Сомнительная форма антифосфолипидного синдрома в акушерской практике

Ключевые слова
Похожие статьи в журнале РМЖ

Читайте в новом номере

Импакт фактор - 0,593*

*пятилетний ИФ по данным РИНЦ

Регулярные выпуски «РМЖ» №0 от 14.09.2006 стр. 18-22
Рубрика: Гинекология Акушерство

Для цитирования: Хизроева Д.Х., Бицадзе В.О., Баймурадова С.М. Сомнительная форма антифосфолипидного синдрома в акушерской практике // РМЖ. 2006. С. 18-22

Статья посвящена вопросам сомнительной формы антифосфолипидного синдрома в акушерской практике

    В настоящее время под антифосфолипидным синдромом (АФС) понимают симптомокомплекс, сочетающий определенные клинические и лабораторные признаки (рис. 1). 
Рис. 1. Диагностика АФС

    Клинические признаки включают в себя наличие артериальных и венозных тромбозов, акушерских осложнений (гестозы, ФПН, СЗВРП, ПОНРП, неудачи ЭКО, привычное невынашивание); сердечно-сосудистые нарушения (поражения клапанов, утолщение и нарушение функции клапанов сердца, коронарных артерий, кардиомиопатия, острый инфаркт миокарда, интракардиальные тромбозы); неврологические симптомы (цереброваскулярная ишемия, нейросенсорная тугоухость, мигрень, деменция); изменения со стороны кожи (ливедо, изъязвления кожи, псевдоваскулит, некрозы кожи); проявления со стороны других органов (микроангиопатия почек, гломерулонефрит, транзиторная потеря зрения).
    Наиболее ярким и характерным проявлением АФС служит акушерская патология. Это гестозы, преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, плацентарная недостаточность, задержка внутриутробного развития плода, неудачи ЭКО и, конечно, синдром потери плода. 
    Беременность сама по себе является состоянием, в 5-6 раз увеличивающим риск венозных тромбозов. Риск венозных тромбозов в 5-6 раз выше у беременных, чем у небеременных женщин того же возраста. Даже при физиологически протекающей беременности, особенно в III триместре, наступает гиперкоагуляция, что в первую очередь связано с увеличением почти на 200% I, II, VIII, IX, X факторов свертывания крови в сочетании со снижением фибринолитической активности и естественной антикоагулянтной (антитромбин III, протеин S) активности. Помимо этого, в III триместре скорость кровотока в венах нижних конечностей уменьшается наполовину, что обусловлено частично механической обструкцией беременной маткой венозного оттока, частично – снижением тонуса венозной стенки из-за гормональной перестройки организма во время беременности. Таким образом, тенденция к стазу крови в сочетании с гиперкоагуляцией при физиологической беременности предрасполагает при неблагоприятных условиях к развитию тромбозов и тромбоэмболий. А при предсуществующей тромбофилии (генетической и/или приобретенной) риск тромбоэмболических и акушерских осложнений во время беременности повышается в десятки и сотни раз. 
    Подтверждение диагноза АФС требует и клинических проявлений, и убедительных доказательств наличия АФА либо иммуноферментным методом, либо коагуляционными тестами. Лабораторные тесты должны быть положительными дважды в течение как минимум 6 недель. Таким образом, диагноз антифосфолипидного синдрома правомочен только при сочетании лабораторных признаков циркуляции АФА и одного или более клинических проявлений 
    Антифосфолипидный синдром – это необычный синдром, потому что его клинические проявления, такие как тромбоз и привычное невынашивание, встречаются достаточно часто в общей популяции и идентифицировать их с АФС возможно только с помощью серологических тестов. Выявление АФА в крови у пациентов с тромбозами или осложнениями беременности – это существенный шаг в диагностике синдрома. Следовательно, разработка адекватных и неоспоримых методов диагностики пациентов с риском привычных тромбоэмболических осложнений должно быть нашей приоритетной задачей.
    Лабораторная диагностика АФС складывается из выявления волчаночного антикоагулянта (ВА), определения антикардиолипиновых антител (АКА), антител к подгруппе фосфолипидов и антител к кофакторам антифосфолипидных антител (b2-GPI, аннексин V, протромбин, протеин С) (рис. 2).
Рис. 2. Лабораторная диагностика АФС

