.gif)
Введение
Кератоконус (КК) — это прогрессирующее дегенеративное заболевание, характеризующееся структурным изменением роговицы, приводящее к ее истончению, с последующим формированием конусовидной деформации и неправильного астигматизма. Актуальность проблемы КК в последние годы значимо возросла в связи с появлением тенденции к увеличению выявляемости данного заболевания, что может быть ассоциировано с улучшением качества диагностики потенциальных роговичных патологий благодаря внедрению эксимерлазерной хирургии. Самым прецизионным методом в диагностике КК на сегодняшний день является метод сканирующей кератотопографии, основанный на принципе Шампфлюга (Pentacam, Galilei, Sirius). Выстраивая трехмерную модель переднего отрезка глаза на основе ряда оптических срезов, прибор позволяет не только оценить топографию передней поверхности роговицы, но и дать полную оценку ее задней поверхности, что особенно важно при скрининге раннего КК.
В 2015 г. была опубликована работа «Кератоконус и эктатические заболевания: глобальный консенсус», в которой, помимо прочих, рассматривался вопрос о взаимосвязи КК и синдрома «сухого глаза» (ССГ). На сегодняшний день считается, что прямой взаимосвязи между ССГ и КК не существует [1].
Однако, согласно многочисленным исследованиям, КК более чем в 80% случаев сочетается с признаками ССГ и характеризуется снижением показателей теста Ширмера, времени разрыва слезной пленки (ВРСП), а также увеличением баллов по результатам опросника OSDI (Ocular surface disease index — индекс заболевания глазной поверхности). При этом авторами подчеркивается, что данные изменения нарастают по мере прогрессирования заболевания [2–5].
На последнем съезде DEWS II (Dry Eye WorkShop, 2017) было сформулировано определение ССГ как «мультифакторного заболевания глазной поверхности, которое характеризуется потерей гомеостаза слезной пленки и сопровождается глазными симптомами, при этом нестабильность и гиперосмолярность сл езной пленки, воспаление и повреждение глазной поверхности, а также нейросенсорные нарушения играют этиологическую роль» [6].
Несмотря на отсутствие прямой взаимосвязи КК и ССГ, с точки зрения патогенетических процессов этих двух заболеваний имеет место неслучайность их сочетания. С учетом того, что данные заболевания являются мультифакторными, наличие того или иного предрасполагающего факторЦ 0, влияющего на патофизиологию КК, может каким-либо образом запускать механизмы, приводящие к формированию ССГ. К таким факторам можно отнести:
эндогенные — воспалительный, иммуноаллергический, нейропатический;
экзогенные — механический вследствие ношения контактных линз или после перенесенного хирургического лечения КК (5).
Общие патофизиологические факторы развития КК и ССГ
Воспалительный фактор
Известно, что классическое определение КК трактует это заболевание как невоспалительное, однако с каждым годом все больше исследований доказывают участие воспалительного процесса в патогенезе данной кератэктазии [7–10]. Повышенное содержание таких медиаторов воспаления, как IL-1, -4, -5 -6, -8, TNF-α, TNF-β, металлопротеиназы (MMP-1, -3, -7, -9, -13), и катепсинов было обнаружено в составе слезной жидкости даже на начальных стадиях КК [9]. При иммуногистохимическом исследовании роговичных дисков 14 пациентов с КК была выявлена повышенная концентрация 23 провоспалительных цитокинов, играющих важную роль в процессе заживления ран, апоптозе клеток, нейропротекции, ангиогенезе и непосредственно в самом воспалении. Уровень 8 из них был превышен в 1,7–42 раза, что позволило авторам исследования сделать заключение о связи дегенеративных процессов роговичной ткани в патогенезе КК с данными воспалительными процессами [7]. В другой работе выявленное авторами превышение содержания иммуновоспалительных маркеров (IL-1β, IL-6, LIF, IL-17A, TNF-α, IFN-α/β/γ, EPO, TGF-β1, PDGF-BB, sVCAM, sL-селектина, гранзима-B, перфорина, MMP-2, sFasL и IgE) в слезной жидкости имело корреляцию со стадиями КК и изменением кератопахиметрических значений, что также доказывает значимую роль воспаления в патофизиологических процессах кератэктазии [10]. Аналогичные механизмы воспаления прослеживаются и при развитии ССГ [11, 12]. Хроническая иммуновоспалительная стимуляция тканей переднего отдела глаза, возникающая на фоне дестабилизации слезной пленки (вследствие ее повышенной эвопорации или в результате дефицита слезопродукции), подтверждается обнаружением провоспалительных цитокинов в слезе в высокой концентрации [12]. Это, в свою очередь, вызывает повреждение эпителиоцитов не только роговицы, но и конъюнктивальной выстилки, вызывая апоптоз бокаловидных клеток, ответственных за секрецию муцинового слоя слезной пленки. Постоянная патологическая экспрессия продуктов воспаления клетками эпителия приводит к еще большей дестабилизации слезной пленки и клеточному апоптозу, создавая тем самым порочный круг [12]. Одним из основных клинических проявлений реорганизации роговичной ткани при КК является нарушение структуры ее эпителиального слоя — эпителиопатия, визуализируемая при биомикроскопии в виде поверхностных точечных дефектов. В этих же местах из-за повреждения эпителЦ 8оцитов происходит нарушение нормального функционирования трансмембранных муцинов и сиаломуцинового комплекса, что в конечном счете приводит к локальному нарушению адгезии слезной пленки и формированию так называемого сухого пятна, вызывая усугубление признаков ССГ [13]. Помимо этого, с помощью метода импрессионной цитологии тарзальной и бульбарной конъюнктивы была описана картина плоскоклеточной метаплазии со снижением количества бокаловидных клеток, вплоть до полного их отсутствия по мере увеличения стадии КК [13, 14]. Однако, несмотря на значимое накопление данных о роли воспалительного фактора в формировании кератэктазии и ксеротического изменения глазной поверхности при КК, первостепенность патогенеза этих процессов до сих пор остается неясной.
Иммуноаллергический фактор
С позиции клинической иммунологии и генетики атопические заболевания определяются как обусловленная генетическим предрасположением (в отличие от аллергических) способность организма к повышенной продукции общего и специфического IgE, связанной с Th2-клеточным иммунным ответом на различные аллергены [15]. Повышенная частота встречаемости атопии у пациентов с КК описана в литературе с начала XX в. довольно полно [15–18]. Установлено, что примерно один из трех пациентов с КК имеет основное атопическое заболевание, хотя распространенность атопии в разных исследованиях колеблется от 1,8 до 57% [17, 18]. Сочетание атопических заболеваний с трением глаз является одним из провоцирующих факторов в формировании эктатического процесса [15]. Помимо этого, у пациентов с КК нередко встречаются признаки блефарита [19] и дисфункции мейбомиевых желез [20] на фоне имеющегося атопического заболевания или повышенного трения глаз.
Ассоциация КК и аллергических глазных проявлений, таких как весенний кератоконъюнктивит, варьируется в пределах от 0,77 до 26,8%; для последнего характерна стойкая воспалительная реакция ткани глазной поверхности с эозинофильной инфильтрацией, увеличением количества тучных клеток, базофилов, макрофагов и лимфоцитов [21]. Показано, что хроническое воспаление глазной поверхности при атопиях и аллергиях приводит к изменению эпителиальной выстилки, нарушению слезопродукции и возникновению признаков ССГ [13, 21].
Нейропатический фактор
Известно, что роговица является одной из наиболее чувствительных тканей человеческого организма благодаря ее обильной иннервации. Раздражение сенсорных нервных окончаний эпителия роговицы реализуется в активный роговичный рефлекс, в результате чего обеспечивается увлажнение глазной поверхности, а также защита от внешних воздействий. Любые изменения нормального функционирования иннервации роговицы приводят к нарушению трофики всей глазной поверхности и изменению гомеостаза слезной пленки [22]. В исследованиях роговицы in vivo при КК с помощью конфокальной микроскопии сообщается о низкой плотности нервных волокон и изменении их морфологии — появлении чрезмерной извитости, их утолщении и изменении ориентации в зоне эктазии [23, 24]. Помимо этого, имеются сообщения о значительном уменьшении чувствительности нервных волокон роговицы, имеющем корреляцию со снижением их плотности и нарушением слезопродукции [4, 22]. Недавнее исследование с применением газового эстезиометра Бельмонте продемонстрировало более высокий порог отклика сенсорных нервных окончаний роговицы при КК на механические, химические и caтепловые раздражители, что является признаком гипестезии роговицы [22]. Снижение восприимчивости афферентных нервных окончаний роговицы может негативно сказываться на ее ноцицептивной системе (совершение мигательных движений в ответ на испарение слезной пленки или раздражающий фактор), что потенциально может вызывать нарушение базалиcной слезопродукции, дестабилизацию слезной пленки и появление ксеротических изменений глазной поверхности.
