Роль однонуклеотидного полиморфизма гена CCR5 в развитии ревматоидного артрита

Импакт фактор - 0,750*

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Регулярные выпуски «РМЖ» №4 от 17.06.2019 стр. 15-17
Рубрика: Ревматология

Ревматоидный артрит (РА) — это аутоиммунное ревматическое заболевание неясной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом, поражением внутренних органов, с волнообразным течением и чередованием периодов высокой и низкой активности. Социально-экономические последствия заболеваемости РА обусловлены тем, что поражаются лица трудоспособного возраста, качество жизни больных снижается весьма значительно. Данные зарубежных и отечественных авторов подтверждают высокую распространенность РА как в России, так и за рубежом. Актуальность проблемы РА заключается в том, что данное заболевание — достаточно частая причина инвалидизации больных. Этиология РА остается во многом неясной, данное заболевание относится к большой группе мультифакторных заболеваний, при которых клинический фенотип чрезвычайно полиморфен и является результатом взаимодействия полигенной составляющей и факторов внешней среды. В отличие от классических генетических болезней, при которых множество различных генов и их комбинаций предрасполагают к развитию заболевания, РА представляет собой генетически гетерогенное заболевание. Поэтому необходимо углубленное изучение причинных факторов, чтобы определить группы риска и иметь возможность предотвратить его возникновение и прогрессирование. В статье приводится обзор литературных данных об одном из наименее изученных генов предрасположенности к РА, таком как ССR5, а также о связи этого гена с другими заболеваниями.

Ключевые слова: ревматоидный артрит, гены предрасположенности, полиморфизм генов, ген ССR5.


Для цитирования: Чернова А.А., Никулина  С.Ю., Толстокорова Ю.А. Роль однонуклеотидного полиморфизма гена CCR5 в развитии ревматоидного артрита // РМЖ. 2019. №4. С. 15-17

Single nucleotide polymorphism role of CCR5 gene in rheumatoid arthritis development

A.A. Chernova, S.Yu. Nikulina, Yu.A. Tolstokorova

Krasnoyarsk State Medical University named after prof. V.F. Voino-Yasenetsky

Rheumatoid arthritis (RA) is an autoimmune rheumatic disease of unknown etiology, characterized by chronic erosive arthritis, damage to the internal organs, to which a wavy course with alternating high and low activity periods is typical. The socioeconomic consequences in the RA incidence are due to the fact that people of working age are affected, hence, the patients’ life quality decreases significantly. The foreign and domestic data confirm the RA high prevalence both in Russia and abroad. RA problem significance resides in that disease remains a fairly frequent cause of patients disability. RA etiology remains largely unclear. This disease belongs to a large multifactor disease group, in which the clinical phenotype is extremely polymorphic and arises from the interaction between the polygenic component and environmental factors. Unlike classical genetic diseases, in which many different genes and their combinations predispose to the disease development, RA is a geneticall y heterogeneous disease. Therefore, an in-depth study of etiology factors is necessary in order to identify risk groups and be able to prevent its occurrence and progression. The article provides a literature data overview on one of the least studied susceptibility genes to RA, such as CCR5, as well as this gene association with other diseases.

Keywords: rheumatoid arthritis, susceptibility genes, gene polymorphism, ССR5 gene.

For citation: Chernova A.A., Nikulina S.Yu., Tolstokorova Yu.A. Single nucleotide polymorphism role of CCR5 gene in rheumatoid arthritis development. RMJ. 2019;4:15–17.

В статье приводится обзор литературных данных об одном из наименее изученных генов предрасположенности к ревматоидному артриту - ССR5, а также о связи этого гена с другими заболеваниями.


