В рекомендациях Европейского кардиологического общества по лечению ОИМ с подъемом сегмента ST и ОКС без подъема сегмента ST применение дезагрегантов рекомендуют как направление дальнейшей профилактики ИБС и ее осложнений. Показано также, что применение дезагрегантов снижает риск повторного ОИМ и приступов нестабильной стенокардии, а также число тромботических осложнений ИБС (инсульт, артериальные тромбозы и др.). Особое внимание должно быть уделено больным сахарным диабетом 2 типа, поскольку у них риск ОКС значительно выше, чем у тех, у кого нет диабета [6]. Согласно рекомендациям Европейского общества кардиологов, средствами дезагрегантной терапии, применяемыми у больных с ОКС, являются: ацетилсалициловая кислота (АСК), антагонисты P2Y12 (клопидогрел, тикагрелор, прасугрел (не зарегистрирован в РФ) и GpIIb/IIIa–рецепторов [4,7]. Рекомендации по дезагрегантной терапии содержат прямое указание на назначение АСК в комбинации с ингибиторами Р2Y12–рецепторов.
Применение ингибиторов Р2Y12–рецепторов не только эффективно, но и экономически приемлемо. Так, использование клопидогрела экономически оправданно: для вторичной профилактики окклюзий коронарных артерий [8], уменьшения вероятности ОКС после оперативного вмешательства на сосудах сердца [9,10], для профилактики инсульта у больных с нарушениями ритма сердца, которым противопоказан варфарин из–за опасности кровотечений [11], для комплексной точки – профилактика ОИМ, ишемического инсульта и транзиторных ишемических атак [12]. Вместе с тем, следует помнить, что, поскольку доказана большая эффективность сочетанного применения дезагрегантов с различным механизмом действия, чем применение их в качестве средств монотерапевтического лечения, стандартом терапии является применение клопидогрела совестно с АСК [13]. Метаанализ 12 рандомизированных контролируемых исследований с общим числом больных 3766, получавших одно– или двухкомпонентную дезагрегантную терапию, показал достоверное уменьшение риска инсульта, ОКС, всех смертельных исходов при отсутствии увеличения риска больших кровотечений при комбинированной фармакотерапии [14]. Наиболее крупные исследования CURE, TRITON продемонстрировали снижение риска сердечно–сосудистых событий при использовании двойной дезагрегантной терапии на 19–20% (рис. 1) [15].
Для повышения приверженности больных к любой фармакотерапии важно ограничить количество принимаемых таблеток в сутки, особенно в тех случаях, когда необходимо назначение нескольких лекарственных средств (ЛС) одновременно. Одним из способов достижения этого является применение фиксированных комбинаций (ФК) ЛС. Подобный подход используют для лечения острых и хронических заболеваний, среди которых артериальная гипертензия, сахарный диабет 2 типа, ВИЧ/СПИД и многие другие. Безусловно, ФК имеют как положительные, так и негативные стороны (табл. 1) [16]. Ответственность врача заключается прежде всего в оценке необходимости назначения таких ЛС, контроле клинико–лабораторных эффектов, в том числе и нежелательных побочных реакций (НПР).
Необходимыми условиями для надежной ФК являются: фармацевтическая совместимость в одной таблетке разных фармакологически активных ингредиентов, аддитивный (синергидный) фармакодинамический эффект, отсутствие отрицательных фармакокинетических взаимодействий (сохранение данных максимальной концентрации и площади под фармакокинетической кривой на уровне 80–125% от таковых параметров каждого из компонентов), низкая частота НПР [17]. К этому следует добавить, что ФК, как правило, имеют меньшую стоимость, чем если бы необходимая доза компонентов была бы дана по отдельности. Подобный принцип соблюдается в большинстве стран, в том числе и у нас [18].
