Дивертикулярная болезнь: микробиота в фокусе внимания клинициста

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Личный кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Дивертикулярная болезнь: микробиота в фокусе внимания клинициста

string(5) "75893"

Гастроэнтерология

1402

30 июня 2023

ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России, Омск, Россия

Дивертикулярная болезнь (ДБ) является распространенной патологией пищеварительного тракта и связана с риском формирования осложнений (перфорации, перитонит, свищи и стриктуры). В последние десятилетия отмечается неуклонная тенденция к росту заболеваемости ДБ, в том числе среди лиц молодого возраста, что, несомненно, связано с повышением расходов на систему здравоохранения. Разработка и внедрение в клиническую практику стандартизованных подходов ранней диагностики, лечения и профилактики осложнений остается актуальной задачей для клиницистов. В обзоре рассматриваются эпигенетические факторы риска развития ДБ, возможности их коррекции, основные механизмы формирования нарушений двигательной моторики толстой кишки. Особое внимание уделено роли микробиоты, модуляция действия которой становится одной из терапевтических мишеней при ДБ. Рассмотрены методы коррекции кишечной микробиоты посредством назначения пре-, пробиотиков и антибактериальных препаратов. Обсуждаются терапевтические подходы к ведению пациентов с ДБ в зависимости от формы заболевания, основная цель которых — купирование симптомов, профилактика прогрессирования заболевания и развития осложнений.

Ключевые слова: дивертикулярная болезнь, дивертикулез, дивертикулит, кишечная микробиота, пробиотики.

Diverticular disease: gut microbiota in the clinician’s practice

M.A. Livzan, O.V. Gaus, M.A. Lisovsky

Omsk State Medical University, Omsk

Diverticular disease (DD) is a common pathology of the digestive tract and is associated with the risk of complications, such as perforations, peritonitis, fistulas and strictures. In recent decades, there has been a steady trend towards an increase in the DD incidence, including among young persons, which is undoubtedly associated with excess of expenses on the healthcare system. The development and introduction into clinical practice of standardized methods to early diagnosis, as well as treatment and prevention of complications remain an urgent task for clinicians. The article examines epigenetic risk factors for the development of DD, the possibilities of its correction and the main mechanisms of colonic motility disorders. Particular attention is paid to the role of the microbiota, the modulation of which becomes one of the therapeutic targets in DD. Methods concerning correction of the gut microbiota by prescribing pre-, probiotics and antibacterial drugs are also considered. Besides, the article discusses therapeutic approaches to the patient management with DD depending on the disease form, the main purpose of which is the relief of symptoms, prevention of disease progression and complications development.

Keywords: diverticular disease, diverticulosis, diverticulitis, gut microbiota, probiotics.

For citation: Livzan M.A., Gaus O.V., Lisovsky M.A. Diverticular disease: gut microbiota in the clinician’s practice. RMJ. 2023;1:20–26.

Для цитирования: Ливзан М.А., Гаус О.В., Лисовский М.А. Дивертикулярная болезнь: микробиота в фокусе внимания клинициста. РМЖ. 2023;5:20-26.

Введение

Дивертикулярная болезнь (ДБ) рассматривается сегодня как одна из болезней цивилизации, ассоциированных с западным стилем питания, дефицитом потребления пищевых волокон, модуляцией микробиома пищеварительного тракта, ожирением, низким уровнем физической активности, курением. Широкое распространение факторов риска и накопление в популяции генетических мутаций, способствующих формированию ДБ, обеспечили неуклонный рост частоты встречаемости заболевания среди населения.

Термин ДБ рекомендуется использовать как обобщающий для различных клинических форм заболевания.

Дивертикулярная болезнь толстой кишки — обобщающий термин, включающий в себя такие понятия, как дивертикулез, симптоматическая неосложненная ДБ (СНДБ), симптоматическая осложненная ДБ (СОДБ) и дивертикулярное кровотечение.

Дивертикулез характеризуется наличием дивертикулитов и сопутствием каких-либо симптомов, причиной которых могут быть дивертикулы.

Симптоматическая неосложненная ДБ характеризуется наличием дивертикулов, клинической симптоматики, которая может быть связана с наличием дивертикулов в кишке и отсутствием макроскопических признаков воспалительного процесса или кровотечений.

Симптоматическая осложненная ДБ характеризуется наличием дивертикулов, клинической симптоматики, которая может быть связана с наличием дивертикулов в кишке, и макроскопических признаков воспалительного процесса — дивертикулита (воспаление одного или нескольких дивертикулов) или кровотечения.

Сообщается, что самые высокие показатели заболеваемости дивертикулезом регистрируются в США и Канаде, достигая 50% среди лиц в возрасте 60 лет и старше [1]. В западных странах дивертикулез в 90% случаев выявляется в сигмовидной или левой ободочной кишке («западный» тип дивертикулеза), тогда как в Японии и Южной Корее дивертикулез в 75–85% случаев диагностируется в восходящей или правой ободочной кишке («восточный» тип дивертикулеза). По данным отдельных эпидемиологических наблюдений, СНДБ развивается примерно у 25% пациентов с дивертикулезом [2], а у 12% пациентов с СОДБ наблюдается прогрессирование заболевания с развитием острых и хронических осложнений дивертикулита. Абсцесс и флегмона являются наиболее частыми осложнениями, на их долю приходится до 70% всех осложнений при СОДБ. Реже развиваются перфорации, перитонит, свищи и стриктуры [3]. Частота выявления ДБ на территории Российской Федерации, согласно обновленным российским клиническим рекомендациям по диагностике и лечению ДБ (2023 г.) [4], также увеличивается в последние десятилетия. В частности, в 2002–2004 гг. частота выявления ДБ составляла 15,7% (по данным Центрального научно-исследовательского института гастроэнтерологии), а в 2008–2013 гг. уже достигала 17,6–22,6% (по данным НМИЦ колопроктологии им. А.Н. Рыжих). Наблюдаемая тенденция к росту числа новых случаев ДБ подчеркивает актуальность изучения методов диагностики, лечения и мер профилактики развития осложнений заболевания.