Введение

На сегодняшний день заболевания суставов различной локализации являются одной из наиболее частых причин обращения к врачу. Данная категория заболеваний по праву может считаться социально значимой, т. к. поражает значительную часть населения и приводит к развитию стойкого болевого синдрома [1, 2]. Социально-экономические последствия заболеваемости РА обусловлены тем, что поражаются лица трудоспособного возраста, и качество жизни (КЖ) больных снижается весьма значительно [3, 4]. Значимость РА для национального здравоохранения заключается в его широкой распространенности (0,6% населения России), в т. ч. среди лиц трудоспособного возраста, ранней инвалидизации и смертности [5].

РА — это аутоиммунное ревматическое заболевание неясной этиологии, характеризующееся хроническим эрозивным артритом, поражением внутренних органов, для которого характерно волнообразное течение с чередованием периодов высокой и низкой активности [6, 7].

Этиология РА остается во многом неясной, однако он относится к большой группе мультифакторных заболеваний, при которых клинический фенотип чрезвычайно полиморфен и является результатом взаимодействия полигенной составляющей и факторов внешней среды. Почти 20 лет назад C.W. Weyand et al. предположили, что такой выраженный клинический полиморфизм может быть ассоциирован с генетической гетероген­ностью [8].

В отличие от классических генетических болезней, при которых множество различных генов и их комбинаций предрасполагает к развитию заболевания, РА представляет собой генетически гетерогенное заболевание, в первую очередь обусловленное генетическим несовершенством иммунорегуляторных процессов [9].

Проблема диагностики заболевания чрезвычайно актуальна, поскольку современная терапия при ее свое­временном назначении способна предотвратить тяжелые последствия заболевания. Необходимо углубленное изучение причинных факторов, чтобы определить группы риска и иметь возможность предотвратить возникновение и прогрессирование РА [10–12].

В результате многочисленных российских и зарубежных исследований выявлен целый ряд потенциальных
генов-кандидатов восприимчивости к РА, но роль гена хемокинового рецептора 5 типа (CCR5) изучена недостаточно.

Поэтому в данном обзоре литературы нами рассмотрен наименее изученный ген хемокинового рецептора 5 типа (ССR5) в отношении предрасположенности к РА и его связь с другими заболеваниями.

Характеристика гена ССR5

Ген ССR5 расположен на коротком плече 3 хромосомы, локус 21.31 (3p21.31) [13, 14]. Белок, кодируемый этим геном, является членом семейства бета-хемокиновых рецепторов, который, как предполагается, будет 7 трансмембранным белком, аналогичным рецепторам, сопряженным с G-белком [15]. Этот ген расположен в области кластера генов рецептора хемокинов. Для этого гена были найдены два варианта транскрипта, кодирующих один и тот же белок. В настоящее время известно более 130 полиморфизмов гена CCR5. Делеция 32 пары нуклеотидов кодирующей области гена CCR5 приводит к трансляции укороченного варианта белка, не адгезирующегося на поверхности клеток.


В норме рецептор гена CCR5 связывает хемокиновые лиганды воспалительного белка макрофагов — MIP-1α, MIP-1β (macrophage inflammatory protein), хемотаксических белков моноцитов (МСР) 2, 4, RANTES и посредством этого участвует в активации иммунокомпетентных клеток и их миграции в очаг воспаления [16, 17].

Интерес именно к этому гену неслучаен, поскольку кодируемый им рецептор CCR5 ассоциирован с Тh-1-иммунным ответом при многих аутоиммунных заболеваниях, включая РА. Кроме того, хемокиновые рецепторы играют роль при проникновении микроорганизмов в клетку-мишень и участвуют в вирус-индуцированной продукции цитокинов Т-хелперов 1-го типа, которые являются потенциальными медиаторами иммунного воспаления.

Предполагается, что целенаправленное удаление клеток, экспрессирующих CCR5, с помощью биспецифических антител или хемокиновых токсинов может иметь положительное терапевтическое значение при различных хронических воспалительных заболеваниях, таких как РА, воспалительные заболевания почек, при ВИЧ-инфекции.

