Местные иммуносупрессорные повреждения при персистенции вируса папилломы человека

Импакт фактор - 0,628*

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

РМЖ. Мать и дитя №26 от 01.12.2017 стр. 1971-1976
Рубрика: Гинекология Акушерство
Заболеваемость раком шейки матки (РШМ) в России составляет 13–15 случаев на 100 тыс. населения, что обусловливает актуальность проблемы совершенствования профилактики и ранней диагностики предрака и РШМ. Персистенция онкогенных типов вируса папилломы человека (ВПЧ) предрасполагает к развитию РШМ. У большинства людей ВПЧ-инфекция протекает бессимптомно и более чем в 90% случаев может быть нивелирована самостоятельно в течение 1–2 лет. Поражения, которые не устраняются иммунной системой, могут сохраняться в течение нескольких десятилетий, что приводит к интеграции вирусных белков в геном клетки и развитию рака. В статье рассматриваются возможности использования иммуномодулятора инозин пранобекса при лечении ВПЧ. Преимущество препарата перед другими иммуномодуляторами состоит в том, что он обладает действием в отношении различных звеньев иммунитета и нормализует функциональные способности клеток. Наличие у него прямого противовирусного действия позволяет снижать вирусную нагрузку, что при одновременной нормализации функциональной активности макрофагов приводит к ускорению элиминации папилломавирусной инфекции. Представлены данные собственных исследований, которые продемонстрировали, что эффективность инозин пранобекса зависит от длительности курса и при 28-дневном режиме позволяет достигать элиминации вируса у 72,4% больных в течение 6 мес. 

Ключевые слова: легкая дисплазия шейки матки, интраэпителиальные поражения низкой степени, инозин пранобекс, папилломавирусная инфекция, рак шейки матки.

Для цитирования: Кедрова А.Г. Местные иммуносупрессорные повреждения при персистенции вируса папилломы человека. РМЖ. Мать и дитя. 2017;26:1971-1976.
Local immunosuppressive damage in the human papillomavirus persistence 
A.G. Kedrova
Institute for Advanced Training of Federal Medical Biological Agency, Moscow

The incidence rate of cervical cancer in Russia is 13-15 cases per 100 thousand of people, which causes the urgency of discussing the problem of improving prevention and early diagnosis of precancer and cervical cancer. The persistence of oncogenic types of human papillomavirus (HPV) predisposes to the development of cervical cancer. In most people, HPV infection is asymptomatic and in more than 90% of cases it can be reduced on its own within 1-2 years. Lesions that have not been eliminated by the immune system can persist for several decades, leading to the integration of viral proteins into the cell genome and the development of cancer. The article considers the possibilities of using the immunomodulator inosine pranobex in the treatment of HPV. The advantage of the drug over the other immunomodulators is that it effects on various parts of the immune system and normalizes the functional abilities of the cells. It’s direct antiviral effect allows reducing the viral load, which, while simultaneously normalizing the functional activity of macrophages, leads to an increase in the elimination of papillomavirus infection. The authors present the data of their own studies that demonstrate the effectiveness of inosine pranobex which depends on the duration of the course and under the 28-day regimen allows to achieve virus elimination in 72.4% of patients for 6 months.

Key words: mild cervical dysplasia, low-grade intraepithelial lesions, inosine pranobex, papillomavirus infection, cervical cancer.
For citation: Kedrova A.G. Local immunosuppressive damage in the human papillomavirus persistence // RMJ. 2017. № 26. P. 1971–1976.

Статья посвящена возможностям коррекции местных иммуносупрессорных повреждений при персистенции вируса папилломы человека. Показана эффективность использования иммуномодулятора инозин пранобекса при лечении вируса папилломы человека.