Эпигенетические факторы риска ДБ

Среди факторов риска, предрасполагающих к формированию ДБ, выделяют модифицируемые: низкое потребление клетчатки, избыточная масса тела, гиподинамия, курение и др. (табл. 1) [3, 5, 6], а также немодифицируемые: мужской пол и возраст. Как правило, распространенность дивертикулеза очень низкая у лиц <40 лет и высокая у лиц >65 лет, хотя в настоящее время наблюдается рост заболеваемости и среди молодых людей [2].

Генетические факторы риска ДБ

В последние годы большое внимание отводится изучению генетических факторов и условий их реализации при ДБ. На сегодняшний день известно 48 локусов, ассоциированных с развитием заболевания [7], при этом 4 гена показали наиболее сильное влияние на развитие дивертикулита (PHGR1, FAM155A-2, CALCB и S100A10). Предполагается, что ген PHGR1 способен увеличивать риск дивертикулита за счет повышения эпителиальной проницаемости с последующей транслокацией условно-патогенных и патогенных бактерий, способных вызывать воспаление слизистой оболочки толстой кишки. Ген CALCB опосредует развитие нарушений моторики кишечника, а ген S100A10 — ремоделирование внеклеточного матрикса и структурную слабость дивертикула [8].

Патогенез ДБ: от формирования дивертикулов до осложненного течения заболевания. Роль кишечной микробиоты

Существует ряд патогенетических механизмов, обусловленных взаимодействием факторов внешней среды и генетической предрасположенности, которые приводят к развитию ДБ (рис. 1). Значимым механизмом патогенеза является изменение механических свойств соединительной ткани, а именно нарушение синтеза эластина (его повышение), что приводит к усилению гаустрации и повышению спастической готовности толстой кишки, и, как следствие, к увеличению внутрипросветного давления [2, 9]. Помимо изменения механических свойств соединительной ткани у пациентов с дивертикулезом наблюдаются нарушение регуляции перистальтической активности толстой кишки, снижение способности продольных мышц расслабляться после сокращения. В таких условиях даже в ответ на незначительное раздражение толстая кишка реагирует хаотичными сокращениями перемешивающего типа, в результате чего формируются короткие замкнутые сегменты с повышенным внутрипросветным давлением. Дополнительным механизмом формирования нарушения двигательной моторики толстой кишки является снижение числа клеток Кахаля (основных пейсмейкеров моторики) и уменьшение количества нейронов в интрамуральных ганглиях, что, в свою очередь, усиливает выраженность двигательных нарушений, замыкая порочный круг [10]. Так, установлено, что число клеток Кахаля в толстой кишке уменьшается с возрастом со скоростью 13% за десятилетие жизни [11], вероятно, это и объясняет риск максимальной распространенности ДБ в возрасте >65 лет. Описанные механизмы, приводящие в конечном итоге к повышению внутрипросветного давления, обусловливают пролапс слизистой оболочки через слабые участки кишечной стенки (места прохождения сквозь нее сосудов) с формированием мешотчатого образования — дивертикула, который образован слизистой оболочкой, тонким слоем соединительной ткани из дегенерированных мышечного и подслизистого слоев. Как правило, это форма ДБ протекает бессимптомно [2, 12].

Таблица 1. Модифицируемые факторы риска развития ДБ

Рис. 1. Патогенетические механизмы ДБ (адаптировано по [2])

Микробиота кишечника представляет собой совокупность комменсальных микроорганизмов, способствующих поддержанию гомеостаза и правильному функционированию пищеварительного тракта. Состав микробиоты кишечника представлен семью основными филотипами (Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Proteobacteria, Verrucomicrobia, Fusobacteria, Euryarchaeota), основными представителями которых являются Bifidobacteria, Atopobium, Lactobacillus, Bacteroides spp., в том числе Bacteroides fragilis, Bacteroides thetaiotaomicron, Parabacteroides, Prevotella, Alistipes spp., Faecalibacterium prausnitzii, Blautia, Dorea, Ruminococcus, Roseburia, Coprococcus, Clostridium spp. (кроме C. perfringens, C. botulinum), Enterococcus, Escherichia coli, Akkermansia spp., Methanobrevibacter smithii [13–16].

Микробиота кишечника выполняет важные для организма функции, такие как пищеварительная (ферментация пищевых волокон, обмен желчных кислот), иммунная (формирование лимфоидного аппарата кишечника, предотвращение повреждения эпителия и бактериальной транслокации), метаболическая (эндогенный синтез витаминов группы В, К, короткоцепочечных жирных кислот) и дезинтоксикационная (инактивация токсинов, чужеродных химических веществ) [17, 18].

Нарушение разнообразия и количественного состава популяций кишечной микробиоты может играть роль в формировании и персистенции симптомов ДБ вследствие уменьшения продукции короткоцепочечных жирных кислот, обеспечивающих трофику эпителиоцитов, что способствует повышению эпителиальной проницаемости кишечника с формированием воспаления низкой степени градации и, как следствие, формированию дистрофии и дисмоторики мышечной стенки толстой кишки. Параллельно возникает дисрегуляция активности тучных клеток с высвобождением гистамина, протеаз, серотонина, которые вызывают спазм гладкой мускулатуры кишечника и усугубляют течение заболевания. О роли микробиоты в патогенезе ДБ говорит и тот факт, что большинство осложнений имеют бактериальное происхождение и, как правило, хорошо отвечают на терапию, направленную на подавление роста патогенной и условно-патогенной микрофлоры. Имеются данные, свидетельствующие об уменьшении представительства Bacteroidetes, Clostridium cluster IV и IX, Fusobacterium, Lactobacillaceae и других бактериальных штаммов с потенциальными противовоспалительными свойствами или продуцентов короткоцепочечных жирных кислот при всех формах ДБ [19], а также увеличении численности Roseburia hominis и Akkermansia muciniphil [20]. Кроме того, при осложненном течении ДБ отмечается увеличение количества всех типов кишечных бактерий, в том числе Firmicutes при СНДБ, Proteobacteria при остром дивертикулите [21, 22]. Стоит отметить, что роль микробиоты по-прежнему считается актуальной и требует активного изучения.