Хорошо изучен полиморфизм гена хемокинового рецептора CCR5 при ВИЧ-инфекции. Результаты исследований показали, что дефектные аллели этого гена были связаны с устойчивостью к ВИЧ-инфекции. В Испании проанализировали ассоциацию мутации CCR5Δ32, представляющей делецию части гена CCR5, с развитием ВИЧ-инфекции. Люди, гомозиготные по этой мутации, оказались невосприимчивы к ВИЧ-1. Происходит это за счет того, что делеция 32 пары нуклеотидов в позиции 794–825 открытой рамки считывания приводит к выпадению десяти аминокислотных остатков в области связывания поверхностных белков ВИЧ-1 с белком ССR5 и сдвигу рамки считывания. В результате транслируется функционально неактивный рецептор, который ВИЧ-1 не может использовать в качестве корецептора для проникновения в клетку, и тем самым определяется устойчивость к инфекции.

Литературные сведения об ассоциации однонуклеотидного полиморфизма (ОНП) гена CCR5 с риском заболевания РА в настоящее время немногочисленны. В основном это были одноцентровые исследования европейских популяций, которые оценивали влияние генотипа гена ССR5 на генетическую предрасположенность к РА. Однако в Бразилии проводилось мультицентровое исследование, заключавшееся в выявлении зависимости мутации CCR5Δ32 и генетической предрасположенности к РА смешанного населения. В данном исследовании провели многоцентровой анализ, охватывающий четыре смешанных популяции из разных регионов Бразилии, — в общей сложности 740 пациентов с РА, 676 пациентов — группа контроля. По результатам было выявлено, что пациенты, гомозиготные по мутации CCR5Δ32, также оказались невосприимчивы к развитию РА [18].

В 2011–2012 гг. в крупном исследовании в г. Сеуле корейский ученый S. Han установил, что полиморфизм гена CCR5 является генетическим фактором риска развития деструктивного поражения суставов при РА. Ген CCR5 выявляется в различных иммунных клетках и влияет на патогенез РА. При его исследовании определялась связь 4 полиморфизмов гена CCR5: 1118 и 303A, 927-С и 4833G и их гаплотипов с восприимчивостью к РА. Были обследованы 157 пациентов с РА и 383 здоровых индивидуума. Между здоровыми людьми и больными РА не было отмечено статистически значимых отличий в генотипах, аллелях и гаплотипах по выбранным полиморфизмам. Полиморфизмы 1118 и 303A гена CCR5 показали ассоциативную связь с рентгенологическими стадиями РА. Также полиморфизмы 1118 и 303A гена CCR5 показали существенную связь с сужением суставной щели пораженных суставов при РА [19].

Заключение

Таким образом, исходя из всего вышеизложенного, можно сказать, что ген CCR5 играет заметную роль в функционировании различных систем организма. Имеющиеся литературные данные подтверждают его роль в генетической предрасположенности к развитию системной красной волчанки, что, в свою очередь, позволяет предположить кандидатную роль указанного гена в развитии РА. Особый интерес вызывает защитный эффект, связанный с наличием дефектного аллеля CCR5Δ32, против восприимчивости к ВИЧ, а также его влияние на развитие РА по результатам бразильского многоцентрового исследования.

Несмотря на уже имеющиеся исследования данного гена при ревматических заболеваниях, в частности в патогенезе РА, его роль изучена недостаточно. В связи с этим дальнейшие исследования, направленные на изучение влияния гена CCR5 на развитие РА, являются актуальными.

Исследование проведено при финансировании ФГБОУ ВО КрасГМУ им. проф. В.Ф. Войно-Ясенецкого Мин­здрава России за счет внутривузовского гранта.

