значениями МПК>64 мкг/мл в отношении пневмококка. Большинство из генов erm также оказываются индуцибельными, т.е. «приобретаются» в процессе приема макролидного антибиотика.
Соответственно, в зависимости от той или иной генотипической категоризации устойчивости пневмококка к макролидам можно говорить о различных фенотипах резистентности. MLSB–фенотип указывает на наличие ко–резистентности к макролидам, линкосамидам и стрептограминам (ему синомимичное понятие – erm–генотип). Напротив, М–фенотип характеризуется устойчивостью пневмококков только к макролидам при сохранении чувствительности к линкосамидам и стрептограминам. Обычно М–фенотип корреспондирует с геном mef.
В США 60–75% устойчивых к макролидам изолятов пневмококка демонстрируют M–фенотип (ген mef), характеризующийся значениями МПК на уровне 1–32 мкг/мл; напротив, только около 25% устойчивых штаммов демонстрируют высокие уровни резистентности – MLSB–фенотип (МПК>64 мкг/мл). И хотя существуют многочисленные свидетельства того, что представительство MLSB–фенотипа остается относительно стабильным, имеются данные, доказывающие, что со временем среди штаммов с M–фенотипом резистентности возрастает доля изолятов с МПК 8–16 мкг/мл. В противоположность этому, в странах Южной Европы и в других частях мира MLSB–фенотип является более распространенным среди штаммов пневмококка, устойчивых к макролидам (75–80%). Согласно результатам исследования ПеГАС–II в 2004–2005 гг. в Российской Федерации среди нечувствительных к эритромицину пневмококков стали преобладать (52,5%) штаммы с высоким уровнем резистентности (МПК>32 мг/л), реализуемым, главным образом, через метилирование рибосом (ген erm или MLSB–фенотип).
Новый кетолид телитромицин, являющийся дериватом 14–членных макролидов, сохраняет активность в отношении большинства пневмококка с MLSB– и М–фенотипами. Одновременно телитромицин не является индуктором генов mef и erm. Впрочем, в настоящее время выделены единичные клинические изоляты пневмококка, устойчивые к телитромицину (МПК=1–8 мкг/мл), происхождение которых связывается с мутацией рибосомального L4 белка.
Неантибактериальные (иммуномодулирующие и др.) эффекты макролидов
В настоящее время получены доказательства того, что наряду с непосредственным антибактериальным эффектом макролиды обладают и своеобразным иммуномодулирующим действием. Так, в частности, было показано, что макролиды усиливают (оптимизируют) цилиарный клиренс, снижают уровень провоспалительных цитокинов, что, в свою очередь, сопровождается уменьшением рекрутирования повреждающих ткани мононуклеаров в очаг инфекции и приближением сроков выздоровления. Подобные иммуномодулирующие свойства могут быть дополнительным аргументом в пользу назначения макролидов и объяснять высокую терапевтическую эффективность последних даже в случаях умеренной антибиотикорезистентности.
Неантибактериальная активность макролидов связывается со следующими механизмами: а) модифицирующее влияние на функцию лимфоцитов способно изменить течение болезни без воздействия на бактерии, колонизирующие дыхательные пути; б) модифицирующее влияние на характеристики бронхиального секрета; в) уменьшение выраженности воспалительной реакции в бронхах за счет изменения функциональной активности полиморфноядерных лейкоцитов. Впрочем, здесь следует обратить внимание на отчетливое несоответствие между данными in vitro, согласно которым макролиды существенно снижают концентрацию провоспалительных медиаторов, и отсутствием аналогичных данных по результатам клинических исследований. Подобные различия, по крайней мере, отчасти могут быть объяснены различиями в количестве наблюдений, фармакодинамике, режимах дозирования, длительности приема и т.д.
Парадокс макролидов «in vivo–
in vitro» при пневмококковых респираторных инфекциях
Несмотря на едва ли не повсеместный рост устойчивости пневмококка к b–лактамам и макролидам, к настоящему времени мы располагаем немногочисленными свидетельствами того, что данный микробиологический феномен коррелирует с возрастающей частотой терапевтических неудач. Данное обстоятельство инициирует следующий вопрос «Является ли микробиологическая резистентность, определяемая in vitro, предиктором клинической неэффективности проводимой антимикробной химиотерапии?». В попытке ответить на этот вопрос обратимся к результатам масштабных клинических исследований на модели пневмококковой внебольничной пневмонии (ВП).