Симптоматически неосложненная ДБ возникает из-за изменения состава кишечной микробиоты, ведущего к хроническому воспалению низкой степени активности в слизистой оболочке. Так, у пациентов с СНДБ наблюдается повышенная экспрессия маркеров воспаления, включая основной фактор роста фибробластов-b и синдекан-1 [23], а также значительная активация нейропептида нейрокинина-1 [24] по сравнению с пациентами с дивертикулезом. Описанные изменения приводят к прорастанию нервных окончаний с формированием феномена висцеральной гиперчувствительности, схожей с таковой при синдроме раздраженного кишечника [1].

В основе развития дивертикулита лежат воспалительные изменения в стенке дивертикула, вызванные застоем кишечного содержимого в дивертикуле. При этом задержка эвакуации содержимого из тела дивертикула через его узкую шейку приводит к образованию плотного комка, называемого фекалитом, который усугубляет микробный дисбиоз, ведет к локальной ишемии тканей и повышает риск микроперфорации [3, 10]. Клинически острый дивертикулит проявляется основной триадой симптомов: усилением боли в животе, лихорадкой и повышением уровня сывороточных маркеров воспаления (лейкоциты, С-реактивный белок) [25–27]. Хронические формы дивертикулита проявляются в виде вялотекущего процесса с образованием или без образования фибростенотических стриктур [25]. Считается, что у пациентов, перенесших эпизод дивертикулита, увеличивается риск развития синдрома раздраженного кишечника [19] и сегментарного колита (рис. 2), гистологически имитирующего воспалительные заболевания кишечника. Данный факт затрудняет дифференциальную диагностику, поскольку сегментарный колит после дивертикулита может накладываться на уже имеющийся язвенный колит или болезнь Крона или предшествовать их формированию [28].

Рис. 2. Спектр клинических проявлений ДБ (адаптировано по [19])

Коррекция нарушения микробиоты при ДБ

Основными целями терапии ДБ являются купирование симптомов, профилактика прогрессирования заболевания и развития осложнений [29, 30]. Всем пациентам с ДБ рекомендуется обогащение рациона пищевыми волокнами (25–30 г в день), регулярная физическая активность, снижение избыточной массы тела при ее наличии, а также отказ от курения [31]. Важной частью лечебной стратегии при ДБ представляется модуляция кишечной микробиоты, которая относится к ключевым факторам прогрессирования дивертикулеза до СНДБ и осложненных форм заболевания.

На сегодняшний день существует несколько методов коррекции кишечной микробиоты: назначение пре-, пробиотиков и антибактериальных препаратов, фекальная трансплантация, терапия сигнальными молекулами [32]. Следует отметить, что фекальная трансплантация и терапия малыми молекулами представляются перспективными и высокоэффективными методами в будущем, однако в настоящее время они недоступны для применения в реальной клинической практике.

Среди пищевых волокон оптимальным считается назначение растворимых пищевых волокон, которые удерживают воду в просвете кишки, увеличивая объем кишечного содержимого, в результате чего снижается внутрипросветное давление и ускоряется транзит по кишечнику. Среди растворимых пищевых волокон заслуживает внимания арабиногалактан, входящий в состав БАД Фибраксин.

Арабиногалактан — пищевое волокно, одобренное FDA, получаемое методом экстрагирования паром из коры лиственницы западной. Конечным продуктом его ферментации по всей длине толстой кишки являются основные короткоцепочечные жирные кислоты: пропионовая, уксусная и масляная. Механизм действия короткоцепочечных жирных кислот на функции и структуру эпителия слизистой оболочки ЖКТ в настоящее время очень хорошо известен и связан с их противовоспалительным действием. За счет обеспечения достаточного запаса энергии для клеток эпителия слизистой оболочки достигается улучшение целостности и герметичности кишечного барьера, оптимизация продукции слизи (как по количеству, так и по качеству), а также стимуляция регенеративных процессов. Согласно результатам рандомизированного клинического исследования [33] комбинированное применение пребиотика арабиногалактана и лактоферина (БАД Фибраксин) в составе комплексной профилактической терапии у пациентов с симптоматической неосложненной ДБ обеспечивает снижение риска обострений и осложнений и сопровождается нормализацией частоты дефекации, снижением выраженности боли и улучшением качества жизни.

В настоящее время все больше внимания уделяется применению пробиотиков в лечении многих заболеваний пищеварительного тракта, в том числе ДБ, за счет широкого профиля воздействия на организм [34]. Основные механизмы действия и свойства пробиотиков представлены на рисунке 3.

Рис. 3. Механизмы действия и свойства пробиотиков (адаптировано по [33])

Lactobacilli spp. являются наиболее часто используемыми пробиотиками в лечении гастроэнтерологических заболеваний. К этому роду принадлежат многочисленные виды, включая L. acidophilus, L. rhamnosus, L. bulgaricus, L. casei, L. paracasei и L. reuteri. Данные штаммы (табл. 2) показали свою эффективность во многих клинических исследованиях [35-47].

