string(5) "45060"

    Введение

    Более 30 лет бета-блокаторы рассматривались как препараты первой линии для лечения артериальной гипертонии (АГ), и появление новых групп препаратов не могло потеснить их с этой позиции. Ситуация изменилась весной 2018 г., когда на 28-м Европейском конгрессе по артериальной гипертонии и сердечно-сосудистой профилактике была представлена новая версия совместных рекомендаций по АГ Европейского общества кардиологов и Европейского общества по АГ. Текст документа опубликован 25 августа 2018 г. одновременно с официальным представлением на конгрессе Европейского общества кардиологов 
(25–29 августа 2018 г. в Мюнхене). Согласно этим рекомендациям бета-блокаторы, хотя и остаются в числе препаратов для базовой гипотензивной терапии, однако с некоторыми изменениями и дополнениями [1]. Они перестают быть препаратами первой линии. Бета-блокаторы могут быть назначены в качестве антигипертензивных препаратов в специфических клинических ситуациях, таких как хроническая сердечная недостаточность (ХСН), стенокардия, перенесенный инфаркт миокарда (ИМ), необходимость контроля ритма, беременность или ее планирование. Только в этих ситуациях бета-блокаторы могут использоваться как препараты первой линии. Кроме того, они могут использоваться как препараты 3-й ступени при резистентной к терапии АГ. В качестве абсолютных противопоказаний к бета-блокаторам включена брадикардия (ЧСС менее 60 в минуту) и исключена хроническая обструктивная болезнь легких, принятая как относительное противопоказание к их назначению. Последнее заключение было сделано на основании исследования, результаты которого опубликованы еще в 2010 г., в котором было доказано, что бета-блокаторы не только не повышают, но даже снижают риск обострений и смертность при хронической обструктивной болезни легких [2].

    Позиции бета-блокаторов в лечении АГ

    Удар, разумеется, не был внезапным, лидирующие позиции бета-блокаторов как гипотензивных препаратов пошатнулись уже некоторое время назад. Последние несколько лет ознаменовались появлением целого ряда публикаций, посвященных переоценке роли бета-блокаторов в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Среди наиболее заметных следует отметить: метаанализы, свидетельствующие о меньшей эффективности бета-блокаторов в профилактике сердечно-сосудистых осложнений (ССО) у больных АГ [3, 4]; обсервационное исследование REACH, не подтвердившее способности бета-блокаторов снижать риск смерти и ССО у большого числа больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) и факторами риска ИБС [5]; метаанализ S. Bouri et al., показавший, что бета-блокаторы не снижают, а, напротив, повышают периоперативную смертность при несердечных операциях [6]; метаанализ, показавший, что эффективность бета-блокаторов у больных с сердечной недостаточностью (СН) и фибрилляцией предсердий менее выражена, чем у больных с синусовым ритмом [7]; наконец, исследования с ивабрадином при ИБС [8] и при СН [9] потеснили бета-блокаторы с позиции единственного средства урежения ритма у больных с низкой фракцией выброса. Если говорить именно о гипотензивной терапии, первое «поражение» бета-блокаторы потерпели в Великобритании. Если британские рекомендации по диагностике и лечению АГ NICE 2004 г. позиционировали бета-блокаторы в качестве антигипертензивных препаратов 1-й ступени, то в NICE 2006 г. они были опущены на последнюю, 4-ю ступень [10, 11]. Что же произошло за два года? Никаких новых рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) с бета-блокаторами за этот период проведено не было. Основным инструментом доказательств эффективности так называемых «старых» препаратов начали становиться многочисленные метаанализы, суммирующие результаты предыдущих исследований. Один из примеров — метаанализ L. Lindholm, объединивший работы, завершенные до 2005 г., в т. ч. 17 РКИ с другими классами антигипертензивных препаратов (n=105 951) и 7 РКИ с плацебо (n=27 433). Этот метаанализ не показал способности бета-блокаторов снижать общую смертность или риск развития ИМ. Более того, были получены данные, что по снижению риска инсультов бета-блокаторы уступают другим антигипертензивным препаратам [3].
   