Литература
1. Шостак Н.А., Правдюк Н.Г. Остеоартроз: детерминанты боли, подходы к лечению. РМЖ. 2016;24(22):1476–1480. [Shostak N.A., Pravdyuk N.G. Osteoarthrosis: pain determinants, treatment approaches. RMJ. 2016;24(22):1476–1480 (in Russ.)].
2. Sandell L.J. Etiology of osteoarthritis: genetics and synovial joint development. Nat Rev Rheumatol. 2012;8(2):77–89.
3. Вакуленко О.Ю., Горячев Д.В., Кричевская О.А. и др. Оценка снижения производительности труда у больных ревматоидным артритом. Научно-практическая ревматология. 2013;51(6):671–679. [Vakulenko O.Yu., Goryachev D.V., Krichevskaya O.A. et al. Evaluation of a decrese in work productivity in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology Science and Practice. 2013;51(6):671–679 (in Russ.)].
4. Эрдес Ш.Ф., Горячев Д.В. Клинико-экономический анализ лекарственной терапии ревматоидного артрита: важность проблемы, нерешенные задачи. Научно-практическая ревматология. 2010;(1):75–80. [Erdes S.F., Goryachev D.V. Clinical and economic analysis of drug therapy for rheumatoid arthritis: the importance of the problem, unsolved problems. Rheumatology Science and Practice 2010;(1):75–80 (in Russ.)].
5. Чичасова Н.В. Лечение хронических заболеваний суставов. Современная ревматология. 2012;6(2):89–98. [Chichasova N.V. Treatment of chronic joint diseases. Modern Rheumatology Journal. 2012;6(2):89–98 (in Russ.)].
6. Бубликов Д.С., Андриенко А.В., Лычев В.Г. Изменения клинико-лабораторных параметров при включении в комплексную терапию ревматоидного артрита пентоксифиллина (Электронный ресурс). Современные проблемы науки и образования. 2015;(5). URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=22172 (дата обращения: 29.05.2019). [Bublikov D.S., Andrienko A.V., Lychev V.G. Changes in clinical and laboratory parametrs after addision in therapy rheumatoid arthritis pentoxiphyllini (Electronic resource). Modern problems of science and education. 2015;(5). URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=22172 (date of access: 29.05.2019) (in Russ.)].
7. Бубликов Д.С., Андриенко А.В. Первый опыт четырехнедельного наблюдения по влиянию коррекции микроциркуляторных расстройств у больных ревматоидным артритом на клинические проявления заболевания. Дальневосточный медицинский журнал. 2015;(2):13–16. [Bublikov D.S., Andrienko A.V. First experience of four week observation of the impact and correction of microcirculatory disorders in patients with rheumatoid arthritis with clinical manifestations of the disease. Far East Medical Journal. 2015;(2):13–16 (in Russ.)].
8. Гусева И.А., Демидова Н.В., Сорока Н.Е. и др. Исследование полиморфизмов генов-кандидатов иммунного ответа как маркеров риска развития ревматоидного артрита и продукции аутоантител. Научно-практическая ревматология. 2016;54(1):21–30. [Guseva I.A., Demidova N.V., Soroka N.E. et al. Investigation of candidate gene polymorphisms in an immune response as markers for the risk of developing rheumatoid arthritis and producing autoantibodies. Rheumatology Science and Practice. 2016;54(1):21–30 (in Russ.)].
9. Чернова А.А., Фок Ю.В. Гены PTPN22 C1858T, CTLA-4 A49G, MMP9–1562С/Т и ревматоидный артрит (Электронный ресурс). Эпоха науки. 2015;(1). URL: https://vivliophica.com/articles/medicine/318101 (дата обращения: 29.05.2019). [Chernova A.A., Phok Y.V. Genes PTPN 22 C1858T, CTLA-4 A49G, MMP9–1562С/Т and rheumatoid arthritis (Electronic resource). The age of science. 2015;(1). URL: https://vivliophica.com/articles/medicine/318101 (date of access: 29.05.2019) (in Russ.)].