Таблица 2. Исследуемые микробиотические штаммы Lactobacilli spp. и их влияние на организм [34–46]

В группе антибактериальных препаратов особый интерес представляет неабсорбируемый в кишечнике рифаксимин-α — структурный аналог рифампицина, который оказывает свое антибиотическое действие за счет ингибирования синтеза бактериальной РНК путем связывания с β-субъединицей бактериальной ДНК-зависимой РНК-полимеразы [48]. Благодаря своим эффектам [49], способствующим модуляции физиологической микробиоты и множественным механизмам действия, рифаксимин-α с успехом используется для лечения СНДБ (рис. 4). Рифаксимин-α обладает широким спектром действия в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, при этом оказывает минимальное негативное влияние на полезную микробиоту кишечника [50]. Кроме того, препарат продемонстрировал свое эубиотическое действие, заключающееся в стимуляции роста полезных бактерий, включая Lactobacillus и Bifidobacterium [51, 52]. Рифаксимин-α обладает хорошими противовоспалительными и стабилизирующими свойствами по отношению к эпителиоцитам. В частности, он подавляет кишечное и системное воспаление благодаря прямой противовоспалительной активности [53] посредством активации в кишечнике ядерных рецепторов PXR (Pregnane X receptor), основная функция которых заключается в обнаружении ксенобиотиков, а также путем повышения экспрессии белков, ответственных за детоксикацию и клиренс [50, 54]. Рекомендуется назначение рифаксимина-α в дополнение к растворимым волокнам с целью подавления избыточного бактериального роста, устранения бактериальной транслокации и воспаления и, как следствие, профилактики развития дивертикулита. Эффективность и безопасность циклического применения рифаксимина-α у пациентов с ДБ (кроме дивертикулеза) подтверждены в большом количестве клинических исследований [55, 57]. Вместе с тем стоит подчеркнуть, что все исследования проведены на оригинальной молекуле рифаксимина-α.

Рис. 4. Модуляция микробиоты при использовании рифаксимина-α (адаптировано по [49])

Терапевтический подход к ведению пациентов с ДБ зависит от формы заболевания. Так, при дивертикулезе лечебные мероприятия ограничиваются коррекцией образа жизни, дополнительным введением в рацион пищевых волокон. Обсуждается вопрос о целесообразности курсового назначения пробиотиков с целью профилактики развития СНДБ и осложненных форм ДБ.

При СНДБ дополнительно к модификации образа жизни и обогащению рациона пищевыми волокнами с целью устранения сопутствующего кишечного дисбиоза в качестве меры профилактики развития дивертикулита и других осложнений показано курсовое назначение неабсорбируемого кишечного антибиотика (рифаксимин-α 800 мг/сут 7–10 дней курсами ежемесячно) с последующим курсовым приемом пробиотических препаратов для предупреждения избытка активации условно-патогенных представителей кишечной микробиоты. Длительность терапии определяется индивидуально, в зависимости от клинической ситуации. С целью купирования абдоминальной боли рекомендовано назначение селективных спазмолитиков [58].

При наличии осложнений ДБ (дивертикулит) в состав комплексной терапии наряду с растворимыми пищевыми волокнами, антибактериальными препаратами (рифаксимин-α) и пробиотиками необходимо добавление курсового лечения месалазином, оказывающим противовоспалительное действие. Кроме того, месалазин способен модулировать ноцицепцию, способствует заживлению слизистой оболочки и подавляет метаболизм бактерий, уменьшая их инвазивные свойства [59]. С целью лечения и профилактики рецидивов первой атаки дивертикулита месалазин применяется в дозе 3 г/сут в течение 1-го месяца на фоне терапии антибиотиками и спазмолитиками, далее 1,5–2 г/сут по 7–10 дней ежемесячно в течение 1 года [4].

С практической точки зрения особый интерес представляет вопрос выбора эффективного и безопасного пробиотического штамма для терапии пациентов. Высокую эффективность в лечении ДБ показал пробиотический штамм Lactobacillus casei DG (Lacticaseibacillus paracasei DG I-1572 DSM-34154), зарегистрированный Институтом Пастера в Париже и являющийся запатентованным пробиотиком компании «Альфасигма» под торговым названием Энтеролактис®. Согласно клиническим рекомендациям по диагностике и лечению ДБ с целью модуляции физиологической микробиоты рекомендуется циклическое применение L. casei DG по 1 капсуле 24 млрд КОЕ/сут в течение 10 дней каждый месяц [4]. В исследованиях на здоровых добровольцах было отмечено, что максимальная концентрация жизнеспособных бактерий в кишечнике отмечается уже на 4-й день приема пробиотика, а способность этого штамма задерживаться в пищеварительном тракте после окончания приема составляет от 7 до 14 дней [60].

В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании установлено, что комбинированная циклическая терапия месалазином в сочетании с пробиотиком Энтеролактис® была более эффективной в устранении клинических проявлений по сравнению с монотерапией либо месалазином, либо пробиотиком с целью достижения ремиссии СНДБ и профилактики рецидива острого дивертикулита в будущем [61]. Эксперименты in vivo и in vitro продемонстрировали, что L. casei DG продуцирует уникальные, богатые рамнозой соединения, называемые экзополисахаридами (EPS), которые могут играть роль как в вытеснении патогенной бактериальной флоры, так и в стимуляции иммунной системы. Установлено, что EPS проявляют иммуностимулирующие свойства за счет усиления экспрессии генов провоспалительных цитокинов — фактора некроза опухоли α, интерлейкина 6, интерлейкина 8, хемокинов [62–64]. Последующее исследование подтвердило противовоспалительные эффекты пробиотика Энтеролактис® при ДБ [65]. Кроме того, для EPS установлены противоопухолевый, противоязвенный, противовирусный и гиполипидемический эффекты [66, 67].

В клинических исследованиях in vitro продемонстрирован бактерицидный эффект L. casei DG по отношению к Staphylococcus, Streptococcus, Pasteurella и Neisseria [68], значимое увеличение концентрации ацетата и бутирата, а также уменьшение концентрации мРНК провоспалительных цитокинов и рецепторов распознавания образов TLR-4 [69, 70]. Однако модуляция микробиоты и увеличение содержания короткоцепочечных жирных кислот при этом зависят от исходных характеристик микробного пейзажа пищеварительного тракта [71].

