Следует иметь в виду, что в большинстве случаев лечение кашля не должно сводиться к его подавлению. Применение препаратов, подавляющих кашлевой рефлекс, в педиатрической практике ограничено: показанием для назначения может служить либо сухой мучительный кашель, сопровождающийся физическим и психологическим дискомфортом и нарушением сна, либо подготовка ребенка к бронхологическим исследованиям. Во всех остальных случаях противокашлевые средства противопоказаны, а при наличии большого количества мокроты в просвете бронхов даже вредны, т.к. могут приводить к возникновению «синдрома заболачивания» при отсутствии эффективного откашливания [2, 9].
Поэтому при наличии малоэффективного кашля у ребенка перед врачом стоит задача улучшить отхождение мокроты путем улучшения ее реологических свойств как за счет медикаментозного воздействия, так и адекватного питьевого режима и постурального дренажа. Муколитическая терапия направлена, прежде всего, на уменьшение вязкости, эластичности и адгезивности бронхиального секрета.
Чаще всего ребенку с неэффективным откашливанием назначаются муколитические препараты, разжижающие мокроту (муколитики прямого типа действия, мукокинетики, мукорегуляторы), или отхаркивающие средства, стимулирующие процессы выведения мокроты из респираторного тракта (в основном растительного происхождения), в ряде случаев используются комбинированные препараты.
Показаниями к назначению муколитической терапии могут быть воспалительные заболевания верхних дыхательных путей и придаточных пазух носа (риниты, синуситы, ларинготрахеиты). В комплексной терапии острых и хронических воспалительных заболеваний нижних дыхательных путей муколитические препараты также занимают важное место, наряду с антибиотиками и бронхолитиками. По показаниям может проводиться пероральная, ингаляционная и эндобронхиальная муколитическая терапия у больных острыми и хроническими бронхитами, бронхиолитами, пневмониями, БЛД, бронхиальной астмой, врожденными и наследственными заболеваниями бронхолегочной системы, включая муковисцидоз. Назначение муколитической терапии в раннем детском возрасте проводится с учетом степени выраженности кашлевого рефлекса. Не рекомендуется применение муколитиков у ребенка перед дневным или ночным сном во избежание скопления мокроты в респираторном тракте. Муколитический эффект усиливается дополнительным приемом жидкости [3, 9]. Как правило, муколитический препарат назначается как компонент комплексной терапии воспалительного заболевания респираторного тракта и хорошо сочетается с любыми препаратами, кроме препаратов, подавляющих кашлевой рефлекс. При одновременном назначении перорального антибиотика желательно соблюдать 2-часовой интервал между его приемом и приемом муколитика [9].
Вот уже более 50 лет в клинической медицине используется производное аминокислоты цистеина (ацетилцистеин), входящей в состав многих белков организма человека и участвующей в процессах обмена веществ, что обеспечивает безопасность применения препаратов на ее основе. Ацетилцистеин является одним из наиболее часто применяемых в педиатрической практике препаратов, оказывающих прямое муколитическое действие за счет снижения вязкости мокроты путем деполимеризации при разрыве дисульфидных связей протеогликанов бронхиального секрета. На фоне уменьшения вязкости и адгезивности мокроты происходит повышение МЦК, т.е. дополнительно препараты этой группы оказывают отчетливое мукокинетическое действие. Помимо основного муколитического эффекта ацетилцистеин обладает также выраженной антиоксидантной, антитоксической и иммуномодулирующей активностью [10–15]. Эти свойства обеспечивают высокую эффективность ацетилцистеина в отношении воспалительного процесса бронхолегочной системы за счет воздействия на различные звенья его патогенеза.