    Введение

    Примерно 18% всех раковых заболеваний связаны с пятью вирусными инфекциями: вирусом Эпштейна – Барр (EBV), гепатитом В и С, онкогенными типами вируса папилломы человека (ВПЧ), вирусом иммунодефицита. Эти ДНК- и РНК-вирусы обладают онкогенными эффектами, вызывая устойчивые нарушения роста клетки-хозяина и ее выживания. При этом все они могут вызвать хроническое воспаление и вторичное повреждение тканей с ингибированием местной иммунной системы, что способствует канцерогенезу. Персистенция онкогенных типов ВПЧ, таких как 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 и 66, предрасполагает к развитию рака шейки матки (РШМ), а также связана с карциномой ротоглотки и аногенитальной области [1]. Высокая заболеваемость РШМ в России, составляющая 13–15 случаев на 100 тыс. населения [2], обусловливает актуальность проблемы совершенствования профилактики и ранней диагностики предрака и РШМ. До сих пор это третья по распространенности нозология среди злокачественных опухолей у женщин, приводящая к высокой смертности не только в развивающихся странах, но и в России [3]. ВПЧ инфицирует базальные эпителиальные клетки переходного эпителия шейки матки (ШМ), где постоянно поддерживается вирусный геном в виде эписом [4], и поскольку эти клетки дифференцируются и продвигаются к поверхности эпителия, вирус-индуцированные инфекционные частицы накапливаются в слизистой оболочке. У большинства людей ВПЧ-инфекция протекает бессимптомно и более чем в 90% случаев может быть нивелирована самостоятельно в течение 1–2 лет [5]. Поражения, которые не устраняются иммунной системой, могут сохраняться в течение нескольких десятилетий, что приводит к интеграции вирусных белков в геном клетки и развитию рака. Интеграция онкогенов Е6 и Е7 (ВПЧ) ингибирует несколько естественных опухолевых супрессоров клетки. Например, белок Е6 индуцирует деградацию протеасомного белка р53, связанного с программой апоптоза [6]. Аналогичным образом Е7 способствует пролиферации клеток, конкурируя с фактором транскрипции E2F и связываясь с опухолевым супрессором – белком ретинобластомы (PRB). Высвобождаемый фактор E2F активирует синтез ДНК, облегчая ввод клеток в фазу S. Эти белки стали мишенью для применения лечебных вакцин при развитии рака. Три безопасные и зарегистрированные профилактические вакцины: 4-валентная (Гардасил, Merck and Co., Inc.) против генотипов ВПЧ 6, 11, 16 и 18, 2-валентная (Церварикс, GalaxoSmithKline) против генотипов 16 и 18 и 9-валентная (Гардасил 9, Merck and Co., Inc.) против генотипов 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 и 58 не обладают активностью в отношении уже существующего заболевания, но надежно предотвращают персистенцию вирусов. В этой связи важную роль играет цитологический цервикальный скрининг ВПЧ – тестирование для выявления группы риска [7].
    Каждая третья женщина посещает гинеколога не чаще 1 раза в 5 лет [2], что снижает чувствительность цитологического контроля и требует внедрения новых методик выявления пациенток высокого риска. Молекулярные методы ВПЧ-диагностики, введенные в стандартную клиническую практику во многих странах, выявили большое количество женщин с онкогенными типами ВПЧ (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 69, 82) и фоновой метаплазией или гиперплазией цервикального эпителия [3]. Такие пациентки требуют цитологического и часто морфологического контроля за состоянием эпителия. В целом в странах с развитой экономикой, где проводился скрининг риска РШМ по ВПЧ-тесту, 25% обследованных в возрасте 14–59 лет имели клинически значимую ВПЧ-нагрузку, у них существовал крайне высокий риск для персистенции инфекции и интегративных изменений в геноме клетки для развития опухоли [4]. При этом современное понимание особенностей биологии вируса показало, что для «самоочищения» от ВПЧ-инфекции необходимы длительный период активации клеточного иммунитета по типу Th1, высокое соотношение CD4/CD8 и формирование иммунитета к ранним капсидным белкам. Также необходимо уменьшить воздействие часто сопутствующих факторов персистенции: бактериальную нагрузку влагалища с изменением pH и гиперпластические процессы в эпителии: плоскоклеточную незавершенную метаплазию, связанную с воспалением или гормональной дисфункцией, и микрожелезистую гиперплазию, чаще ассоциирующуюся с гормональными перестройками [5]. Возраст, расовая принадлежность, период сексуальной активности, возраст полового дебюта, курение, число половых партнеров не продемонстрировали убедительного влияния на длительность персистенции ВПЧ [6]. Только больные с первичными и вторичными иммунодефицитными состояниями особенно восприимчивы к ВПЧ-инфекции и, как известно, трудно поддаются лечению [7]. 
    Наиболее вирулентными типами ВПЧ являются типы 16 и 18. При их обнаружении показано, что негативная регуляция клеточного иммунитета возникает с начальных этапов репликации эписомального генома: за счет блокирования белком Е5 антигенпрезентирующих свойств клеток Лангерганса, сложного взаимодействия белков Е6/Е7, деактивирующих CL14 [8] и снижающих продукцию цитокинов и интерферонов, что ограничивает клеточно-опосредованную реакцию местного иммунитета [9]. Таким образом, низкая клеточная активность CD3, CD20 и CD45 лимфоцитов при наличии вирусов 16 и 18 типов в ШМ свидетельствует об ограниченном иммунном ответе и отражает негативные последствия заболевания, способствующие местному рецидиву и прогрессированию дисфункции эпителия, при этом скорость трансформации эпителия намного выше при фоновых доброкачественных изменениях эпителия. Например, по последней морфологической классификации 2014 г. Д.Р. Курмана, к ним можно отнести: патологию плоского эпителия: плоскоклеточную метаплазию воспалительного, травматического или гормонального генеза; остроконечные кондиломы, ассоциированные с неонкогенными типами ВПЧ; плоскоклеточную папиллому. Начальная патология железистого эпителия представлена еще большим разнообразием: эндоцервикальный полип, папилломы мюллеровых клеток, наботовые кисты, микрожелезистая гиперплазия, дольчатая эндоцервикальная железистая гиперплазия, диффузная гиперплазия мезонефроидных остатков в эндоцервиксе, реакция гиперплазии Arias Stella, эндоцервикоз, эндометриоз, тубо-эндометриоидная метаплазия, эктопическая ткань простаты. При кольпоскопии такие фоновые процессы могут иметь внешний вид измененной зоны трансформации с нежной ацетобелой реакцией, нежной пунктацией, мозаикой, пестрой йодной пробой. При нормализации pH среды, устранении воспаления и после корректировки гормональных изменений зоны трансформации быстро восстанавливаются в нормальный зрелый эпителий. Однако при заражении онкогенными типами ВПЧ фоновые процессы эпителия быстро трансформируются в интраэпителиальные неоплазии [10]. 