Первое подобное исследование [5] было проведено в Барселоне и включало 504 больных ВП с микробиологически подтвержденной пневмококковой этиологией заболевания. И хотя в это исследование была включена значительная часть пациентов, заболевания у которых были вызваны пенициллинорезистентными штаммами пневмококка, авторы не выявили достоверных различий в показателях летальности в зависимости от того, являлись ли изоляты S. pneumoniae чувствительными к пенициллину или нет. Более того, назначение дискордантной терапии (т.е. неактивной в отношении выделенного возбудителя) в течение ближайших 48 ч не сопровождалось возрастанием летальности по сравнению с конкордантной терапией (т.е. активной в отношении выделенного возбудителя).
Позднее Feikin и соавт. [6], исследовали возможные клинические последствия феномена резистентности в США и Канаде в период с 1995 по 1997 гг., обследовав при этом 5837 пациентов с инвазивной пневмококковой ВП (т.е. пневмонией, осложненной вторичной бактериемией). И в рамках этого исследования также не удалось подтвердить достоверность различий в показателях летальности между пациентами, заболевание у которых было вызвано пенициллиночувствительными и пенициллинорезистрентными штаммами S. pneumoniae.
Данные большинства из проведенных в этом направлении исследований, в части которых использовались и другие (помимо летальности) конечные точки оценки эффективности (неэффективности) антибактериальной терапии, свидетельствовали о сходных результатах.
Подобные результаты были получены и при анализе исходов ВП, вызванной штаммами пневмококка, устойчивыми к макролидам. Так, в частности, Ewig и соавт. [7] были проанализированы исходы ВП у 101 последовательно включенного в 1996–1998 гг. в исследование пациента, у 47% из числа которых имела место бактериемическая пневмококковая пневмония. Авторы не выявили статистически достоверных различий в показателе летальности среди пациентов, у которых заболевание было вызвано чувствительными и нечувствительными к пенициллину пневмококками. Одновременно было проанализировано возможное влияние на летальность и микробиологического феномена устойчивости S. pneumoniae к макролидам: из 74 пациентов, заболевание у которых было вызвано чувствительными к макролидам пневмококками, умерло 10 человек, а из 27 пациентов, заболевание у которых было вызвано нечувствительными к макролидам штаммами возбудителя – 2 человека; эти различия также оказались недостоверными.
Описание случаев неэффективности макролидов при бактериемической пневмококковой пневмонии
Как уже говорилось выше, исходя из известных фармакодинамических характеристик макролиды, эффективные в отношение абсолютного большинства случаев очагового легочного воспаления, могут оказаться менее эффективными при бактериемической пневмонии в силу существенно меньшей концентрации антибиотика в сыворотке крови по сравнению с тканевой концентрацией. В настоящее время мы располагаем описанием отдельных случаев и небольших серий наблюдений, документирующих возможность развития пневмококковой бактериемии с выделением штаммов S. pneumoniae, устойчивых к макролидам. Как правило, в этих наблюдениях речь шла об амбулаторных пациентах, получавших макролиды внутрь, а МПК изолятов пневмококка составляла 8 мкг/мл и более; лишь в одном случае неэффективность терапии с развитием бактериемии наблюдалась в случае парентерального введения азитромицина.
В этом плане показательны результаты недавно опубликованного исследования «случай–контроль» [8], в ходе которого в течение 13 лет анализировались результаты лечения макролидами пациентов в ряде городов США и Испании. В ходе исследования была подтверждена уже известная закономерность – прием макролидов ассициируется с большей частотой выделения умереннорезистентных и резистентных штаммов пневмококка. При этом авторам не удалось продемонстрировать связь между терапевтической неэффективностью (развитие пневмококковой бактериемии при назначении макролидов) и выделением культуры пневмококка с невысокими уровнями резистентности (М–фенотип).