Одним из важных достижений последних лет является создание ФК клопидогрела и АСК (Коплавикс, содержащий в одной таблетке 75 мг клопидогрела и 100 мг АСК). Она не только повышает приверженность больных лечению, но и позволяет обеспечить прием оригинального ЛС, что важно в том числе и потому, что физико–химические свойства и главное – эффективность дженериков клопидогрела – не всегда соответствуют оригиналу [19,20]. Следует отметить, что комбинация сама по себе повышает риск кровотечений в сравнении с назначением только АСК, а потому требует врачебного контроля. Но, несмотря на это, комбинирование признано оправданным с клинико–экономической точки зрения для программ государственного возмещения у больных с ОКС [21].
Нами были проанализированы экономические последствия применения ФК клопидогрела и АСК в сравнении с другим дезагрегантом – тикагрелором в сочетании с АСК на основании моделирования и экстраполяции результатов исследования PLATO в той его части, которая имеет отношение к консервативному ведению больных с ОКС [22]. Для целей комбинированной дезагрегантной терапии в исследовании PLATO применялась АСК в дозе 75 мг/сут. Содержание же АСК в Коплавиксе, а, следовательно, ее суточная доза, составляет 100 мг. Существенных различий в эффекте АСК в диапазоне суточных доз 75–150 мг, как и в частоте кровотечений, нет [23]. Поэтому для моделирования клинико–экономического анализа ФК были взяты результаты по эффективности и переносимости клопидогрела в дозе 75 мг/сут. с АСК в дозе 75 мг/сут. из исследования PLATO.
Целью исследования было моделирование клинико–экономического сравнительного анализа применения ФК клопидогрела с АСК и тикагрелора в сочетании с АСК у больных с ОКС на основании данных исследования PLATO [24]. Это исследование в части, относящейся к консервативной тактике ведения больных (5216 больных), максимально приближено к ведению больных с ОКС в российских условиях [25].
Под эффективностью понимали количество летальных исходов в течение 12 мес. после эпизода ОКС [26].
В расчет прямых затрат были включены:
– стоимость дезагрегантной терапии;
– стоимость лекарственной терапии основного заболевания (ИБС);
– стоимость терапии осложнений ИБС (повторный ОИМ, ОНМК);
– стоимость терапии НПР при применении дезагрегантов (кровотечения);
– стоимость госпитализаций, амбулаторных визитов, оказания скорой помощи.
Затраты на ЛС оценены на основании средневзвешенных цен [27], затраты на госпитализацию, амбулаторные визиты и оказание скорой помощи – на основании Программы государственных гарантий [28].
Фармакоэкономическая модель анализа решений был построена таким образом, что в каждой из ветвей модели проанализированы затраты и эффективность в группе из 100 пациентов. Средствами терапии были: клопидогрел – 300 мг нагрузочная доза однократно внутрь + АСК 100 мг, затем по 1 таблетке Коплавикса внутрь в течение 12 мес. либо тикагрелор – нагрузочная доза 180 мг/сут. однократно внутрь, затем по 90 мг 2 р./сут. + АСК 75 мг/сут. внутрь максимально – в течение 12 мес. Фармакотерапию в цикле Маркова продолжали либо до 12 мес., либо до момента наступления НПР (кровотечения) или летального исхода. Длительность одного цикла – 60 дней, горизонт моделирования – 360 дней в соответствии с имеющимися клиническими результатами (рис. 2).
В качестве стоимости ФК клопидогрела с АСК рассмотрена средневзвешенная цена Коплавикса («Санофи Винтроп Индустрия», Франция), тикагрелора, для АСК – дженерических ЛC (табл. 2) [27].
Стоимость месяца амбулаторного лечения, рассчитанная нами, включавшая в себя стоимость ЛС и одно посещение врача в поликлинике, составила 1 221,0 руб./больной [29]. Стоимость 1 дня лекарственной терапии ИБС в амбулаторных условиях в соответствии с действующим стандартом оказания медицинской помощи, за исключением дезагрегантной терапии, составляет 33,43 руб. Стоимость одного амбулаторного посещения в соответствии с Программой государственных гарантий составляет 218,10 руб. [28]. Исходя из частоты событий, стоимость ОИМ при применении ФК клопидогрела с АСК на 100 больных ОКС будет меньше, чем тикагрелора, а ОНМК – наоборот (табл. 3, рис. 3).