Механический фактор
На сегодняшний день коррекция жесткими контактными линзами (ЖКЛ) остается оптимальным способом оптической нехирургической реабилитации пациентов с КК. При контакте с иррегулярной поверхностью роговицы, индуцированной КК, ЖКЛ формирует более правильную сферическую перднюю поверхность, а так называемый слезный зазор, находящийся между роговицей и линзой, позволяет создать единую ровную оптическую систему и получить максимальный корригирующий эффект [13]. Несмотря на значительное повышение зрительных функций в ЖКЛ при КК, нельзя не учитывать их потенциально неблагоприятное воздейст e2ие на глазную поверхность. Описанные ранее явления эпителиопатии, нестабильности слезной пленки и хронического воспалительного процесса при КК могут усугубляться механическим воздействием линз на эпителий роговицы, вызывая усиление признаков ССГ и снижение переносимости контактной коррекции [25, 26]. Нарушение правил ухода за линзами, износ материала ЖКЛ и, как следствие, снижение смачиваемости линз дополнительно могут усугублять ксеротические проявления [13, 25].
Современная хирургия КК направлена на остановку прогрессирования эктатического процесса, повышение зрительных функций и устранение грубых структурных нарушений в роговице, характерных для поздних стадий заболевания. В настоящее время процедура кросс-линкинга роговичного коллагена (КРК) является единственным патогенетически обоснованным методом остановки прогрессирования КК путем увеличения биомеханической прочности стромы роговицы за счет реакций фотодинамической полимеризации в фибриллах коллагена [27]. С учетом того, что процедура предполагает определенное эне ргетическое воздействие на роговицу, встает вопрос об общем влиянии ее на гомеостаз глазной поверхности. Ряд исследований, проведенных в ФГБНУ «НИИГБ», показал, что через 1 мес. после КРК показатели функциональных проб либо возвращались к исходным значениям, либо значимо улучшались в сравнении с данными до процедуры, что, скорее всего, было ассоциировано с назначением корнеотрофической и слезозаменительной терапии в послеоперационном периоде [28, 29].
Дополнительная оценка структуры роговичной ткани после КРК с помощью лазерной конфокальной микроскопии позволила установить, что в период с 3-го по 12-й месяц послеоперационного наблюдения происходило восстановление стромальных слоев роговицы после транзиторного отека с формированием характерной для данной процедуры демаркационной линии. Поврежденные в ходе проведения КРК отростки нервных волок он роговицы восстанавливались ближе к 12 мес., однако сохраняли извитость своего хода [24]. Полученные данные согласуются с рядом других исследований [23]. Единичные работы, посвященные изучению состояния слезной пленки после имплантации интрастромальных колец, сообщают о транзиторном изменении показателей стабильности слезной пленки и ее осмолярности, которые спустя 6 мес. после операции возвращаются к исходным значениям [30].
Общие подходы к лечению КК и ССГ
Медикаментозная коррекция ССГ заключается, прежде всего, в применении топических препаратов, обеспечивающих устранение дефицита влаги в конъюнктивальной полости, стабилизацию слезной пленки и лечение сопутствующей эпителиопатии. Помимо этого, немаловажными являются борьба с хроническим воспалительным процессом в тканях гл e0зной поверхности и коррекция местного и системного иммунитета [13]. При КК, когда имеют место патогенетически опосредованные структурные изменения роговицы, в частности эпителиопатия, которая приводит к дестабилизации прероговичной слезной пленки, целесообразно назначение слезозаменительных препаратов низкой вязкости на основе натриевой соли гиалуроновой кислоты [31]. Являясь физиологическим гликозаминогликаном и естественным компонентом слезы, гиалуроновая кислота способна связывать и длительно удерживать на глазной поверхности большое количество молекул воды. Помимо мукоадгезивных свойств, определяемых ее молекулярным весом, гиалуроновая кислота обладает противовоспалительным и репаративным свойствами, способствуя заживлению эпителиальных дефектов путем стимуляции миграции эпителиоцитов [32–34]. Восстановление структуры эпителиальной выстилки на фоне инстилляций препаратов с гиалуронов eeй кислотой доказано с помощью методов конфокальной микроскопии и импрессионной цитологии [13, 35].