Кроме эффективности муколитиков у детей очень важна оценка безопасности используемых препаратов. Согласно результатам обзора The Cochrane Collaboration, включившего в себя сведения о результатах 34 клинических исследований по безопасности и эффективности применения ацетилцистеина и карбоцистеина при острых инфекциях верхних и нижних дыхательных путей у детей без хронической бронхолегочной патологии, у детей старшей возрастной группы было выявлено уменьшение такого симптома, как кашель, на 63% на 6–7-й день от начала лечения данными препаратами [16]. Ацетилцистеин изучали в 20 исследованиях, число участников которых составило 1080, из них 831 получал лечение. Контролируемыми исследованиями были 9, в них путь введения препарата был пероральным, за исключением одного исследования, где использовалось внутримышечное введение. Пациенты в контрольной группе получали либо плацебо, либо активное лечение, либо не получали ничего. Безопасность была оценена с использованием клинических, биологических, радиографических параметров, а также результатов исследования функции легких. Биологические тесты обычно включали полный анализ крови (уровень гемоглобина, количество эритроцитов, количество лейкоцитов и тромбоцитов) и мониторинг функции печени (билирубин, сывороточная глутамат-пируват-трансаминаза, щелочная фосфатаза) и почек (креатинин). В 2-х исследованиях безопасность оценивалась также с помощью радиографии или результатов исследования функции легких. Все контролируемые исследования показали хорошую клиническую безопасность, за исключением слабовыраженных неблагоприятных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (рвота) у 2-х пациентов (2%), что привело к прекращению участия одного из них. В возрастной группе до 2 лет на фоне применения ацетилцистеина в ряде случаев отмечалось парадоксальное усиление бронхореи, однако в публикациях данные эпизоды зарегистрированы не были. Интересно, что объяснения данного явления заключались не только в гиперпродукции слизи при невозможности адекватного оттока, ограниченного малым диаметром бронхов, но и в эффекте дозы. По расчетам специалистов, на сегодняшний момент доза, рекомендуемая грудным детям, в 3 раза превышает дозу для детей старшего возраста [16].
Особенно сложной ситуацией для педиатра является назначение муколитической терапии детям раннего возраста. По данным европейских педиатров, производные ацетилцистеина являются одними из наиболее часто назначаемых лекарств для детей младше 2-х лет [17]. В Российской Федерации применение ацетицистеина у детей до 2-летнего возраста разрешено только по назначению врача в дозе не более 150 мг/сут. [18].
К сожалению, международный клинический опыт не подкреплен достоверными результатами об эффективности и безопасности препарата, основанными на рандомизированных клинических испытаниях применения ацетилцистеина у детей раннего возраста при острой и хронической патологии респираторного тракта. Необходимость повторной оценки соотношения пользы и рисков применения муколитических препаратов – производных ацетилцистеина – учреждениями фармакологического контроля тех стран, где они зарегистрированы, в особенности для детей младше 2-х лет, подчеркнута в вышеупомянутом обзоре [16].
Проведенное нами клиническое наблюдение за 30 детьми в возрасте от 4 мес. до 1 года 10 мес. с острыми и рецидивирующими бронхитами (15) и обострением БЛД (15) на фоне приема ацетилцистеина (АЦЦ®) в качестве муколитика продемонстрировало эффективность и безопасность его применения. Эффективность применения АЦЦ® в составе комплексной терапии острых, рецидивирующих и хронических (при обострении БЛД) бронхитов в нашем исследовании была доказана такими клиническими данными, как уменьшение интенсивности и длительности кашля, повышение способности к откашливанию. У 3 детей с острым бронхитом в первом полугодии жизни при назначении 2,5 мл сиропа ацетилцистеина 2 раза/сут. была отмечена парадоксальная бронхорея, вероятно, связанная не только с гиперпродукцией слизи, но и с эффектом дозы препарата. По расчетам специалистов, доза ацетилцистеина, рекомендуемая грудным детям, в 2–3 раза превышает дозу, рекомендуемую детям старшего возраста (30–45 мг/кг против 15 мг/кг/сут.) [16]. Небольшое число наблюдений не позволяет сделать окончательные выводы, но есть вероятность, что для детей первого года жизни необходима коррекция дозы АЦЦ®, предлагаемой в аннотации препарата. На наш взгляд, грудным детям, особенно в первом полугодии жизни и недоношенным, расчет дозы препарата должен проводиться индивидуально, с учетом массы тела ребенка, из расчета 15 мг/кг. Например, ребенок с массой тела 4 кг должен получить не более 60 мг препарата в сутки (по 1 мл сиропа 3 раза/сут.).