    Определение волчаночного антикоагулянта, который фактически является смесью антифосфолипидных антител, осуществляется методом, основанном на удлинении времени свертывания. Оно должно включать в себя 4 этапа: 1) скринирующие методы (АЧТВ, KCT, dRVVT); 2) коррекционная проба, 3) подтверждающая проба с фосфолипидами; 4) тщательная дифференцировка ВА от других коагулопатий. 
    В процессе многолетних наблюдений больных с АФС и мы, и другие ведущие исследователи в этой области неоднократно сталкивались с рядом типичных ошибок, допускавшихся при распознавании АФС, в результате чего он либо не выявлялся, либо диагностировался ошибочно у больных, у которых в действительности этого синдрома не было. Анализ этих ошибок показал, что они связаны, в основном, с недостаточно полным обследованием больных и применением ограниченного числа рекомендуемых для такой диагностики тестов. Диагноз АФС ставился лишь на основании одного антикардиолипинового теста без определения антител к другим фосфолипидам. Между тем известно, что один иммунологический тест не обеспечивает надежного распознавания АФС. Антикардиолипиновый тест обладает сравнительно низкой специфичностью, поскольку кардиолипин является компонентом мембран внутриклеточных органелл, содержится в большом количестве в плазме здоровых людей и бывает положительным не только при АФС, но и при других видах патологии. К этому нужно добавить, что антикардиолипиновый тест может считаться положительным лишь при очень высоких его показаниях, превышающих в несколько раз нормальный уровень этих антител. Мы убеждены, что антикардиолипиновый тест при всей своей высокой стандартизации и воспроизводимости должен дополняться другими методами иммунологической диагностики, а также комплексным определением эффекта волчаночного антикоагулянта. 
    Многие пациенты при отрицательных тестах на ВА и АКА будут иметь антитела к подгруппе фосфолипидов (антифосфатидилсерин, антифосфатидилхолин, антифосфатидилинозитол, антифосфатидилглицерол, антифосфатидилэтаноламин, антитела к фосфатидиловой кислоте), которые также определяются иммуноферментным анализом. Определение всего профиля антифосфолипидных антител значительно увеличивает чувствительность и специфичность диагностики АФС по сравнению с определением только антикардиолипиновых антител.
    В конце 1990-х годов было выяснено, что антифосфолипидные антитела не распознают анионные фосфолипиды, как считалось ранее, но направлены к протеинам плазмы, которые располагаются на анионных поверхностях фосфолипидов. К таким наиболее важным антигенным мишеням антифосфолипидных антител относятся b2-GP I и протромбин. Антитела, направленные к b2-GP I и протромбину – это самые главные антитела в диагностике АФС. Кроме b2-GP I и протромбина, в группу этих протеинов входят также протеин С, протеин S, высоко- и низкомолекулярные кининогены, фактор XI, аннексин V и др. Эта группа постоянно пополняется (табл. 1). 