    Скрининг

    Тест на ВПЧ (COBAS) согласно консенсусу, принятому в апреле 2014 г. FDA, включен в алгоритм первичного обследования женщин в США. Этот тест на определение ВПЧ онкогенных типов проводится двумя методами (точность диагностики – 99,6%): при выявлении 16 или 18 типа вируса проводится биопсия ШМ без цитологического контроля, а при выявлении менее вирулентных ВПЧ (14 типов) применяется метод жидкостной цитологии, и врачебная тактика зависит от ответа: LSIL (low grade squamous intraepithelial lesion – низкой степени внутриэпителиального поражения) или HSIL (high grade squamous intraepithelial lesion – высокой степени внутриэпителиального поражения). При отсутствии ВПЧ и нормальном цитологическом мазке женщина приглашается на повторный анализ через 3 года. В России зарегистрирована реакция преципитации (ПЦР) в режиме реального времени (тест-система «АмплиСенс ВПЧ ВКР скрин-титр FRT»). Преимуществом методики является возможность совмещения двух тестов: детекции и количественного определения специфической ДНК 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 типов ВПЧ при концентрациях не менее 5*103 копий/мл [2]. 

    Методика и возможности кольпоскопического исследования

    Цель кольпоскопического исследования – выявить и оценить тяжесть повреждений эпителия ШМ, трактовка которых затруднена при простом осмотре или цитологическом исследовании. К основной задаче такого осмотра можно отнести определение признаков поражения эпителия, их локализацию и определение участков, нуждающихся в морфологическом контроле. 
    Для тщательной визуализации ШМ необходимы хорошее освещение и фиксация зоны осмотра. 
    Показания для выполнения кольпоскопического исследования: клинически подозрительная ШМ; повторяющиеся и необъяснимые кровотечения или кровомазания; измененный мазок с ШМ; наличие ВПЧ-изменений в мазке ШМ.
    В этой связи современная медикаментозная терапия иммунокорригирующими препаратами имеет смысл для профилактики дисплазий и уменьшения времени вирусного инфицирования. Накопленный опыт уже доказал ее эффективность, однако до сих пор на гинекологических форумах выбор препарата и схемы лечения вызывают бурные дискуссии, часто обусловленные богатым выбором иммуномодуляторов. Активные иммунотерапевтические подходы, индуцирующие клеточный или гуморальный иммунный ответ у пациентов, до сих пор не всегда входят в стандарт клинического применения. Разноплановые рекомендуемые режимы лечения, часто включающие неадекватное сочетание нескольких иммуномодуляторов или недостаточное дозирование препаратов, приводят к дискредитации методик и к путанице в сознании врачей, вызывая отрицательное отношение к медикаментозной терапии у женщин с низким уровнем поражения эпителия ШМ [11]. 
    Одним из наиболее изученных в нашей стране и мировой практике системных иммуномодуляторов, используемых при лечении вирусной патологии половых органов, является инозин пранобекс. По данным исследований, противовирусное и иммуномодулирующее действие препарата позволяет достичь эффективности 96% при его комбинации с деструктивными методами лечения в случаях умеренной или тяжелой дисплазии эпителия (HSIL), снижая частоту рецидивов в 3 раза [12]. При остроконечных кондиломах и легкой дисплазии эпителия (LSIL) эффективность инозин пранобекса без деструкции ШМ составляет от 67 до 90% [13–16]. Различная эффективность препарата в этих работах связана с разными режимами лечения, применяемыми исследователями. В работах использовались следующие схемы: 2-кратные курсы по 10 дней, 14-дневные курсовые режимы, дозы препарата составляли от 20 до 50 мг на 1 кг веса в сутки. Отсутствие единой схемы терапии приводит к неоптимальному лечению больных с ВПЧ-ассоциированными заболеваниями ШМ.    С учетом того, что инозин пранобекс – единственный системный иммуномодулятор, официально включенный в российский протокол ведения больных с папилломавирусной инфекцией, представляется важным выбрать оптимальный режим терапии при начальных изменениях эпителия.