Стоимость терапии гастроинтестинальных кровотечений складывалась из:
– стоимости оказания скорой медицинской помощи в соответствии со стандартом медицинской помощи больным с желудочно–кишечным кровотечением неуточненным – 544,8 руб. [31];
– стоимости госпитализации из расчета средней длительности 12 дней [32];
– стоимости ЛС (табл. 3) и компонентов крови (эритроцитарная масса, свежезамороженная плазма, тромбоцитарная масса) с учетом частоты назначения в исследовании PLATO для разных групп больных [13];
– стоимости наблюдения за гемотрансфузией [33];
– расходов на эзомепразол – единственный ингибитор протонной помпы, имеющий в инъекционной форме в РФ показания в виде желудочно–кишечных кровотечений, назначаемый согласно Международным рекомендациям по профилактике и лечению гастроинтестинальных кровотечений [34].
При расчетах стоимости терапии кровотечений учитывали стоимость кровезаменителей и процедуры переливания крови. Стоимость организации гемотрансфузии (врачебный осмотр, определение группы крови, резус–фактора и проведения пробы на совместимость, наблюдение после гемотрансфузии и др.) без учета стоимости кровезаменителя (–ей) составляет 4496,45 руб. на 1 процедуру [33]. Расчетная стоимость купирования кровотечения в группе ФК клопидогрела с АСК была несколько меньше (табл. 4), к тому же частота этих кровотечений в данной группе меньше, что в совокупности характеризуется меньшими затратами на лечение НПР в группе ФК.
Суммарные ПЗ при использовании рассматриваемых дезагрегантов при лечении ОКС в расчете на одного пациента (горизонт моделирования – 360 дней) включали в себя:
• стоимость дезагрегантной терапии;
• стоимость лекарственной терапии основного заболевания (ИБС);
• стоимость терапии осложнений ИБС (повторный ОИМ, ОНМК);
• стоимость терапии НПР при применении дезагрегантов (кровотечения) с учетом их частоты (рис. 4).
Суммарные ПЗ на одного пациента после 12 мес. лечения в случае использования ФК клопидогрела с АСК составили 90 052,43 руб., что сопоставимо с общей стоимостью применения тикагрелора + АСК 94 050,61 руб. При одинаковой эффективности (лечение в течение года без смертельного исхода, ОИМ, инсульта или НПР в виде гастроинтестинального кровотечения) ФК имеет несколько лучший параметр стоимость – эффективность (рис. 5).
В наших условиях при отсутствии противопоказаний при консервативной тактике ведения ОКС стратегия с применением ФК клопидогрела и АСК представляется целесообразной с клинико–экономической точки зрения:
• при использовании ФК клопидогрела и АСК ожидается снижение абсолютного риска гастроинтестинальных кровотечений по сравнению с тикагрелором + АСК на 12%;
• прямые затраты при использовании ФК клопидогрела и АСК у одного пациента с ОКС в течение года сопоставимы с таковыми при использовании тикагрелора + АСК;
• анализ эффективности затрат показал некоторые преимущества применения ФК клопидогрела и АСК перед тикагрелором + АСК при лечении в течение 12 мес. после ОКС при отсутствии ОИМ, ОНМК и гастроинтестинального кровотечения.
Ограничения исследования. Клинико–экономический анализ выполнен на основании моделирования одного рандомизированного мультицентрового контролируемого исследования, в той его части, которая характеризует консервативную тактику ведения больных с ОКС, в котором для терапии рассматривались и средства, отсутствующие в Стандарте. При этом 41,9% пациентов с ОКС получали оперативное лечение, в то время как этот показатель в РФ не превышает 15,6%. Расчет стоимости кровотечений сделан на основании: а) допущения, что все кровотечения, за исключением летальных и геморрагического инсульта, являются гастроинтестинальными; б) в качестве ингибитора протонной помпы был выбран эзомепразол, поскольку только он из зарегистрированных в РФ инъекционных средств этого класса имеет соответствующие показания; в) прием порознь полученных больными клопидогрела и АСК принят за ФК этих ЛС. Устойчивость модели с помощью анализа чувствительности не проверяли. Для уточнения экономических параметров необходимы дальнейшие исследования ФК клопидогрела и АСК.