На сегодняшний день Энтеролактис® показал свою эффективность в купировании клинических проявлений язвенного колита и постинфекционного синдрома раздраженного кишечника [70, 72], уменьшении побочных эффектов антибактериальных препаратов на фоне проводимой эрадикационной терапии Helicobacter pylori [73] и устранении избыточного бактериального роста в тонкой кишке [74], что показывает его преимущества перед другими пробиотиками, в том числе в условиях коморбидности.

Заключение

Дивертикулярная болезнь представляет собой актуальную проблему в клинической практике ввиду широкой распространенности. Одним из факторов, способствующих развитию и прогрессированию заболевания, является модуляция кишечной микробиоты. Методы коррекции кишечной микробиоты включают в себя назначение рифаксимина-α, пре- и пробиотиков, трансплантацию фекальной микробиоты и применение малых молекул. Среди доступных в реальной клинической практике методов, способствующих купированию симптомов и снижению риска развития осложнений ДБ, следует отметить пребиотик арабиногалактан и пробиотические штаммы, в частности L. casei DG (L. paracasei DG I-1572 DSM-34154), продемонстрировавший свою эффективность и безопасность в целом ряде клинических исследований.

1. Nasef N.A., Mehta S. Role of Inflammation in Pathophysiology of Colonic Disease: An Update. Int J Mol Sci. 2020;21(13):4748. DOI: 10.3390/ijms21134748.
2. Tursi A., Scarpignato C., Strate L.L. et al. Publisher Correction: Colonic diverticular disease. Nat Rev Dis Primers. 2020;6(1):35. DOI: 10.1038/s41572-020-0176-y.
3. Strate L.L., Morris A.M. Epidemiology, Pathophysiology, and Treatment of Diverticulitis. Gastroenterology. 2019;156(5):1282–1298.e1. DOI: 10.1053/j.gastro.2018.12.033.
4. Драпкина О.М., Лазебник Л.Б., Бакулин И.Г. и др. Дивертикулярная болезнь толстой кишки: клиническая картина, диагностика, лечение и профилактика. Клинические рекомендации Российского научного медицинского общества терапевтов, Научного общества гастроэнтерологов России, Общества гастроэнтерологов и гепатологов «Северо-Запад». Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2023;2:33–69. [Drapkina O.M., Lazebnik L.B., Bakulin I.G. et al. I. Colonic diverticular disease: clinical presentation, diagnosis, treatment, and prevention. Clinical guidelines of the Russian Scientific Medical Society of Internal Medicine, the Gastroenterological Scientific Society of Russia, and the North-West Society of Gastroenterologists and Hepatologists. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2023;2:33–69 (in Russ.)]. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-210-2-33-69.
5. Aune D., Sen A., Norat T., Riboli E. Dietary fibre intake and the risk of diverticular disease: a systematic review and meta-analysis of prospective studies. Eur J Nutr. 2020;59(2):421–432. DOI: 10.1007/s00394-019-01967-w.
6. Hjern F., Wolk A., Håkansson N. Obesity, physical inactivity, and colonic diverticular disease requiring hospitalization in women: a prospective cohort study. Am J Gastroenterol. 2012;107(2):296–302. DOI: 10.1038/ajg.2011.352.
7. Schafmayer C., Harrison J.W., Buch S. et al. Genome-wide association analysis of diverticular disease points towards neuromuscular, connective tissue and epithelial pathomechanisms. Gut. 2019;68(5):854–865. DOI: 10.1136/gutjnl-2018-317619.
8. Camilleri M., Sandler R.S., Peery A.F. Etiopathogenetic Mechanisms in Diverticular Disease of the Colon. Cell Mol Gastroenterol Hepatol. 2020;9(1):15–32. DOI: 10.1016/j.jcmgh.2019.07.007.
9. Маев И.В., Дичева Д.Т., Андреев Д.Н. и др. Дивертикулярная болезнь толстой кишки. М., 2015. [Mayev I.V., Dicheva D.T., Andreyev D.N. et al. Diverticular disease of the colon. M., 2015 (in Russ.)].
10. Ивашкин В.Т., Шелыгин Ю.А., Ачкасов С.И. и др. Рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Ассоциации колопроктологов России по диагностике и лечению взрослых больных дивертикулярной болезнью ободочной кишки. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2016;26(1):65–80. [Ivashkin V.T., Shelygin Yu.A., Achkasov S.I. et al. Diagnostics and treatment of diverticular disease of the colon: guidelines of the Russian gastroenterological Association and Russian Association of Coloproctology. Russian Journal of Gastroenterology, Hepatology, Coloproctology. 2016;26(1):65–80 (in Russ.)]. DOI: 10.22416/1382-4376-2016-26-1-65-80.
11. Gomez-Pinilla P.J., Gibbons S.J., Sarr M.G. et al. Changes in interstitial cells of cajal with age in the human stomach and colon. Neurogastroenterol Motil. 2011;23(1):36–44. DOI: 10.1111/j.1365-2982.2010.01590.x.
12. Hanna M.H., Kaiser A.M. Update on the management of sigmoid diverticulitis. World J Gastroenterol. 2021;27(9):760–781. DOI: 10.3748/wjg.v27.i9.760.
13. Шевелева С.А., Куваева И.Б., Ефимочкина Н.Р. и др. Микробиом кишечника: от эталона нормы к патологии. Вопросы питания. 2020;89(4):35–51. [Sheveleva S.A., Kuvaeva I.B., Efimochkina N.R. et al. Gut microbiome: from the reference of the norm to pathology. Voprosy pitaniia. 2020;89(4):35–51 (in Russ.)]. DOI: 10.24411/0042-8833-2020-10040.