    Опыт работы лечебных учреждений Федерального медико-биологического агентства РФ показал (табл. 1), что при организованном скрининге необходимы новые компьютерные программы по формированию групп высокого онкологического риска для того, чтобы выполнение углубленных исследований большой части женщин было экономически целесообразным. Например, среди выявленных пациенток с патологией ШМ только в группе высокого риска необходимы молекулярно-биологические исследования и/или более частая морфологическая верификация диагноза. При этом современная кольпоскопия, выполненная при первичном осмотре, является высокоинформативным методом диагностики для дифференцировки пациенток с умеренной и/или тяжелой дисплазией ШМ. 
Таблица 1. Анализ базовых программ диагностики патологии шейки матки
    Ведение пациенток группы риска должно включать методы медикаментозной иммунокоррекции. К примеру, у пациенток с изменениями легкой степени тяжести, выявленными при кольпоскопическом или цитологическом исследовании, даже при отсутствии самостоятельного улучшения более 3 мес. применение инозин пранобекса (Изопринозин, Teva) было эффективно почти в 85% наблюдений. Уникальная способность препарата стимулировать клеточное звено иммунитета способствует полной ремиссии ВПЧ-ассоциированных начальных изменений эпителия (табл. 2). 
Таблица 2. Лечение и мониторинг женщин с начальными ВПЧ-ассоциированными изменениями эпителия ШМ
    Результаты собственных исследований. Мы изучили эффективность и переносимость препарата инозин пранобекс для лечения ВПЧ-ассоциированных начальных изменений эпителия ШМ в 28-дневном режиме лечения и проследили отдаленные результаты – развитие рецидивов болезни у 128 пациенток репродуктивного возраста, имеющих цитологические признаки легкой дисплазии ШМ и/или кольпоскопические изменения эпителия [17]. У всех выбранных больных патология ассоциировалась с папилломавирусной инфекцией онкогенных типов, диагностированной с помощью метода ПЦР в реальном времени [9]. 
    Все пациентки были разделены на 3 группы: больные из 1-й группы (n=48) получали инозин пранобекс (Изопринозин, Teva) 28 дней (1 табл. (500 мг) на 10 кг веса больной, обычная суточная доза составляла 6–8 таблеток с разделением ее на 3 приема); больные из 2-й группы (n=41) получали инозин пранобекс 14 дней, а 3-я группа – контрольная (n=39), она находилась под динамическим наблюдением, без медикаментозного лечения. Контроль групп женщин проводился через 3 и 6 мес., итоговые результаты были оценены после 6 мес. Диагностика и оценка эффективности лечения включали применение нескольких методов: кольпоскопический динамический контроль изменений эпителия; цитологическое исследование мазков с экто- и эндоцервикса, а также определение динамики изменений ВПЧ (ДНК) нагрузки. 
    По результатам исследования начальные ВПЧ-ассоциированные поражения эпителия ШМ чаще встречались у молодых женщин, средний возраст которых составил 28,5±4,3 года. По данным цитологического обследования у 64,8% женщин определялась легкая дисплазия эпителия (LSIL), у 35,2% обнаружены атипичные клетки неясного генеза (ASCUS) и кольпоскопические начальные признаки поражения эпителия. У 34,4% больных определялся высокий титр ДНК – более 5 lg на 105 клеток человека, что часто свидетельствует о неблагоприятном прогнозе – персистенции вируса [13].