18-3.png
    С открытием дополнительных а/г мишеней и улучшением понимания природы антифосфолипидных антител появились новые иммунологические методы диагностики АФС и сформировалось представление о сомнительной форме АФС.
    Термин «сомнительная» форма антифосфолипидного синдрома относится к пациентам с отрицательными значениями стандартных методов диагностики АФС, но с наличием антител к другим фосфолипидам или кофакторам антифосфолипидных антител (b2-гликопротеину I, протромбину, аннексину V, протеину С и др.). Эти антитела могут быть связаны с клиническими проявлениями АФС и могут непосредственно провоцировать протромботический статус. 
    Рассматривая «сомнительную», или серонегативную, форму антифосфолипидного синдрома, надо иметь в виду, что традиционные методы диагностики ВА и стандартные иммуноферментные методы выявления антикардиолипиновых антител были основаны на неточном или неполном понимании специфичности антител, обнаруживаемых в этих методах. Понимание этих особенностей и открытие дополнительных аутоантител, потенциально связанных с тромбозом и/или синдромом потери плода, обеспечивает основу для выявления недостатков стандартных АФА-тестов и подчеркивает серологическую значимость АФА-негативного АФС. Этот процесс – эволюционный. Чем больше накапливается новых данных, тем шире становятся серологические критерии АФС, дополняя и в то же время отодвигая на второй план традиционные методы диагностики АФА.
    Сама концепция АФА-негативного АФС была введена для лучшего понимания антител, связанных с клиническими проявлениями синдрома, и более точной оценки недостатков стандартных антикардиолипиновых и ВА методов. 
    Проведя сравнительный анализ всех методов диагностики АФС, мы получили следующие результаты: 
    1. Только в 37% случаев АФС был диагностирован на основании циркуляции ВА, в 8,2% – антител к кардиолипину и в 17,8% – антител к подгруппе фосфолипидов. И в 47% случаев АФС был диагностирован на основании наличия антител к кофакторам АФА. Это говорит о громадных резервах, которые существуют в диагностике АФС и профилактике осложнений АФС.
    2. Наличие АКА и ВА не является абсолютным условием – у 50% пациентов они могут совсем отсутствовать. Тем не менее оба эти теста должны быть выполнены во всех случаях подозрения на антифосфолипидный синдром. Пациенты, у которых не обнаружены АКА IgG, должны быть обследованы на наличие IgМ и IgА изотипов АКА.
    3. Выявление эффектов волчаночного антикоагулянта требует строгого соблюдения всех этапов диагностики и использования полного комплекса предложенных для этого фосфолипид-зависимых скрининговых, коррекционных и подтверждающих тестов.
    4. У части пациентов с отсутствием АКА могут быть обнаружены антитела к другим фосфолипидам, например, фосфатидилсерину, фосфатидилэтаноламину, фосфатидилинозитолу, фосфатидиловой кислоте.
    5. При отрицательных АКА, ВА тестах, при отсутствии антител к фосфатидилсерину, фосфатидилинозитолу, фосфатидиловой кислоте, фосфатидилэтаноламину, пациенты должны быть обследованы на наличие антител к кофакторам – b2-гликопротеину I, протромбину, аннексину V, протеину С и др. (IgG, IgM). 
    Использование в диагностике АФС иммуноферментных методов по определению антител к белкам-кофакторам является более информативным методом диагностики АФС и может подвергнуть серьезной ревизии серологические критерии антифосфолипидного синдрома.
    Своевременная диагностика АФС у беременных с отягощенным акушерским анамнезом – основа предотвращения повторных потерь плода.
    В связи с важной ролью тромбофилии в патогенезе синдрома потери плода профилактика этого осложнения подразумевает применение противотромботических препаратов. Нарушения, связанные с тромбофилией и неадекватным образованием фибрина, начинают формироваться еще на этапе имплантации оплодотворенной яйцеклетки, инвазии трофобласта, формирования плаценты, поэтому важно еще до зачатия проводить профилактику более поздних осложнений. Весьма весомым фактором представляется снижение уровня интерлейкина–3 (IL-3) у беременных с АФС. IL-3 принадлежит к семейству лимфокинов, синтезируемых активированными СD4-клетками и Т-клетками, и является активным фактором роста трофобласта, способствуя имплантации и развитию плаценты, а также оказывает регуляторное действие на фибринолитические процессы в эндометрии (за счет активации урокиназы, превращающей плазминоген в плазмин). Ацетилсалициловая кислота является сильным индуктором продукции цитокинов и, в особенности IL-3, что частично объясняет ее эффективность в малых дозах для лечения АФС.
    Основные принципы профилактики акушерских осложнений у беременных с тромбофилией подразумевают начало ее с фертильного цикла:
    l витамин Е или другие антиоксиданты (микрогидрин, полиненасыщенные жирные кислоты);
    l фолиевая кислота не менее 1 мг (при мутации MTHFR C677T не менее 4 мг);
    l витамины В6, В12;
    l ацетилсалициловая кислота 50-75 мг 1 раз в сутки;
    l НМГ в профилактических дозах 1 раз в сутки п/к (при условии высокого уровня ТАТ и/или Д-димера);
    l во 2 и 3 триместрах беременности то же + препараты железа, кальция (по необходимости), коррекция дозы НМГ с учетом данных результатов ТАТ, Д-димера, УЗИ, допплерометрии;