14. Tyakht A.V., Kostryukova E.S., Popenko A.S. et al. Human gut microbiota community structures in urban and rural populations in Russia. Nat Commun. 2013;4:2469. DOI: 10.1038/ncomms3469.
15. Klimenko N.S., Tyakht A.V., Popenko A.S. et al. Microbiome Responses to an Uncontrolled Short-Term Diet Intervention in the Frame of the Citizen Science Project. Nutrients. 2018;10(5):576. DOI: 10.3390/nu10050576.
16. Almeida A., Mitchell A.L., Boland M. et al. A new genomic blueprint of the human gut microbiota. Nature. 2019;568(7753):499–504. DOI: 10.1038/s41586-019-0965-1.
17. Prakash S., Rodes L., Coussa-Charley M., Tomaro-Duchesneau C. Gut microbiota: next frontier in understanding human health and development of biotherapeutics. Biologics. 2011;5:71–86. DOI: 10.2147/BTT.S19099.
18. Neish A.S. Microbes in gastrointestinal health and disease. Gastroenterology. 2009;136(1):65–80. DOI: 10.1053/j.gastro.2008.10.080.
19. Scarpignato C., Barbara G., Lanas A., Strate L.L. Management of colonic diverticular disease in the third millennium: Highlights from a symposium held during the United European Gastroenterology Week 2017. Therap Adv Gastroenterol. 2018;11:1756284818771305. DOI: 10.1177/1756284818771305.
20. Barbara G., Cremon C., Barbaro M.R. et al. Treatment of Diverticular Disease With Aminosalicylates: The Evidence. J Clin Gastroenterol. 2016;50 Suppl 1:S60–S63. DOI: 10.1097/MCG.0000000000000611.
21. Lopetuso L.R., Petito V., Graziani C. et al. Gut Microbiota in Health, Diverticular Disease, Irritable Bowel Syndrome, and Inflammatory Bowel Diseases: Time for Microbial Marker of Gastrointestinal Disorders. Dig Dis. 2018;36(1):56–65. DOI: 10.1159/000477205.
22. Daniels L., Budding A.E., de Korte N. et al. Fecal microbiome analysis as a diagnostic test for diverticulitis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2014;33(11):1927–1936. DOI: 10.1007/s10096-014-2162-3.
23. Tursi A., Elisei W., Giorgetti G.M. et al. Expression of basic fibroblastic growth factor, syndecan 1 and tumour necrosis factor α in resected acute colonic diverticulitis. Colorectal Dis. 2014;16(3):O98–O103. DOI: 10.1111/codi.12504.
24. Humes D.J., Simpson J., Smith J. et al. Visceral hypersensitivity in symptomatic diverticular disease and the role of neuropeptides and low grade inflammation. Neurogastroenterol Motil. 2012;24(4):318–e163. DOI: 1111/j.1365-2982.2011.01863.x.
25. Jacobs D.O. Clinical practice. Diverticulitis. N Engl J Med. 2007;357(20):2057–2066. DOI: 10.1056/NEJMcp073228.
26. Stollman N., Smalley W., Hirano I; AGA Institute Clinical Guidelines Committee. American Gastroenterological Association Institute Guideline on the Management of Acute Diverticulitis. Gastroenterology. 2015;149(7):1944–1949. DOI: 10.1053/j.gastro.2015.10.003.
27. Осипенко М.Ф., Ливзан М.А., Скалинская М.И., Лялюкова Е.А. Концентрация фекального кальпротектина в дифференциальной диагностике заболеваний кишечника. Терапевтический архив. 2015;87(2):30–33. [Osipenko M.F., Livzan M.A., Skalinskaya M.I., Lyalyukova E.A. The concentration of fecal calprotectin in the differential diagnosis of intestinal diseases. Therapeutic archive. 2015;87(2):30–33 (in Russ.)]. DOI: 10.17116/terarkh201587230-33.
28. Lamps L.W., Knapple W.L. Diverticular disease-associated segmental colitis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5(1):27–31. DOI: 10.1016/j.cgh.2006.10.024.
29. Tursi A., Papa A., Danese S. Review article: the pathophysiology and medical management of diverticulosis and diverticular disease of the colon. Aliment Pharmacol Ther. 2015;42(6):664–684. DOI: 10.1111/apt.13322.
30. Gargallo Puyuelo C.J., Sopeña F., Lanas Arbeloa A. Colonic diverticular disease. Treatment and prevention. Gastroenterol Hepatol. 2015;38(10):590–599. DOI: 10.1016/j.gastrohep.2015.03.010.
31. Алексеенко С.А., Багдасарян А.А., Бакулин И.Г. и др. Краткие алгоритмы ведения пациентов на этапе оказания первичной медико-санитарной помощи. Пособие для врачей-терапевтов. Под ред. Драпкиной О.М. М.: Видокс; 2019. [Alekseyenko S.A., Bagdasaryan A.A., Bakulin I.G. et al. Brief algorithms for managing patients at the stage of providing primary health care. A guide for general practitioners. Drapkinа O.M., ed. M.: Vidoks; 2019 (in Russ.)].
32. Fobofou S.A., Savidge T. Microbial metabolites: cause or consequence in gastrointestinal disease? Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2022;322(6):G535–G552. DOI: 10.1152/ajpgi.00008.2022.
33. Banasiewicz T., Paszkowski J., Borejsza-Wysocki M. et al. Efficacy of combined prophylactic therapy (rifaximine alpha + prebiotic arabinogalactan with lactofferin) on GUT function in patients with diagnosed symptomatic uncomplicated diverticular disease. Pol Przegl Chir. 2019;91(4):1–8. DOI: 10.5604/01.3001.0013.4115. 34. Stavropoulou E., Bezirtzoglou E. Probiotics in Medicine: A Long Debate. Front Immunol. 2020;11:2192. DOI: 10.3389/fimmu.2020.02192.