Литература
1. Заболеваемость населения России в 2010 году. Статистические материалы // Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации. Департамент развития медицинской помощи и курортного дела. ФГУ «Центральный научно–исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения» Росздрава. Часть 3. – 152 с. http://www.minzdravsoc.ru/docs/mzsr/stat/118 по состоянию на 16 июля 2012.
2. Бочкарев И.Н., Аксенова М.Б., Хлевчук Т.В. Острый коронарный синдром и его лечение. 2–е изд., испр. и доп. — М.: Практическая медицина, 2009. — 172 с.
3. Лечение острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ. Рекомендации ВНОК // Кардиоваск. терапия и профилактика – 2006. – Т. 8(5). – 32 с.
4. Hamm C.W., Bassand J.P., Agewall S. et al. ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST–segment elevation: The Task Force for the management of acute coronary syndromes (ACS) in patients presenting without persistent ST–segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC) // Eur. Heart J. 2011. Vol. 32(23). P. 2999–3054.
5. Van de Werf F., Bax J., Betriu A. et al. ESC guidelines on management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST–segment elevation // Rev. Esp. Cardiol. 2009. Vol. 62(3). P. 293, e1–47.
6. Roffi M., Eberli F.R. Diabetes and acute coronary syndromes // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2009. Vol. 23(3). P. 305–316.
7. Armstrong P.C., Peter K. GPIIb/IIIa inhibitors: from bench to bedside and back to bench again // Thromb. Haemost. 2012. Vol. 107(5). P. 808–814.
8. Jones L., Griffin S., Palmer S. et al. Clinical effectiveness and cost–effectiveness of clopidogrel and modified–release dipyridamole in the secondary prevention of occlusive vascular events: a systematic review and economic evaluation // Health Technol. Assess. 2004. Vol. 8(38):iii–iv. P. 1–196.
9. Дронова Е.П., Лопатин Ю.М. Клинико–экономический анализ оригинальной и генерической форм клопидогрела при ишемической болезни сердца после различных эндоваскулярных вмешательств // Качеств. клин. практика. –2010. – № 1. – C.61–67.
10. Johnston S.S., Bell K., Gdovin J. et al. Coronary artery bypass graft surgery in acute coronary syndrome: incidence, cost impact, and acute clopidogrel interruption // Hosp. Pract (Minneap). 2012 Vol. 40(1). P. 15–23.
11. Coleman C.I., Straznitskas A.D., Sobieraj D.M. et al. Cost–effectiveness of clopidogrel plus aspirin for stroke prevention in patients with atrial fibrillation in whom warfarin is unsuitable // Amer. J. Cardiol. 2012. Vol. 109(7). P. 1020–1025.
12. Greenhalgh J., Bagust A., Boland A. et al. Clopidogrel and modified–release dipyridamole for the prevention of occlusive vascular events (review of Technology Appraisal No. 90): a systematic review and economic analysis // Health Technol. Assess. 2011. Vol. 15(31). P. 1–178.
13. Thomas D., Giugliano R.P. Management of non–ST–segment elevation acute coronary syndrome: comparison of the updated guidelines from North America and Europe // Crit. Pathw. Cardiol. 2012. Vol. 11(2). P. 62–73.
14. Geeganage C.M., Diener H.C., Algra A. et al. Dual or mono antiplatelet therapy for patients with acute ischemic stroke or transient ischemic attack: systematic review and meta–analysis of randomized controlled trials // Stroke. 2012. Vol. 43(4). P. 1058–1066.
15. Fintel D.J. Oral antiplatelet therapy for atherothrombotic disease: overview of current and emerging treatment options // Vasc. Health Risk. Manag. 2012. Vol. 8. P. 77–89.