    l в послеродовом периоде низкомолекулярные гепарины (НМГ) не менее 10 дней в профилактических дозах, у пациенток с тромбозами в анамнезе – переход на варфарин в дозах, поддерживающих МНО в пределах 2,0-3,0, в течение 6 месяцев; поливитамины.
    У пациенток с АФС, а также у пациенток с наличием антител к вирусу простого герпеса и/или цитомегаловируса во время беременности рекомендуется применение высоких доз внутривенного иммуноглобулина (ВВИГ). Лечебное действие ВВИГ не ограничивается только участием в связывании и выведении бактериальных, вирусных и других антигенов. В высоких дозах препарат оказывает эффект при аутоиммунных заболеваниях через нейтрализацию механизмов аутоиммунного процесса. 
    Препаратами выбора на сегодняшний день в мире являются препараты из группы низкомолекулярных гепаринов (НМГ). Оценку их антикоагулянтного эффекта можно проводить по определению анти-Ха-активности (эффект предотвращения образования Ха-фактора). С ним соприкасается и другой чрезвычайно важный эффект ингибиции внешнего пути свертывания, опосредованный высвобождением TFPI. 
    Низкие дозы НМГ (Клексан и др.) (эквивалентные 0,1-0,2 МЕ/мл анти-фактор Ха активности) обладают достаточным антикоагулянтным эффектом для профилактики венозных тромбозов и тромбоэмболий в общей хирургии, акушерстве, травматологии и характеризуются отсутствием послеоперационных и послеродовых кровотечений. Кроме того, одним из определяющих факторов применения гепаринов в акушерстве является отсутствие тератогенного и эмбриотоксического эффектов, поскольку они не проникают через плаценту. 
    НМГ обладают рядом преимуществ перед нефракционированным гепарином: 
    – хорошая биодоступность и быстрое всасывание при подкожном введении;
    – более предсказуемое антикоагулянтное действие;
    – отсутствие необходимости в регулярном лабораторном контроле в период лечения;
    – длительность действия и возможность подкожного введения 1-2 раза в сутки;
    – более низкая частота возникновения тромбоцитопении.
    Каждый из низкомолекулярных гепаринов имеет свои биологические, фармакокинетические и терапевтические особенности - эти препараты не взаимозаменяемы. 
    Клексан (эноксапарин натрия) (SANOFI AVENTIS, Франция) – один из наиболее эффектинвых НМГ; является низкомолекулярным гепарином с высокой активностью в отношении Ха-фактора свертываемости (тромбокиназы) и низкой активностью в отношении фактора IIа (тромбина). Он ингибирует тромбокиназу и инактивирует тромбин. 1 мг Клексана содержит 100 анти-Ха-единиц (по международному стандарту низкомолекулярных гепаринов). При подкожном введении Клексан быстро и практически полностью всасывается. В дозах, используемых для профилактики венозных тромбозов, практически не влияет на время кровотечения, время свертываемости, агрегацию тромбоцитов. Минимальная профилактическая доза Клексана составляет 40 мг в сутки п/к, максимальная – 80 – 100 мг/сут. Риск развития геморрагических осложнений при использовании Клексана значительно ниже, чем при использовании нефракционированного гепарина с целью профилактики тромбозов и тромбоэмболий. 
    Вместе с тем нет необходимости в постоянном лабораторном мониторинге, НМГ (Клексан и др.) могут применяться амбулаторно, чаще всего инъекциям обучаются сами пациенты, когда необходима длительная терапия. 
    Надропарин кальций выпускается в одноразовых шприцах по 0,3 мл (2850 МЕ анти-Ха), 0,4 мл (3800 МЕ анти-Ха), 0,6 мл (5700 МЕ анти-Ха), 0,8 мл (7600 МЕ анти-Ха), 1,0 мл (9500 МЕ анти-Ха), 0,6 мл форте (11400 МЕ анти-Ха). Надропарин кальций представляет собой низкомолекулярный гепарин (НМГ), в котором антитромботические и антикоагулянтные свойства стандартного гепарина разделены. В профилактических дозах надропарин не вызывает выраженного снижения АЧТВ. При курсовом лечении в период максимальной активности возможно увеличение АЧТВ до значения, в 1,4 раза превышающего стандартное. Такое пролонгирование отражает остаточный антитромботический эффект надропарина кальция.
    Далтепарин имеет молекулярную массу 4-6 тыс Дальтон. Основным свойством далтепарина является выраженное влияние на Ха фактор при слабом влиянии на тромбин. Антитромботическая активность сохраняется в течение 24 ч после однократного подкожного веления. Далтепарин выпускается в одноразовых шприцах по 2500 МЕ, 5000 МЕ и 10000 МЕ. Далтепарин назначают в дозе из расчета 100-200 анти-Ха/кг 1-2 раза в сутки подкожно. 
    Проведенные нами исследования свидетельствуют, что на сегодняшний день определение АФА должно быть обязательным у всех беременных с гестозом, внутриутробной задержкой развития плода, привычным невынашиванием, с тромбозом в анамнезе. У всех беременных с АФС наиболее целесообразной является ранняя патогенетическая противотромботическая терапия с применением НМГ (Клексан и др.). Терапия при АФС тем эффективнее, чем раньше она начата. Лечение желательно начинать до зачатия и продолжать в послеродовом периоде, когда повышен риск тромботических осложнений, включая тромбоэмболию ветвей легочной артерии. Указанный подход позволяет осуществить профилактику потерь плода и тромботических осложнений, обеспечить более адекватное развитие плаценты, провести профилактику развития внутриутробной задержки развития плода, а также предотвратить развитие самого грозного осложнения АФС – катастрофической формы АФС.