35. Guandalini S. Probiotics for prevention and treatment of diarrhea. J Clin Gastroenterol. 2011;45 Suppl:S149–S153. DOI: 10.1097/MCG.0b013e3182257e98.
36. Ou Y., Chen S., Ren F. et al. Lactobacillus casei Strain Shirota Alleviates Constipation in Adults by Increasing the Pipecolinic Acid Level in the Gut. Front Microbiol. 2019;10:324. DOI: 10.3389/fmicb.2019.00324.
37. Shin M.Y., Yong C.C., Oh S. Regulatory Effect of Lactobacillus brevis Bmb6 on Gut Barrier Functions in Experimental Colitis. Foods. 2020;9(7):864. DOI: 10.3390/foods9070864.
38. Jiang X., Gu S., Liu D. et al. Lactobacillus brevis 23017 Relieves Mercury Toxicity in the Colon by Modulation of Oxidative Stress and Inflammation Through the Interplay of MAPK and NF-κB Signaling Cascades. Front Microbiol. 2018;9:2425. DOI: 10.3389/fmicb.2018.02425.
39. Jang Y.J., Kim W.K., Han D.H. et al. Lactobacillus fermentum species ameliorate dextran sulfate sodium-induced colitis by regulating the immune response and altering gut microbiota. Gut Microbes. 2019;10(6):696–711. DOI: 10.1080/19490976.2019.1589281.
40. Mohtashami M., Mohamadi M., Azimi-Nezhad M. et al. Lactobacillus bulgaricus and Lactobacillus plantarum improve diabetic wound healing through modulating inflammatory factors. Biotechnol Appl Biochem. 2021;68(6):1421–1431. DOI: 10.1002/bab.2064.
41. Szajewska H., Kołodziej M. Systematic review with meta-analysis: Lactobacillus rhamnosus GG in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea in children and adults. Aliment Pharmacol Ther. 2015;42(10):1149–1157. DOI: 10.1111/apt.13404.
42. Petruzziello C., Migneco A., Cardone S. et al. Supplementation with Lactobacillus reuteri ATCC PTA 4659 in patients affected by acute uncomplicated diverticulitis: a randomized double-blind placebo controlled trial. Int J Colorectal Dis. 2019;34(6):1087–1094. DOI: 10.1007/s00384-019-03295-1.
43. Tursi A., Brandimarte G., Elisei W. et al. Randomised clinical trial: mesalazine and/or probiotics in maintaining remission of symptomatic uncomplicated diverticular disease--a double-blind, randomised, placebo-controlled study. Aliment Pharmacol Ther. 2013;38(7):741–751. DOI: 10.1111/apt.12463.
44. Хлынов И.Б., Хлынова Р.И., Воронова Е.И. и др. Эффективность и безопасность Lactobacillus paracasei CNCM I-1572 и фруктоолигосахаридов в лечении больных СРК с запором. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2021;190(6):57–62. [Khlinov I.B., Khlynova R.I., Voronova E.I. et al. Efficacy and safety of Lactobacillus paracasei CNCM I-1572 and fructo-oligosaccharides in the treatment of patients with irritable bowel syndrome with constipation. Experimental and Clinical Gastroenterology. 2021;190(6):57–62 (in Russ.)]. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg-190-6-57-62.
45. Taverniti V., Cesari V., Gargari G. et al. Probiotics Modulate Mouse Gut Microbiota and Influence Intestinal Immune and Serotonergic Gene Expression in a Site-Specific Fashion. Front Microbiol. 2021;12:706135. DOI: 10.3389/fmicb.2021.706135.
46. Salaris C., Scarpa M., Elli M. et al. Lacticaseibacillus paracasei DG enhances the lactoferrin anti-SARS-CoV-2 response in Caco-2 cells. Gut Microbes. 2021;13(1):1961970. DOI: 10.1080/19490976.2021.1961970.
47. Castagliuolo I., Scarpa M., Brun P. et al. Co-administration of vitamin D3 and Lacticaseibacillus paracasei DG increase 25-hydroxyvitamin D serum levels in mice. Ann Microbiol. 2021;71(1):42. DOI: 10.1186/s13213-021-01655-3.
48. Scarpignato C., Pelosini I. Rifaximin, a poorly absorbed antibiotic: pharmacology and clinical potential. Chemotherapy. 2005;51 Suppl 1:36–66. DOI: 10.1159/000081990.
49. Scarpignato C., Barbara G., Lanas A., Strate L.L. Management of colonic diverticular disease in the third millennium: Highlights from a symposium held during the United European Gastroenterology Week 2017. Therap Adv Gastroenterol. 2018;11:1756284818771305. DOI: 10.1177/1756284818771305.
50. Piccin A., Gulotta M., di Bella S. et al. Diverticular Disease and Rifaximin: An Evidence-Based Review. Antibiotics (Basel). 2023;12(3):443. DOI: 10.3390/antibiotics12030443.
51. Soldi S., Vasileiadis S., Uggeri F. et al. Modulation of the gut microbiota composition by rifaximin in non-constipated irritable bowel syndrome patients: a molecular approach. Clin Exp Gastroenterol. 2015;8:309–325. DOI: 10.2147/CEG.S89999.
52. Ponziani F.R., Scaldaferri F., Petito V. et al. The Role of Antibiotics in Gut Microbiota Modulation: The Eubiotic Effects of Rifaximin. Dig Dis. 2016;34(3):269–278. DOI: 10.1159/000443361.
53. Scarpignato C., Pelosini I. Experimental and clinical pharmacology of rifaximin, a gastrointestinal selective antibiotic. Digestion. 2006;73 Suppl 1:13–27. DOI: 10.1159/000089776.
54. Ma X., Shah Y.M., Guo G.L. et al. Rifaximin is a gut-specific human pregnane X receptor activator. J Pharmacol Exp Ther. 2007;322(1):391–398. DOI: 10.1124/jpet.107.121913.
55. Bianchi M., Festa V., Moretti A. et al. Meta-analysis: long-term therapy with rifaximin in the management of uncomplicated diverticular disease. Aliment Pharmacol Ther. 2011;33(8):902–910. DOI: 10.1111/j.1365-2036.2011.04606.x.