16. Podolsky S.H., Greene J.A. Combination drugs––hype, harm, and hope // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 365(6). P.488–491.
17. Mitra A., Wu Y. Challenges and opportunities in achieving bioequivalence for fixed–dose combination products // AAPS J. 2012. Vol. 14(3). P. 646–655.
18. Woodcock J., Griffin J.P., Behrman R.E. Development of novel combination therapies // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 364(11). P. 985–987.
19. Колбин А.С. Клинико–экономическая экспертиза ФК глимепирид/метформин // Клин. фармакол. тер. – 2011. – № 20 (4). – С. 93–96.
20. Зыpянoв C.К., Бeлoyсoв Ю.Б. Если Клопидогрел не Плавикс…// Клин. фармакол. тер. – 2009. – № 8. – С. 34–37.
21. Дронова Е.П., Лопатин Ю.М. Клинико–экономический анализ оригинальной и генерической форм клопидогрела при ишемической болезни сердца после эндоваскулярных вмешательств // Качеств. клин. практика. – 2010. – № 1. – С. 20–26.
22. Squizzato A., Keller T., Romualdi E., Middeldorp S. Clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for preventing cardiovascular disease // Cochrane Database Syst Rev. 2011. Vol. (1):CD005158.
23. Колбин А.С., Курылев А.А., Балыкина Ю.Е., Проскурин М.А. Сравнительный экономический анализ клопидогрела и тикагрелора при остром коронарном синдроме // Качеств. клин. практика. – 2012. – № 2. – С. 2–10.
24. Collaborative metaanalysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients Antithrombotic Trialists' Collaboration // BMJ. 2022. Vol. 324. P. 71–86.
25. James S.K., Roe M.T., Cannon C.P. et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes intended for non–invasive management: substudy from prospective randomised PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial // BMJ. 2011. Vol. 342. P. d3527.
26. Эрлих А.Д., Грацианский Н.А. Регистр РЕКОРД. Лечение больных с острыми коронарными синдромами в стационарах, имеющих и не имеющих возможности выполнения инвазивных коронарных процедур // Кардиология. – 2010. – № 7. – С. 8–14.
27. Wallentin L., Becker R.C., Budaj A. et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 36(11). P. 1045–1057.
28. www.medlux.ru по состоянию на 29 июня 2012 г.
29. О программе государственных гарантии оказания гражданам Российской Федерации бесплатной медицинской помощи на 2012 г. Постановление Правительства РФ от 21 октября 2011 г., №856.
30. Стандарт медицинской помощи больным стенокардией: приказ №229 Министерства Здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 02.11.2004.
31. Колбин А.С., Татарский Б.А., Бисерова И.Н. и соавт. Социально–экономическое бремя мерцательной аритмии в Российской Федерации // Клин. фармакология и терапия. – 2010. – № 19(4). – С. 17–22.
32. Стандарт медицинской помощи больным с желудочно–кишечным кровотечением неуточненным. Приказ №647 Министерства Здравоохранения и социального развития Российской Федерации от 05.09.2006.
33. Генеральное тарифное соглашение ОМС на 2012 г. Приложение 4. http://www.spboms.ru/ kiop/main?page_id=338
34. Жибурт Е.Б., Белоусов Д.Ю., Шестаков Е.А., Белоусов Ю.Б. Фармакоэкономический анализ применения Гемопюра в условиях плановых ортопедических операций // Качеств. клин. практика. – 2012. – № 1. – С. 44–55.
35. Barkun A.N., Bardou M., Kuipers E.J. et al. International consensus recommendations on the management of patients with nonvariceal upper gastrointestinal bleeding //Ann. Intern. Med. 2010. Vol. 152(2). P. 101–113.
36. Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В., Белоусов Д.Ю. Четыре стратегии лечения анемий у онкологических больных в России // Качеств. клин. практика. – 2008. – № 2. – С. 71–78.
37. http://www.medorginfo.ru/clinic/opk/haemtrans?page=2 (дата обращения 12.02.2012.