В случае использования пациентом контактной коррекции, когда имеет место постоянное гипоксическое и механическое воздействие на эпителий, или в послеоперационном периоде лечения КК для достижения максимального репаративного эффекта в схему лечения необходимо добавление декспантенола [31]. Являясь производным пантотеновой кислоты (витамин В5), декспантенол стимулирует регенеративные процессы в слизистых оболочках путем ускорения митоза и миграции клеток в область повреждения [36]. Под воздействием декспантенола за счет нормализации структуры фибробластов в регенерированных участках увеличивается плотность и правильная ориентация коллагеновых волокон, что предотвращает формирование фиброзной ткани в строме роговицы [31, 37, 38]. Кроме того, поддерживая водный баланс в тканях, декспантенол способствует снижению степени реактивного отека при различных повреждениях, чем обеспечивает противовоспалительный эффект [38]. На сегодняшний день в максимальной концентрации 5% декспантенол представлен в офтальмологическом гелевом препарате Корнерегель на основе полиакриловой кислоты (карбомер). Карбомер (Carbopol 980) относится к высокомолекулярным соединениям, обладающим высокими мукоадгезивными свойствами [39, 40]. Взаимодействуя со слоем муцина и молекулами воды, он укрепляет их связь, утолщая тем самым водно-муциновый слой прекорнеальной слезной пленки, что в сочетании с увеличенной вязкостью самого карбомера обеспечивает тиксотропность препарата на глазной поверхности, т. е. переход из жидкого состояния во время моргания в гелеобразное в состоянии покоя [31]. В дополнение к этому, известно, что увеличение вязкости лекарственного препарата обусловливает пролонгацию биодоступности его основного вещества [41, 42], а гелевая основа в составе препарата позволяет ему удерживаться в глазной полости в 4 раза дольше, чем капельные аналоги [43], обеспечивая протекцию слезной пленки и глазной поверхности при движении век во время моргания [39]. Исходя из этого, комбинация карбомера и декспантенола в высокой концентрации в препарате Корнерегель обеспечивает пролонгирование лечебного действия последнего [39]. Благодаря такому уникальному составу в настоящее время препарат Корнерегель не имеет аналогов на российском рынке в нише офтальмологических гелевых препаратов.
При сочетании КК с выраженным снижением слезопродукции, наличии аллергического компонента, а также на фоне Ц dошения контактных линз положительный результат можно получить от местного применения 0,05% эмульсии циклоспорина, что доказано исследованиями [44].
В последние годы в оптической коррекции КК все большее применение находят склеральные контактные линзы. Благодаря большому диаметру и кастомизированным дизЦ 0йнам линз удается получить их стабильную посадку на глазу даже при выраженном иррегулярном астигматизме, индуцированном КК, обеспечивая интактность роговичного эпителия и высокие зрительные функции. Помимо компенсации рефракционных нарушений, данный тип линз все чаще стал применяться для протекции роговицы и в терапии ССГ, что в сочетании с КК является еще более перспективным методом коррекции кератэктазии [45–47].
Заключение
Таким образом, ассоциация КК с ССГ, с точки зрения общих предрасполагающих к этим заболеваниям факторов, довольно очевидна, однако первостепенность патогенетических механизмов до сих пор остается неясной, что может стать актуальной предпосылкой для будущих научных изысканий.
Сведения об авторе:
Аверич Вероника Валерьевна — к.м.н., младший научный сотрудник отдела рефракционных нарушений ФГБНУ «НИИГБ»; 119021, Россия, г. Москва, ул. Россолимо, д. 11А, Б; ORCID iD 0000-0001-5778-4123.
Контактная информация: Аверич Вероника Валерьевна, e-mail: veronikky@mail.ru.
Прозрачность финансовой деятельности: автор не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.
Конфликт интересов отсутствует.
Статья поступила 02.03.2022.
Поступила после рецензирования 29.03.2022.
Принята в печать 21.04.2022.
About the author:
Veronika V. Averich — C. Sc. (Med.), junior researcher of the Division of Refractive Disorders, Scientific Research Institute of Eye Diseases; 11A, B, Rossolimo str., Moscow, 119021, Russian Federation; ORCID iD 0000-0001-5778-4123.
Contact information: Veronika V. Averich, e-mail: veronikky@mail.ru.
Financial Disclosure: the author has no a financial or property interest in any material or method mentioned.
There is no conflict of interests.
Received 02.03.2022.
Revised 29.03.2022.
Accepted 21.04.2022.