Роль макролидов в лечении внебольничных инфекций нижних дыхательных путей
Острый бронхит
Острый бронхит – очень распространенная как среди детей, так и во взрослой популяции инфекция трахеобронхиального дерева. Большинство случаев заболевания связано с респираторными вирусами и, в меньшей степени, с «атипичными» возбудителями (M. pneumoniae, C. pneumoniae), Напротив, значение таких пиогенных бактерий, как S. pneumoniae, H. influenzae и M.catarrhalis как первичной бронхиальной инфекции или суперинфекции ограничено. Учитывая «доброкачественность» течения абсолютного большинства случаев заболевания и тенденцию к самоизлечению у лиц без инвалидизирующих заболеваний внутренних органов, антибиотики в подобной клинической ситуации не рекомендуются. Однако у лиц пожилого и старческого возраста и/или страдающих сопутствующими заболеваниями антибиотики могут быть назначены. При этом, учитывая определенный статус «атипичных» возбудителей в происхождении острого бронхита, предпочтительнее (по сравнению с b–лактамами) выглядит назначение макролидов. Подобная точка зрения присутствует, в частности, на страницах согласительных рекомендаций Европейского респираторного общества/Европейского общества по клинической микробиологии и инфекционным заболеваниям (ERS/ESCMID, 2005) [9], где следующим категориям пациентов с симптомами инфекции нижних дыхательных путей (но отсутствием соответствующих клинических и рентгенологических признаков пневмонии или обострения хронического бронхита) рекомендуется назначение антибиотиков в амбулаторных условиях: а) лихорадка у лиц старше 75 лет; б) наличие сопутствующих заболеваний (застойная сердечная недостаточность; инсулинозависимый сахарный диабет, выраженные неврологические расстройства).
Обострение хронического бронхита
Инфекция традиционно рассматривается, как основная причина обострения хронического бронхита (ХБ), хотя на практике необходимо принимать во внимание и возможность других причинных факторов (массивное воздействие аэрополлютантов, низкая комплаентность и др.). При этом появление или усиление гнойности мокроты является наиболее демонстративным индикатором бактериальной бронхиальной инфекции, более значимым, нежели такие симптомы, как лихорадка, одышка или непродуктивный кашель.
Не вызывает сомнения тот факт, что абсолютное большинство случаев инфекционного обострения ХБ вызывается ограниченным перечнем возбудителей – H. influenzae, S. pneumoniae и M. catarrhalis. Другие пиогенные бактерии – стрептококки, грамотрицательные бациллы и стафилококки – выделяются, скорее, как исключение. Pseudomonas aeruginosa как потенциальный возбудитель обострения ХБ рассматривается у пациентов с наиболее тяжелым течением заболевания. Этиологическое значение M. pneumoniae и респираторных вирусов представляется более скромным, нежели предполагалось первоначально, а C. pneumoniae следует рассматривать, как нечастый эндемично распространенный возбудитель [10].
Среди всех вышеупомянутых микроорганизмов H.influenzae является наиболее релевантным возбудителем, ответственным едва ли не за 2/3 бактериальных обострений заболевания. Согласно результатам ряда исследований нетипируемые штаммы гемофильной палочки колонизируют нижние отделы трахеобронхиального дерева у значительного числа пациентов и при стабильном течении ХБ. Соответственно распространенной в настоящее время гипотезе «порочного круга» феномен хронической бактериальной колонизации играет важную роль, поскольку присутствующие в дыхательных путях бактерии вызывают нарушения механизмов местной защиты системы дыхания, что способствует «увековечиванию» микробов в дыхательных путях. В свою очередь, вирусная инфекция, экспозиция ирритантов способствуют, в конечном счете, ускорению бактериального роста (и возрастанию бактериальной нагрузки), что и обусловливает развитие периодически возникающих эпизодов обострений ХБ. Предполагается, что бактериальная эрадикация после проведенной антибактериальной терапии может сыграть критическую роль в удлинении межрецидивного периода за счет сокращения частоты повторных эпизодов обострения, в т.ч. и требующих госпитализации.
С практической точки зрения эмпирическая антибактериальая терапия при обострении ХБ должна быть активной в отношении трех потенциальных возбудителей – H. influenzae, S. pneumoniae и M. catarrhalis. Теоретически макролиды* способны выполнить эту задачу, впрочем, как и многие другие альтернативные схемы лечения – аминопенициллины, в т.ч. и «защищенные», фторхинолоны, ко–тримоксазол, тетрациклины.
Анализировать сравнительную эффективность различных подходов к антибактериальной терапии при обострении ХБ весьма сложно. Большинство исследований, спонсируемых фармацевтическими компаниями, в качестве основной цели декларируют доказательство сопоставимой эффективности, а не превосходства того или иного направления лечения; нередко наблюдаются те или иные методологические изъяны (негомогенная популяция обследуемых, выбор неадекватного препарата сравнения, низкие дозы используемых антибиотиков); весьма часто не осуществляется качественный микробиологический мониторинг. В дополнении к этому следует иметь в виду существующие (порой весьма значительные) географические различия в уровнях антибиотикоустойчивости ключевых бактериальных возбудителей, что делает чрезвычайно сложным формулирование какого–либо общего заключения. Тем не менее существуют отдельные доказательства того, что макролиды являются не столь эффективными в данной клинической ситуации как препараты сравнения, такие как амоксициллин/клавуланат или «респираторные» фторхинолоны (моксифлоксацин, гемифлоксацин).