    Среди больных с признаками ВПЧ-ассоциированных начальных изменений эпителия ШМ, принимавших инозин пранобекс, при контрольном осмотре через 6 мес. цитологическая норма была выявлена в 67,4% случаев, а в группе контроля – в 35,9%, различия в группах достоверны (р<0,05). При этом лучшие результаты были получены в группе при 28-дневном режиме лечения, цитологическая норма – в 77,1% случаев, в то время как при 14-дневном режиме – лишь в 56,1%. Такая же тенденция наблюдалась и при оценке кольпоскопической картины. Молекулярный контроль по ДНК ВПЧ-нагрузки показал снижение вирусной нагрузки или элиминацию вируса после лечения у 77 (86,5%) женщин. Сравнивая этот критерий, мы отметили преимущество 28-дневного курса лечения, в этой группе пациенток через 6 мес. вирус не обнаружен у 93,7% женщин, а в группе 14-дневного лечения – у 78,0%. За 6 мес. самоэлиминация вируса зафиксирована и без лечения у 43,6% пациенток, что связано с естественным жизненным циклом вируса и активацией собственной иммунной системы.   Однако скорость и эффективность противовирусной защиты были достоверно выше в группах женщин, принимавших инозин пранобекс (р<0,05). В нашем исследовании не было ни одного случая отказа от медикаментозного лечения, что подтверждает хорошую переносимость препарата. Безусловно, такая высокая степень комплаентности достигалась тщательной работой с женщинами, объяснением им целей и задач терапии.
    У всех больных, у которых через 6 мес. наблюдения имелись цитологические или кольпоскопические признаки аномального эпителия и определялся ВПЧ, мы применили деструктивные методы лечения, в основном методом петлевой эксцизии зоны трансформации. 
    В другое исследование были включены 76 пациенток репродуктивного возраста, имевших цитологические признаки легкой дисплазии ШМ и/или кольпоскопические изменения эпителия. У всех выбранных больных патология ассоциировалась с папилломавирусной инфекцией онкогенных типов, диагностированной с помощью метода ПЦР в реальном времени [18]. 
    Все пациентки получали инозин пранобекс (Изопринозин, Teva) 28 дней в дозе 50 мг/кг веса в сутки. Визиты проводились через 6–12–18 мес. после лечения. 6-месячный контроль был оптимален с учетом международных рекомендаций [19]. Диагностика и оценка эффективности лечения включали применение нескольких методов: кольпоскопический динамический контроль изменений эпителия; цитологическое исследование мазков с экто- и эндоцервикса, а также определение динамики изменений ВПЧ (ДНК) нагрузки. 
    В результате исследования было показано, что начальные ВПЧ-ассоциированные поражения эпителия ШМ чаще встречались у молодых женщин, средний возраст составил 32,3±4,7 года. По данным цитологического обследования у 64,6% женщин определялась легкая дисплазия эпителия (LSIL), у 19,7% – атипичные клетки неясного генеза (ASCUS) и кольпоскопические начальные признаки поражения эпителия. Расхождение кольпоскопического и цитологического заключений имелось у 15,8% больных, у 54% больных определялся высокий титр ДНК – более 5 lg на 105 клеток человека.
    Среди больных с признаками ВПЧ-ассоциированных начальных изменений эпителия ШМ, принимавших инозин пранобекс 28 дней, при контрольном осмотре через 6 мес. цитологическая норма была выявлена в 77,6% случаев, а через 1 год – в 92,3%. Такая же тенденция наблюдалась и при оценке кольпоскопической картины – после проведения медикаментозной терапии положительная динамика отмечена у 86,2% пациенток, через 1 год – у 79,5% пациенток. Молекулярный контроль по ДНК ВПЧ-нагрузки показал снижение вирусной нагрузки или элиминацию вируса после лечения у 72,4% женщин. А через 1 год вирус не определялся у 84,6% больных. В исследовании не было ни одного случая отказа от медикаментозного лечения.
    У всех больных, у которых через 6 мес. наблюдения имелись цитологические или кольпоскопические признаки аномального эпителия и определялся ВПЧ, мы применяли деструктивные методы лечения и проводили еще курс лечения, после которого ВПЧ-тест и цитологический контроль были отрицательными. 
    Наличие ВПЧ через 6 мес. у 12 (20,7%) больных свидетельствовало об изначально более тяжелом повреждении эпителия, которое потребовало деструктивных методов лечения. 