10. Бубликов Д.С., Лычев В.Г., Андриенко А.В. и др. Оценка нарушений микроциркуляторного статуса у больных ревматоидным артритом и перспективы мониторинга эффективности сосудистой терапии методом лазерной допплеровской флуометрии. Тромбоз, гемостаз и реология. 2014;3(59):11–14. [Bublikov D.S., Lychev V.G., Andrienko A.V. et al. Assessment of microcirculatory disturbances in patients with rheumatoid arthritis and prospects monitoring of vascular therapy effectiveness by laser doppler floumetry. Tromboz, gemostaz i Reologia. 2014;3(59):11–14 (in Russ.)].
11. Парамонова O.В., Коренская Е.Г., Шилова Л.Н. и др. Современные взгляды на терапию ревматоидного артрита. Клиническая фармакология и терапия. 2016;25(2):54–58. [Paramonova O.B., Korenskaya E.G., Shilova L.N. et al. Current concepts of treatment for rheumatoid arthritis. Clinical pharmacology and therapy. 2016;25(2):54–58 (in Russ.)].
12. Арлеевская М.И., Таха Е.А., Габдулхакова А.Г. и др. Провоспалительные цитокины при ревматоидном артрите: взаимосвязь с инфекциями. Практическая медицина. 2014;3(79):71–75. [Arleyevskaya M.I., Takha E.A., Gabdulkhakova A.G. et al. Proinflammatory cytokines in rheumatoid arthritis —connection with the infections. Practical Medicine. 2014;3(79):71–75 (in Russ.)].
13. Пачкунова М.В., Данилова Т.Г., Феофанова Е.В. Изучение некоторых цитокинов крови у больных ревматоидным артритом: клинико-иммунологические взаимосвязи. Медицинская иммунология. 2014;16(3):273–280. [Pachkunova M.V., Danilova T.G., Feofanovа E.V. Studies of several blood cytokines in patients with rheumatoid arthritis: clinical and immunologal interrrelations. Medical Immunology. 2014;16(3):273–280 (in Russ.)].
14. Авдеева А.С., Новиков А.А., Александрова Е.Н. и др. Связь уровней цитокинов с активностью заболевания, уровнем аутоантител и деструктивными изменениями суставов при раннем ревматоидном артрите. Научно-практическая ревматология. 2015;53(4):385–390. [Avdeeva A.A., Novikov A.A., Alexandrova E.N. et al. An association of cytokine levels with disease activity, autoantibody levels, and joint destructive changes in early rheumatoid arthritis. Rheumatology Science and Practice. 2015;53(4):385–390 (in Russ.)].
15. Martens H.A., Gross S., van der Steege G. et al. Lack of association of C-C chemokine receptor 5 Δ32 deletion status with rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, lupus nephritis, and disease severity. J Rheumatol. 2010;37(11):2226–2231.
16. Schauren J.S., Marasca J.A., Velt T.D. et al. CCR5delta32 in systemic lupus erythematosus: implications for disease susceptibility and outcome in a Brazilian population. Lupus. 2013;22(8):802–809.
17. Ghorban K., Dadmanesh M., Hassanshahi G. et al. Is the CCR5Δ32 mutation associated with immune system-related diseases? Inflammation. 2013;36(3):633–642.
18. Baltus T.H.L., Kallaur A.P., Lozovoy M.A. CCR5Δ32 (rs333) polymorphism is associated with the susceptibility to systemic lupus erythematosus in female Brazilian patients. Rheumatol Int. 2016;36(1):7–15.
19. Han S.W., Sa K.H., Kim S.I. et al. CCR5 gene polymorphism is a genetic risk factor for radiographic severity of rheumatoid arthritis. Tissue Antigens. 2012;80(5):416–423.
20. Carvalho C., Calvisi S.L., Leal B. et al. CCR5-Delta32: implications in SLE development. Int J Immunogenet. 2014;41(3):236–241.
21. Gaetani L., Prosperini L., Mancini A. et al. 2017 revisions of McDonald criteria shorten the time to diagnosis of multiple sclerosis in clinically isolated syndromes. J Neurol. 2018;265(11):2684–2687.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Farmak
Egis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Актуальные новости медицины
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Анонсы конференций и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?