При обсуждении возможности использования макролидов при обострении ХБ следует иметь в виду некоторые обстоятельства. В отношении H. influenzae макролиды (исключая азитромицин и кларитромицин) характеризуются минимальной и клинически незначимой активностью. Важно также подчеркнуть, что такие альтернативные направления антибиотикотерапии, как «респираторные» фторхинолоны или амоксициллин/клавуланат, характеризующиеся более выраженной антигемофильной активностью, вызывают бoльшую частоту эрадикации и, как следствие этого – более длительный безрецидивный период. Здесь же следует учитывать и значительную в ряде географических регионов распространенность высокорезистентных к макролидам штаммов S. pneumoniae, а значит, и потенциальный риск терапевтической неудачи.
Итак, хотя азитромицин и кларитромицин могут использоваться в лечении обострений ХБ при нетяжелых формах ХБ, амоксициллину/клавуланату и «респираторным» фторхинолонам должно быть отдано предпочтение в лечении бронхиальной инфекции при т.н. осложненном обострении ХБ (последнее характеризуется худшими показателями функции дыхания, наличием серьезных сопутствующих заболеваний, большей частотой повторных обострений) (табл. 2).
Внебольничная пневмония
ВП – весьма распространенная инфекция нижних дыхательных путей, вызываемая различными видами микроорганизмов и характеризующаяся широким диапазоном клинических проявлений – от легко протекающего лихорадочного состояния до фульминатного жизнеугрожающего заболевания. В зависимости от характера и выраженности клинических проявлений ВП может быть объектом профессионального интереса врачей различных специальностей – от врачей общей практики до узких специалистов в стационаре.
Согласно результатам многочисленных эпидемиологических исследований нетяжелая ВП наиболее вероятно связана со следующими возбудителями – S. pneumoniae, M. pneumoniae и C. pneumoniae. Напротив, другие респираторные патогены в обсуждаемой клинической ситуации встречаются крайне редко. У госпитализированных же пациентов наряду с пневмококком ведущее значение приобретают Legionella spp., H. influenzae, грамотрицательные энтеробактерии; c другой стороны, микоплазма и хламидия относительно редки. И, наконец, большинство случаев тяжелой ВП вызываются S. pneumoniae и Legionella spp.; более скромным представляется участие H. influenzae, Enterobacteriaceae, P. aeruginosa и S. aureus.
Начальное лечение ВП, как правило, носит эмпирический характер. С целью оптимизировать выбор антибиотика авторы международных и национальных рекомендаций предлагают различные алгоритмы, предполагающие учет различных факторов, способных модифицировать ожидаемую этиологию заболевания: возраст, сопутствующие заболевания, степень тяжести самой пневмонии.
Исходя из знания антибактериальной активности макролидов следует признать, что антибиотики этого семейства должны играть центральную роль в подобной лечебной стратегии. Во–первых, учитывая активность против S. pneumoniae и «атипичных» возбудителей, естественно рассматривать макролиды, как препараты выбора при нетяжелой ВП у лиц молодого и среднего возраста без сопутствующих заболеваний, которых можно вести в амбулаторных условиях. В случаях же пневмонии, требующей госпитализации, макролиды целесообразно назначать в комбинации с b–лактамами с целью «прикрытия» L. pneumophila–инфекции. Впрочем, данная аргументация, «оправдывающая» сочетанное применение b–лактамов и макролидов у данной категории пациентов, не является единственной.
В настоящее время имеются многочисленные свидетельства благоприятных эффектов макролидов при лечении ВП. Это и сокращение госпитального этапа лечения, и снижение летальности, в том числе у пациентов пневмококковой пневмонией, осложненной вторичной бактериемией, и уменьшение прямых затрат на проведение антимикробной химиотерапии.
В ставшем уже классическим исследовании P.P. Gleason и соавт. [11] ретроспективно оценивалась результативность различных направлений терапии 12945 больных, госпитализированных по поводу ВП. При этом оказалось, что летальность в ближайшие 30 суток от момента госпитализации оказалась наибольшей в группе пациентов, получавших монотерапию цефалоспоринами III поколения (14,9%), что оказалось достоверно выше, чем в группах пациентов, получавших цефалоспорины II поколения + макролиды, цефалоспорины III поколения + макролиды или фторхинолоны – 8,4, 9,1 и 10,6% соответственно.