    Обсуждение

    Современные данные о жизненном цикле онкогенных типов ВПЧ свидетельствуют, что происходит угнетение местного иммунитета за счет иммуносупрессивных свойств вирусных белков. Вирусные белки за счет блока экспрессии индоламина 2, 3-диоксигеназы (IDO) и ингибирования экспрессии E-кадгерина снижают активность клеток Лангерганса и их способность выполнить презентацию вирусного антигена. В этом случае целесообразна активация клеточного (Th1) иммунитета для увеличения числа NK-клеток и функциональных макрофагов. Сдвиг баланса в сторону Th2 иммунитета приводит к непродуктивному воспалению и активации ангиогенеза за счет стимуляции TGF, интерлейкина-10 и матричных металлопротеаз [20]. Такой эволюционно выработанный механизм самозащиты позволяет вирусу существовать в эписомальной фазе достаточно длительный период, требующийся для количественного синтеза онкогенных белков Е6/Е7 и транслокации в геном. Механизмы «ухода» ВПЧ от иммунной системы, а также известное иммуносупрессивное действие ВПЧ обусловливают целесообразность применения и эффективность иммуномодуляторов в отношении эписомальных форм вируса. 
   Наш выбор иммуномодулятора основывался на клиническом опыте применения инозин пранобекса, который показал, что препарат имеет широкий спектр противовирусной активности, в т. ч. в борьбе с симптомами подострого склерозирующего панэнцефалита, при папилломавирусной инфекции, остроконечных кондиломах вульвы и влагалища [21, 22]. Инозин пранобекс может задерживать прогрессирование ВИЧ-инфекции [23] и использоваться в качестве иммунорегуляторного средства для лечения иммунопатологических заболеваний, таких как ревматоидный артрит [24] и гнездная алопеция [25]. 
   Инозин пранобекс состоит из двух компонентов: активного – 1,9-дигидро-9-бета-D-рибофуранозило-6Н-пурин-6-OH; вспомогательного – соли 4-ацетамидо-бензойной кислоты с N, N-диметиламино-2-пропанолом. Считается, что второй компонент увеличивает доступность инозина для лимфоцитов. Повышенный интерес врачей к применению такого физиологичного иммуностимулятора, по-видимому, связан с тем, что инозин пранобекс как метаболит пуринов полностью выводится через почки и не обладает плейотроп-ными свойствами. Это отличает его от синтетических или рекомбинантных цитокинов.
    Изучение фармакокинетических характеристик инозин пранобекса на группах добровольцев показало его рациональную фармакодинамику и безопасность клинического применения в дозировках до 100 мг/кг веса, т. е. 2 таблетки на 10 кг веса [26].
    Преимущество препарата перед другими иммуномодуляторами состоит в том, что он обладает действием в отношении различных звеньев иммунитета и нормализует функциональные способности клеток [24]. Наличие у него прямого противовирусного действия, связанного с нарушением транскрипции и репликации вирусных белков, позволяет снижать вирусную нагрузку, что при одновременной нормализации функциональной активности макрофагов приводит к ускорению элиминации папилломавирусной инфекции. Наши данные показали, что эффективность инозин пранобекса зависит от длительности курса, – при 28-дневном режиме элиминация вируса отмечается у 72,4% больных в течение 6 мес. По данным литературы, среднее время самоэлиминации вируса при хорошей работе иммунной системы достигается в среднем за 368–384 дня [27]. Необходимо отметить, что выбор данного режима лечения для проведенного исследования был обусловлен накопленным клиническим опытом применения препарата. По данным многих авторов, истинное неэффективное лечение иммуномодуляторами не превышает 8–12% наблюдений, что, возможно, связано с другими проблемами вторичных иммунодефицитных состояний, например, с генетическими особенностями HLA антигена. До проведения исследования мы анализировали случаи из собственной клинической практики, когда женщина имела неудачный опыт применения инозин пранобекса, т. е. вирус и изменения эпителия определялись как до, так и после лечения. В основном таким пациенткам назначался неправильный режим, короткие курсы или имелся низкий уровень комплаентности. Дозировки препарата 1,5–2 г/сут, сокращение времени его приема до 1 нед., а также применение при умеренной и тяжелой дисплазии без деструктивных методов лечения не имели эффекта, а в дальнейшем приводили к возникновению недоверия у пациентки по отношению к врачу. Приходится констатировать тот факт, что в клинической практике приверженность женщин с папилломавирусной инфекцией медикаментозному лечению в 20–30% случаев остается неудовлетворительной, и в подавляющем большинстве случаев проблема заключается в отсутствии эффективной коммуникации между врачом и пациенткой. 