Литература
1. Макацария А.Д., Бицадзе В.О. Тромбофилии и противотромботическая терапия в акушерской практике. М.: «Триада-Х», 2003.- 904 с.
2. Насонов Е.Л. Современные подходы к профилактике и лечению антифосфолипидного синдрома. // Тер. архив.- 2003.- №5, С.83-87.
3. Arnout J. Antiphospholipid syndrome: diagnostic aspects of lupus anticoagulants. Thromb Haemost 2001; 86:83-91.
4. Arnout J. Detection of antiphospholipid antibodies. Thromb Haemost 2003; ISSN 1740 3340 (Suppl): (abstr SY68).
5. Arnout J, Boon D, Vandervoort P, Vanrusselt P, Vermylen J. Characterization of a lupus anticoagulant positive monoclonal antibody against human prothrombin. Thromb Haemost 2003; ISSN 1740 3340 (Suppl): (abstr p1560).
6. Asherson RA, Piette JC, Cervera R. “Primary”, “secondary”, “seronegative”, “catastrophic” and other subset of the antiphospholipid syndrome. Am J Hematol 2002;285-96.
7. Boffa MC, Berard M, Sigi T, McIntyre JA. Antiphosphatidylethanolamine antibodies as the only antibodies detected by ELISA. J Rheumatol 1996;23: 1375-9.
8. Cabral AR, Amigo MC, Cabiedes J. The antiphospholipid/cofactor syndromes: a primary variant with antibodies to beta-2-glycoprotein-I but no antibodies defectable in standart antiphospholipid syndrome. Am J Med 1996; 101:472.
9. Dier KJ, Lopez D, Fink CA, Merill JT, Lopez LR. IgG antiphosphatidylserine and anti-beta2GPI are better predictors of arterial and venous thrombosis than anticardiolipin antibodies in antiphospholipid syndrome. Thromb Haemost 2003; ISSN 1740 3340 (Suppl): (abstr P1516).
10. Galli M, Barbui T. Antiprothrombin antibodies: detection and clinical significance in the antiphospholipid syndrome. Blood 1999; 93 (7): 2149-2197.
11. Lee RM, Emlen W, Scott JR, Branch W, Silver RM. Anti-beta-2-glycoprotein I antibodies in women with recurrent spontaneous abortion, unexplained fetal death, and antiphospholipid syndrome. Am J Obstet Gynecol 1999; 181(3): 642-8.
12. Matsuda J, Gotoh M, Saitoh N, Tsukamoto M, Yamamoto T. Anti-annexin antibody in the sera of patients with habitual fetal loss or preeclampsia. Thromb Res 1994; 75:105-6.
13. Miret C, Cervera R, Reverter JC. Antiphospholipid syndrome without antiphospholipid antibodies at the time of the thrombotic event: transient seronegative antiphospholipid syndrome? Clin Exp Rheumatol 1997;15:541-4.
14. Previtali S, Barbui T, Galli M. Anti- b2-glycoprotein I and anti-prothrombin antibodies in antiphospholipid-negative patients with thrombosis. Thromb Haemost 2002;88:729-32.
15. Reyes H, Dearing L, Bick RL. Laboratory diagnosis of antiphospholipid syndromes. Clin Lab Med 1995; 15:85.


Поделитесь статьей в социальных сетях

Порекомендуйте статью вашим коллегам

Предыдущая статья
Следующая статья

Авторизируйтесь или зарегистрируйтесь на сайте для того чтобы оставить комментарий.

зарегистрироваться авторизоваться
Наши партнеры
Boehringer
Jonson&Jonson
Verteks
Valeant
Teva
Takeda
Soteks
Shtada
Servier
Sanofi
Sandoz
Pharmstandart
Pfizer
 OTC Pharm
Lilly
KRKA
Ipsen
Gerofarm
Farmak
Egis
Зарегистрируйтесь сейчас и получите доступ к полезным сервисам:
  • Загрузка полнотекстовых версий журналов (PDF)
  • Медицинские калькуляторы
  • Список избранных статей по Вашей специальности
  • Видеоконференции и многое другое

С нами уже 50 000 врачей из различных областей.
Присоединяйтесь!
Если Вы врач, ответьте на вопрос:
Ликвор это:
Нажимая зарегистрироваться я даю согласие на обработку моих персональных данных
Зарегистрироваться
Если Вы уже зарегистрированы на сайте, введите свои данные:
Войти
Забыли пароль?
Забыли пароль?