J. Martinez и соавт. [12] было показано, что при лечении пациентов пневмококковой ВП, осложненной вторичной бактериемией, наименьшей летальности удается добиться при назначении комбинированной терапии – b–лактамы + макролиды.
Сходные закономерности были установлены и R.B. Brown и соавт. [13], проанализировавшими исходы 44814 случаев ВП: оказалось, что монотерапия макролидами сопровождается наименьшими показателями летальности (2,2%) по сравнению с назначением других антибиотиков (цефтриаксон, другие цефалоспорины, фторхинолоны, пенициллины) – >5%. Назначение же макролидов в комбинации с цефтриаксоном характеризуется снижением риска летального исхода на 30–60% по сравнению с монотерапией b–лактамами или фторхинолонами. Подобная комбинация сопровождается также сокращением госпитального этапа лечения (на 0,62–1,52 дня; р <,005) и снижением прямых затрат на лечение (на $1800–3400; р <,005) по сравнению с альтернативными направлениями терапии.
Для объяснения столь «демонстративного» превосходства макролидов, назначаемых в рамках моно– или комбинированной терапии, над другими режимами антимикробной химиотерапии у больных ВП следует, очевидно, помимо антибактериального эффекта в отношении «атипичных» возбудителей, привлечь и их неантибактериальную (противовоспалительную или иммуномодулирующую) активность.
Если в качестве примера взять легкую/среднетяжелую ВП (в амбулаторных условиях), то результаты практически все исследований демонстрируют сопоставимую терапевтическую эффективность при сравнении различных макролидов между собой. Это положение справедливо и в случаях 3–дневного приема азитромицина в сравнении с другими макролидами. К подобному заключению приходят, как правило, и при сравнении макролидов с b–лактамами, фторхинолонами и кетолидами. Вместе с тем следует особо подчеркнуть, что в настоящее время в регионах с высокой распространенностью устойчивых к макролидам штаммов S. pneumoniae не проводились хорошо организованные исследования по изучению сравнительной клинической и микробиологической эффективности макролидов, а значит, и вопрос о возможности их широкого использования в этих регионах остается открытым.
У госпитализированных больных ВП терапией выбора остается комбинация b–лактама (цефалоспорин III поколения, амоксициллин/клавуланат) и макролида, вводимых внутривенно. Доступные в настоящее время «респираторные» фторхинолоны в парентеральной форме рассматриваются, как приемлемая альтернатива привычной комбинированной терапии. Итак, заключая вышесказанное, можно утверждать, что макролиды остаются препаратами выбора в лечении нетяжелой ВП в регионах с отсутствием высоких уровней устойчивости пневмококка к макролидам (к ним, очевидно, относится и бoльшая часть территории Российской Федерации) – табл. 3. В регионах с высоким уровнем устойчивости пневмококка к макролидам целесообразно прибегать к альтернативным направлениям терапии – «респираторным» фторхинолонам, кетолидам. При тяжелой ВП необходимо проведения хорошо организованных исследований по изучению сравнительной эффективности классической комбинации b–лактамов с макролидами и монотерапии парентеральными «респираторными» фторхинолонами.
Заключение
Особое положение макролидов при респираторных инфекциях определяется: а) активностью в отношении ключевых респираторных патогенов – S. pneumoniae и «атипичных» возбудителей; б) сравнимой с другими классами антимикробных препаратов клинической эффективностью у данной категории пациентов; в) подтвержденной в ходе многолетнего использования безопасностью, а также удобством приема и простотой дозирования (последнее касается прежде всего современных макролидов).
К особенностям терапии макролидами в современных условиях следует, очевидно, отнести:
1. Применение в условиях растущей частоты макролидорезистентных пневмококков (справедливости ради, необходимо отметить, что распространенность лекарственноустойчивых штаммов носит мозаичный характер).
2. Смещение предпочтений врачей от эритромицина (отсутствие активности в отношении H. influenzae, известные проблемы с биодоступностью и переносимостью) к современным макролидам (кларитромицину, азитромицину).
3. Уточнение клинического значения противовоспалительного эффекта макролидов.
4. Доказательства сопоставимой клинической и бактериологической эффективности коротких, 3–5–дневных курсов терапии (азитромицин).