56. Latella G., Scarpignato C. Rifaximin in the management of colonic diverticular disease. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2009;3(6):585–598. DOI: 10.1586/egh.09.63.
57. De Bastiani R., Sanna G., Bertolusso L. et al. General practitioners’ management of symptomatic uncomplicated diverticular disease of the colon by using rifaximin, a non-adsorbable antibiotic. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2021;25(1):423–430. DOI: 10.26355/eurrev_202101_24410.
58. Srivastava G.S., Smith A.N., Painter N.S. Sterculia bulk-forming agent with smooth-muscle relaxant versus bran in diverticular disease. Br Med J. 1976;1(6005):315–318. DOI: 10.1136/bmj.1.6005.315.
59. Picchio M., Elisei W., Brandimarte G. et al. Mesalazine for the Treatment of Symptomatic Uncomplicated Diverticular Disease of the Colon and for Primary Prevention of Diverticulitis: A Systematic Review of Randomized Clinical Trials. J Clin Gastroenterol. 2016;50 Suppl 1:S64–S69. DOI: 10.1097/MCG.0000000000000669.
60. Arioli S., Koirala R., Taverniti V. et al. Quantitative Recovery of Viable Lactobacillus paracasei CNCM I-1572 (L. casei DG®) After Gastrointestinal Passage in Healthy Adults. Front Microbiol. 2018;9:1720. DOI: 10.3389/fmicb.2018.01720.
61. Tursi A., Brandimarte G., Elisei W. et al. Randomised clinical trial: mesalazine and/or probiotics in maintaining remission of symptomatic uncomplicated diverticular disease--a double-blind, randomised, placebo-controlled study. Aliment Pharmacol Ther. 2013;38(7):741–751. DOI: 10.1111/apt.12463.
62. Hidalgo-Cantabrana C., López P., Gueimonde M. et al. Immune Modulation Capability of Exopolysaccharides Synthesised by Lactic Acid Bacteria and Bifidobacteria. Probiotics Antimicrob Proteins. 2012;4(4):227–237. DOI: 10.1007/s12602-012-9110-2.
63. Ruas-Madiedo P., Gueimonde M., de los Reyes-Gavilán C.G., Salminen S. Short communication: effect of exopolysaccharide isolated from «viili» on the adhesion of probiotics and pathogens to intestinal mucus. J Dairy Sci. 2006;89(7):2355–2358. DOI: 10.3168/jds.S0022-0302(06)72307-4.
64. Balzaretti S., Taverniti V., Guglielmetti S. et al. A Novel Rhamnose-Rich Hetero-exopolysaccharide Isolated from Lactobacillus paracasei DG Activates THP-1 Human Monocytic Cells. Appl Environ Microbiol. 2017;83(3):e02702–e02716. DOI: 10.1128/AEM.02702-16.
65. Turco F., Andreozzi P., Palumbo I. et al. Bacterial stimuli activate nitric oxide colonic mucosal production in diverticular disease. Protective effects of L. casei DG® (Lactobacillus paracasei CNCM I-1572). United European Gastroenterol J. 2017;5(5):715–724. DOI: 10.1177/2050640616684398.
66. De Vuyst L., Degeest B. Heteropolysaccharides from lactic acid bacteria. FEMS Microbiol Rev. 1999;23(2):153–177. DOI: 10.1111/j.1574-6976.1999.tb00395.x.
67. Ryan P.M., Ross R.P., Fitzgerald G.F. et al. Sugar-coated: exopolysaccharide producing lactic acid bacteria for food and human health applications. Food Funct. 2015;6(3):679–693. DOI: 10.1039/c4fo00529e.
68. Zambori C., Morvay A.A., Sala C. et al. Antimicrobial effect of probiotics on bacterial species from dental plaque. J Infect Dev Ctries. 2016;10(3):214–221. DOI: 10.3855/jidc.6800.
69. Cremon C., Guglielmetti S., Gargari G. et al. Effect of Lactobacillus paracasei CNCM I-1572 on symptoms, gut microbiota, short chain fatty acids, and immune activation in patients with irritable bowel syndrome: A pilot randomized clinical trial. United European Gastroenterol J. 2018;6(4):604–613. DOI: 10.1177/2050640617736478.
70. Compare D., Rocco A., Coccoli P. et al. Lactobacillus casei DG and its postbiotic reduce the inflammatory mucosal response: an ex-vivo organ culture model of post-infectious irritable bowel syndrome. BMC Gastroenterol. 2017;17(1):53. DOI: 10.1186/s12876-017-0605-x.
71. Ferrario C., Taverniti V., Milani C. et al. Modulation of fecal Clostridiales bacteria and butyrate by probiotic intervention with Lactobacillus paracasei DG varies among healthy adults. J Nutr. 2014;144(11):1787–1796. DOI: 10.3945/jn.114.197723.
72. D’Incà R., Barollo M., Scarpa M. et al. Rectal administration of Lactobacillus casei DG modifies flora composition and Toll-like receptor expression in colonic mucosa of patients with mild ulcerative colitis. Dig Dis Sci. 2011;56(4):1178–1187. DOI: 10.1007/s10620-010-1384-1.
73. Tursi A., Brandimarte G., Giorgetti G.M., Modeo M.E. Effect of Lactobacillus casei supplementation on the effectiveness and tolerability of a new second-line 10-day quadruple therapy after failure of a first attempt to cure Helicobacter pylori infection. Med Sci Monit. 2004;10(12):CR662–CR666.
74. Rosania R., Giorgio F., Principi M. et al. Effect of probiotic or prebiotic supplementation on antibiotic therapy in the small intestinal bacterial overgrowth: a comparative evaluation. Curr Clin Pharmacol. 2013;8(2):169–172. DOI: 10.2174/15748847113089990048.