Для оценки функционального состояния респираторного тракта была проведена флоуметрия спокойного дыхания у 10 детей данной группы с острыми и рецидивирующими бронхитами, а также с обострением БЛД. Это новый метод исследования скоростных показателей объема и потока воздуха при острых и хронических заболеваниях бронхолегочной системы у детей раннего возраста в состоянии естественного сна с параллельным проведением пульсоксиметрии (рис. 1). Количественные значения флоуметрических параметров позволяют объективно оценить проходимость воздухоносных путей и выявить признаки обтурации просвета трахеи и бронхов мокротой. В результате проведенного исследования нами не было выявлено так называемого «синдрома заболачивания» у пациентов через 4 ч после приема разовой дозы АЦЦ® (гранулы для приготовления сиропа), что подтверждалось отсутствием снижения объемных функциональных показателей. Уменьшение интенсивности и длительности кашля, повышение способности к откашливанию, а также нормализация флоуметрических параметров на фоне применения АЦЦ® свидетельствовали об улучшении дренажной функции бронхов у пациентов исследуемой группы [19].
Востребованность ацетилцистеина в педиатрической практике определяется еще и таким немаловажным фактором, как наличие удобных для применения лекарственных форм с различными, приятными для детей вкусами. АЦЦ® может назначаться врачом детям разных возрастных групп, включая новорожденных с 10–дневного возраста. Для детей младшего возраста предназначены гранулы для приготовления сиропа с апельсиновым ароматизатором. Основными преимуществами этой лекарственной формы являются возможность индивидуального дозирования препарата при назначении детям первых двух лет жизни, отсутствие сахара и спирта в составе препарата, а также его приятные органолептические свойства. Детям с 2-летнего возраста также предназначены шипучие таблетки (100 мг) со вкусом ежевики и гранулы для приготовления раствора со вкусом апельсина (100 мг) [18].
Курс лечения препаратом АЦЦ® при острых заболеваниях составляет 5–7 дней. Более длительное применение ацетилцистеина показано при хронической бронхолегочной патологии, сопровождающейся обтурацией просвета бронхов вязкой мокротой, преимущественно слизисто-гнойного характера. Так, у взрослых пациентов с хронической обструктивной болезнью легких в результате экспериментальных и клинических исследований была доказана эффективность и безопасность длительных (до 6 мес.) курсов муколитической терапии ацетилцистеином в дозах, существенно превышающих средние терапевтические [15, 20]. В педиатрической практике безопасность и эффективность ацетилцистеина в возрастной группе детей старше 2-летнего возраста подтверждены в результате его многолетнего использования в лечении острых и хронических заболеваний бронхолегочной системы, а также данными клинических исследований в нашей стране и за рубежом [5, 9, 17].
Таким образом, эффективность и безопасность применения препаратов ацетилцистеина в педиатрической практике для лечения больных с респираторной патологией подтверждена многолетним клиническим опытом и многочисленными исследованиями. Комплексное воздействие ацетилцистеина на респираторный тракт ребенка, включающее муколитический, мукокинетический, антиоксидантный и противовоспалительный эффекты, делает препарат незаменимым в лечении бронхолегочных заболеваний. Возможность применения таких современных лекарственных форм, как АЦЦ® в гранулах для приготовления сиропа, в лечении заболеваний респираторной системы у детей до 2-летнего возраста способствует улучшению состояния маленьких пациентов и ускорению выздоровления.
Литература
1. Баранов А.А., Альбицкий В.Ю. Медико-социальные проблемы современного сиротства. М.: Союз педиатров России, 2009. С. 62–71.