    Заключение

    Современное понимание особенностей существования ВПЧ в эпителии ШМ, процесса развития папилломавирусной инфекции, вероятности ее прогрессирования и регресса определяет тактику лечения начальных повреждений ШМ, ассоциированных с ВПЧ. По нашему опыту инозин пранобекс может быть рекомендован в качестве препарата, используемого в режиме монотерапии для лечения начальных поражений эпителия ШМ (ASCUS, LSIL). Препарат показал эффективность и хорошую переносимость при 28-дневном режиме лечения из расчета 500 мг (1 таблетка) на 10 кг веса в сутки. Нормализация микробиоценоза влагалища и местного иммунитета позволяет профилактировать рецидивы ВПЧ-инфекции и снизить риски повреждения эпителия. Имеющиеся данные еще раз демонстрируют необходимость активной тактики ведения пациенток с начальными поражениями эпителия ШМ, включая терапию Изопринозином, для уменьшения сроков персистенции вируса и поддержания здорового эпителия длительное время. 
Литература
1. Munger K., Baldwin A., Edwards K.M. et al. Mechanisms of human papillomavirus-induced oncogenesis // J Virol. 2004. Vol. 78. P. 11451–11460.
2. Злокачественные новообразования в России в 2015 году / под ред. А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена, филиал ФГБУ «НМИРЦ» Минздрава России, 2017. 250 с. [Zlokachestvennye novoobrazovanija v Rossii v 2015 godu pod red A.D. Kaprina, V.V. Starinskogo, G.V. Petrovoj M.: MNIOI im P.A. Gercena, filial FGBU «NMIRC» Minzdrava Rossii, 2017. 250 s. (in Russian)].­
3. American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2017. American Cancer Society. Available athttp://www.cancer.org/docroot/STT/STT_0.asp. Accessed: Aug 8 2017.
4. Mesri E.A., Feitelson M.A., Munger K. Human viral oncogenesis: a cancer hallmarks analysis // Cell Host Microbe. 2014. Vol. 15. P. 266–282.
5. Martin D., Gutkind J.S. Human tumor-associated viruses and new insights into the molecular mechanisms of cancer // Oncogene. 2008. Vol. 27. P. 31–42.
6. Thomas M., Pim D., Banks L. The role of the E6-p53 interaction in the molecular pathogenesis of HPV // Oncogene. 1999. Vol. 18. P. 7690–7700.
7. Huh W.K., Ault K.A., Chelmow D. et al. Use of primary high-risk human papillomavirus testing for cervical cancer screening: Interim clinical guidance // Gynecologic Oncology. 2015. Vol. 136. P. 178–182.
8. Saslow D., Solomon D., Lawson H.W. et al. for the ACS-ASCCP-ASCP Cervical Cancer Guideline Committee. American Cancer Society, American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, and American Society for Clinical Pathology screening guidelines for the prevention and early det­­ection of cervical cancer // CA Cancer J Clin. 2012. Vol. 62(3). P. 147–172.
9. WHO classification of tumours of female reproductive organs / edited by R.J. Kurman. 2014.
10. Mościcki A.B., Shiboski S., Broering J. et al. The natural history of papillomavirus infection, as measured by testing repeat DNA in adolescents and young women // J Pediatr. 1998. Vol. 132(2). P. 277–284.
11. Crum-Cianflone N., Hullsiek K.H., Satter E. et al. Cutaneous malignancies among HIV-infected persons // Arch Intern Med. 2009. Vol. 169(12). P. 1130–1138.
12. Cicchini L., Westrich J.A., Xu T. et al. Suppression of antitumor immune responses by Human Papillomavirus through epigenetic downregulation of CXCL14 // MBio. 2016. Vol. 7(3). Р. e00270-16. doi: 10.1128/mBio.00270-16.
13. Acuta E., Butureanu S., Zugun-Eloae F. et al. Potential value of in situ cellular immune response in HPV subtype 16 and 18 positive cervical cancer // Rom J Morphol Embryol. 2014. Vol. 55(3). P. 817–822.
14. Kelesidis T., Aish L., Steller M.A. et al. Human papillomavirus (HPV) detection using in situ hybridization in histologic samples: correlations with cytologic changes and polymerase chain reaction HPV detection // Am J Clin Pathol . 2011. Vol. 136(1). P. 119–127.
15. Шейка матки, влагалище, вульва. Физиология, патология, кольпоскопия, эстетическая коррекция: руководство для практикующих врачей / под ред. С.И. Роговской, Е.В. Липовой. М.: StatusPraesens, 2014. С. 407 [Shejka matki, vlagalishhe, vul'va. Fiziologija, patologija, kol'poskopija, jesteticheskaja korrekcija: rukovodstvo dlja praktikujushhih vrachej / pod red. S.I. Rogovskoj, E.V. Lipovoj. M.: StatusPraesens, 2014. S. 407 (in Russian)].
16. Кедрова А.Г., Подистов Ю.И., Кузнецов В.В. и др. Роль противовирусной терапии в комплексном лечении больных эпителиальными дисплазиями и преинвазивным раком шейки матки // Гинекология. 2005. № 7. С. 170–174 [Kedrova A.G., Podistov Ju.I., Kuznecov V.V. i dr.. Rol' protivovirusnoj terapii v kompleksnom lechenii bol'nyh jepitelial'nymi displazijami i preinvazivnym rakom shejki matki // Ginekologija. 2005. № 7. S. 170–174 (in Russian)].