При этом, говоря о возможных негативных последствиях устойчивости S. pneumoniae к макролидам, необходимо отметить, что частота терапевтических неудач оказывается несоизмеримо мала в сравнении с частотой их применения (парадокс «in vivo vs. in vitro»). В объяснении последнего следует учитывать следующие факты: а) противоинфекционная защита хозяина; б) летальность не является чувствительным клиническим маркером антибиотикорезистентности; в) механизмы устойчивости S. pneumoniae к макролидам неоднородны (в Европе доминирует MLSB–фенотип, в Северной Америке – М–фенотип, а в России подтверждена сравнимая частота обоих фенотипов резистентности); г) создаваемые при использовании современных макролидов (кларитромицин, азитромицин) значительные тканевые концентрации превосходят МПК в отношении респираторных патогенов с невысокими уровнями резистентности.

Литература
1. Amsden GW. Pneumococcal macrolide resistance – meth or reality? Antimicrob Chemother 1999; 44:1–6.
Baldwin DR, Honeybourne D, Wise R. Pulmonary disposition of antimicrobial agents: methodological considerations. Antimicrob Agents Chemother 1992; 36:1171–1175.
2. Girard AE, Cimochowski CR, Faiella JA. Correlations of increased azithromycin concentrations with phagocyte infiltration into sites of localized infection. JAC 1996; 37 (suppl C): 9–19.
Ballow C, Amsden GW, Highet VS. Healthy volunteer pharmacokinetics of oral azithromycin in serum, urine, polymorphonuclear leukocytes and inflammatory vs. non–inflammatory skin blisters. Clin Drug Investig 1998; 15: 159–167.
3. Doern GV, Heilmann KP, Huynh HK, et al. Antimicrobial resistance among clinical isolates of Streptococcus pneumoniae in the United States during 1999–2000, including a comparison of resistance rates since 1994–1995. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45:1721–1729.
Thornsberry C, Sahm DF, Kelly LJ, et al. Regional trends in antimicrobial resistance among clinical isolates of Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, and Moraxella catarrhalis in the United States: results from the TRUST Surveillance Program, 1999–2000. Clin Infect Dis 2002; 34 (suppl): S4–S16.
4. Козлов Р.С., Сивая О.В., Шпынев К.В. и соавт., Антибиотикорезистентность Streptococcus pneumoniae в России в 1999–2005 гг.: результаты многоцентровых проспективных исследований ПеГАС–I и ПеГАС–II. Клин Микроб Антимикроб Химиотер 2006; 8(1):33–47.
5. Pallares R, Linares J, Vadillo M, et al. Resistance to penicillin and cephalosporin and mortality from severe pneumococcal pneumonia in Barcelona, Spain. N Engl J Med 1995; 333:474–480.
6. Feikin DR, Schuchat A, Kolczak M, et al. Mortality from invasive pneumococcal pneumonia in the era of antibiotic resistance, 1995–1997. Am J Public Health 2000; 90: 223–229.
7. Ewig S, Ruiz M, Torres A, et al. Pneumonia acquired in the community through drug–resistance Streptococcus pneumoniae. Am J Respir Crit care Med 1999; 159: 1835–1842.
8. Lonks JR, Garau J, Gomez L, et al. Failure of macrolide antibiotic treatment in patients with bacteremia due to erythromycin–resistant Streptococcus pneumoniae. Clin Infect Dis 2002; 35: 556–564.
9. Woodhead M, Blasi F, Ewig S, et al. Guidelines for the management of adult lower respiratory tract infections. Eur Respir J 2005; 26:1138–1180.
10. Dorca J., Padrones S., Manresa F. Macrolides and lower respiratory tract infections. Eur Respir Mon, 2004; 28:78–93.
11. Gleason PP, Meehan TP, Fine JM, et al. Associations between initial antimicroibial therapy and medical outcomes for hospitalized elderly patients with pneumonia. Arch Intern Med 1999; 159: 2562–2572.
12. Martinez JA, Horcajoda JP, Almela M, et al. Addition of a macrolide to a beta–lactam–based empirical antibiotic regimen is associated with lower in–h0spital mortality for patients with bacteremic pneumococcal pneumonia. Clin Infect Dis 2003; 36: 389–395.
13. Brown RB, Iannini P, Gross P, et al. Impact of initial antibiotic choice on clinical outcomes on community–acquired pneumonia: analysis of a hospital claims–made database. Chest 2003; 123: 1503–1511.