2. Жаркова Н.Е. Кашель: причины, диагностика, лечение // РМЖ. 2006. № 6. С 1171–1174.
3. Клячкина И.Л. Еще раз о муколитиках // Consilium medicum. 2008. 10(3). С. 124–128.
4. Синопальников А.И., Клячкина И.Л. Место муколитических препаратов в комплексной терапии болезней органов дыхания // Российские медицинские вести. 1997. № 2(4). С. 9–18.
5. Самсыгина Г.А., Зайцева О.В. Бронхиты у детей. Отхаркивающая и муколитическая терапия. Пособие для врачей. М., 1999. 36 с.
6. Давыдова И.В., Яцык Г.В., Лукина О.Ф. и др. Опыт применения ингаляционных стероидов у детей с бронхолегочной дисплазией в первом полугодии жизни // Педиатрическая фармакология. 2008. № 5(6). С. 42–44.
7. Давыдова И.В., Яцык Г.В., Тресорукова О.Ф. Клинико-функциональные особенности течения бронхолегочной дисплазии в первом полугодии жизни // Российский педиатрический журнал. 2008. № 6. С. 10–13.
8. Намазова-Баранова Л.С., Турти Т.В., Давыдова И.В. и др. Флоуметрия спокойного дыхания у детей первого года жизни. Методические рекомендации. М.: Педиатръ, 2012. 32 с.
9. Коровина Н.А. Противокашлевые и отхаркивающие лекарственные средства в практике врача-педиатра: рациональный выбор и тактика применения. Пособие для врачей. М., 2002. 40 с.
10. Ушкалова Е.А. Ацетилцистеин в клинической практике: настоящее и перспективы // Фарматека. 2007. № 17. С. 30–36.
11. Aruoma O.L., Halliwell B., Hoey B.M. et al. The antioxidant action of N-acetylcysteine: its reaction with hydrogen peroxide and hypochlorous acid. Free Radic // Biol. Med. 1989. Vol. 6(6). P. 593–597.
12. De Flora S., Cesarone C.F., Balansy R.M. et al. N-acetylcysteine. The experimental background // J. Cell. Biochem. 1995. Vol. 22. P. 33–41.
13. Kelly G.S. Clinical applications of N-acetylcysteine // Alt. Med. Review. 1998. Vol. 24(2). P. 114–127.
14. Остроумова М.Н., Коваленко Н.Г., Берштейн Л.М. Возможности использования N-ацетилцистеина в профилактике рака // Эксперим. онкология. 1999. № 16. С. 96–101.
15. Grandjean E.M., Berthet P., Ruffman R. et al. Efficacy of oral long-term N-acetylcysteine in chronic bronchopulmonary disease: meta-analysis of published double-blind, placebo-controlled clinical trial // Clin. Ther. 2000. Vol. 22. P. 209–221.
16. Duijvestijn Y.C.M., Mourdi N. Smuchny J. et al. Acetylcysteine and carbocysteine for acute upper and low respiratory tract infections in paediatric patients without chronic broncho-pulmonary disease (Review) // Cochrane Database Syst. Rev. 2010. Vol. 9. P. 1–22.
17. Chalumeau M., Cheron G. Assathiany R., Moulin F. et al. Mucolytic agents for acute respiratory tract infections in infants: pharmacoepidemiologic problem? // Arch. Pediatrie. 2002. Vol. 9. P.1128–1136.
18. Инструкция по медицинскому применению препарата АЦЦ® (N-ацетил-L-цистеин). Производитель «Гексал АГ».
19. Давыдова И.В., Турти Т.В., Намазова-Баранова Л.С. и др. Опыт применения ацетилцистеина в лечении респираторных инфекций у детей раннего возраста // Педиатрическая фармакология. 2012. № 9(2). С. 67–72.
20. Stey C., Steurer J., Bachmann S. et al. The effect of oral N-acetylcysteine in chronic bronchitis: a quantitative systematic review // Eur. Respir. J. 2000. Vol. 16. P. 253–262.
RU1310145558