17. Кедрова А.Г., Леваков С.А., Челнокова Н.Н. Оптимизация медикаментозной терапии начальных повреждений эпителия шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека // Consilium Medicum. 2014. № 06. С. 88–92 [Kedrova A.G., Levakov S.A., Chelnokova N.N. Optimizacija medikamentoznoj terapii nachal'nyh povrezhdenij jepitelija shejki matki, associirovannyh s virusom papillomy cheloveka // Consilium Medicum. 2014. № 06. S. 88–92 (in Russian)].
18. Кедрова А.Г., Леваков С.А., Царенко М.Д. Отдаленные результаты лечения доброкачественных изменений эпителия шейки матки, ассоциированных с вирусом папилломы человека // Опухоли женской репродуктивной системы. 2016. № 2(12). С. 77–82 [Kedrova A.G., Levakov S.A., Carenko M. D. Otdalennye rezul'taty lechenija dobrokachestvennyh izmenenij jepitelija shejki matki, associirovannyh s virusom papillomy cheloveka // Opuholi zhenskoj reproduktivnoj sistemy. 2016. № 2(12). S. 77–82 (in Russian)].
19. Линаск Л.И., Григорьева Е.Е. Опыт применения Изопринозина при заболеваниях шейки матки на фоне папилломавирусной инфекции у подростков и молодых женщин // Рус. мед. журн. 2008. № 19. C. 1221–1225 [Linask L.I., Grigor'eva E.E. Opyt primenenija Izoprinozina pri zabolevanijah shejki matki na fone papillomavirusnoj infekcii u podrostkov i molodyh zhenshhin // Rus. med. zhurn. 2008. № 19. S. 1221–1225 (in Russian)].
20. Cuzick G., Ambroisin L., Cadma L. Performance of the Abbott RealTime high-risk HPV test in women with abnormal cervical cytology smear// Journal of Medical Virology. 2010. Vol. 82(7). P. 1186–1191.
21. Insinga R.P., Dasbach E.J., Elbasha E.H. Epidemiologic natural history and clinical management of Human Papillomavirus (HPV) Disease: a critical and systematic review of the literature in the development of an HPV dynamic transmission model // BMC Infectious Diseases. 2009. Vol. 9. P. 119.
22. Шипулина О.Ю., Куевда Д.А. Перспективы использования ВПЧ-тестов Амплисенс для скрининговой диагностики предраковых заболеваний шейки матки в России. Рекомендации ФГУН «Центральный НИИ эпидемиологии» Роспотребнадзора. М., 2011 [Shipulina O.Ju., Kuevda D.A. Perspektivy ispol'zovanija VPCh-testov Amplisens dlja skriningovoj diagnostiki predrakovyh zabolevanij shejki matki v Rossii. Rekomendacii FGUN «Central'nyj NII jepidemiologii» Rospotrebnadzora. М., 2011. (in Russian)].
23. Назарова Н.М., Бестаева Н.В., Прилепская В.Н., Трофимов Д.Ю., Костава М.Н.  Новые направления и диcкуссионные вопросы диагностики и лечения заболеваний, ассоциированных с папилломавирусной инфекцией // Акушерство и гинекология. 2012. № 5. C. 10–16 [Nazarova N.M., Bestaeva N.V., Prilepskaja V.N., Trofimov D.Ju., Kostava M.N.  Novye napravlenija i dickussionnye voprosy diagnostiki i lechenija zabolevanij, associirovannyh s papillomavirusnoj infekciej // Akusherstvo i ginekologija. 2012. № 5. C. 10–16 (in Russian)].
24. Исенкова А.В., Бабаев А.А., Новиков В.В. Растворимые дифференцировочные молекулы адаптивного иммунного ответа у больных CIN, микроинвазивным и инвазивным раком шейки матки: Материалы Глобального онкологического форума EAFO. М., 2012. С. 95 [Isenkova A.V., Babaev A.A., Novikov V.V. Rastvorimye differencirovochnye molekuly adaptivnogo immunnogo otveta u bol'nyh CIN, mikroinvazivnym i invazivnym rakom shejki matki: Materialy global'nogo onkologicheskogo foruma EAFO. M., 2012. S. 95 (in Russian)].
25. Tay S.K. Efficacy of inosine pranobex oral therapy in subclinical human papillomavirus infection of the vulva: a randomized double-blinded placebo controlled study // Int. J. STD AIDS. 1996. Vol. 7. P. 276–280.
26. Georgala S., Katoulis А., Befon А. et al. Oral inosiplex in the treatment of cervical condylomata acuminata: a randomized placebo-controlled trial // BJOG. 2006. Vol. 113. P. 1088–1091.
27. De Simone C., Famularo G., Tzantzoglou S. et al. Inosine pranobex in the treatment of HIV infection: a review // Int. J. Immunopharmacol. 1991. Vol. 13 (Suppl. 1). P. 19–27.­­

Лицензия Creative Commons
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.

Только для зарегистрированных пользователей

зарегистрироваться

Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Egis
Dr. Reddis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Актуальные новости медицины
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Анонсы конференций и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Дисфагия это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?