Как известно, метаанализ как инструмент доказательства имеет свои особенности, которые связаны с различными вариантами интерпретации полученных результатов. Детальный разбор метаанализа L. Lindholm показывает, что основным «вкладчиком» в неуспех бета-блокаторов при АГ является один-единственный бета-блокатор — атенолол. Достаточно сказать, что если усредненный по всему классу бета-блокаторов риск развития острых нарушений мозгового кровообращения по сравнению с другими классами антигипертензивных препаратов составляет 16%, то этот же показатель по атенололу достигает 26%. Очевидно, что без атенолола эффект всего класса бета-блокаторов в среднем у больных АГ выглядел бы намного лучше [4]. Тем не менее события продолжали развиваться не в пользу бета-блокаторов. Последней каплей стали два кокрейновских метаанализа (Cochrane Database), опубликованных в 2017 и 2018 гг. Один из них [12], посвященный препаратам первой линии для лечения АГ, стал первым обновлением подобного анализа с 2009 г. В анализ вошло 24 РКИ (58 040 пациентов). Средний возраст пациентов составил 56 лет, продолжительность лечения 3–5 лет. В исследования включались пациенты с АГ II–III степени, ранее не получавшие гипотензивной терапии. К сожалению, в анализ не вошли РКИ с блокаторами рецепторов к ангиотензину (БРА) и альфа-блокаторами, однако остальные 4 основные группы гипотензивных препаратов были представлены. В отличие от низкодозовых диуретиков и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) бета-блокаторы при использовании их в качестве препаратов первой линии не снижали смертность и риск развития ИБС, однако так же, как диуретики и иАПФ, снижали риск развития инсульта (3,4% в группе контроля против 2,8% в группе лечения; отношение шансов (ОШ) 0,83; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,72–0,97) и всех ССО (7,6% в группе контроля против 6,8% в группе лечения; ОШ 0,89; 95% ДИ 0,81–0,98). Аналогичный результат давало использование в качестве препарата первой линии антагонистов кальциевых каналов (АКК). Кроме того, данные по приверженности терапии тоже свидетельствовали не в пользу бета-блокаторов. Наиболее часто больные отказывались от продолжения терапии из-за побочных эффектов при приеме диуретиков (как в высоких, так и в низких дозах) и бета-блокаторов. Приверженность к иАПФ и АКК была значимо выше.
    Второй метаанализ [13] детально оценивал именно эффективность бета-блокаторов в сравнении с другими гипотензивными препаратами. В метаанализ вошли 13 РКИ, проведенных в 1970-е и 2000-е гг. В ходе РКИ сравнивались бета-блокатор с плацебо (4 РКИ, 23 613 больных), диуретиками (5 РКИ, 18 241 пациентов), АКК (4 РКИ, 44 825 пациентов), иАПФ (3 РКИ, 10 828 пациентов). 
40 245 участников получали бета-блокаторы, причем 3/4 из них — опять атенолол, что стало серьезным ограничением метаанализа. Прием бета-блокаторов не снижал общую смертность ни по сравнению с плацебо, ни по сравнению с иАПФ, ни по сравнению с диуретиками. Мало того, смертность при приеме бета-блокаторов была выше, чем при приеме АКК. Что касается ССО, то их риск был ниже при приеме бета-блокаторов по сравнению с плацебо (особенно это касается инсультов), но сравним с риском при приеме иАПФ и диуретиков. А вот в сравнении с АКК опять бета-блокаторы проигрывают. Что касается инсультов, то риск их развития в группе бета-блокаторов выше, чем в группах АКК (ОШ 1,24; 95% ДИ 1,11–1,40) и иАПФ (ОШ 1,30; 95% ДИ 1,11–1,53). С другой стороны, в отношении риска ИБС различия между бета-блокаторами и другими группами препаратов были незначимы. Но есть важное дополнение: у лиц старше 65 лет прием атенолола (и только его) ассоциировался с бóльшим риском развития ИБС, чем прием диуретиков. Так же как в предыдущем метаанализе, пациенты, принимающие бета-блокаторы, чаще прерывают лечение из-за побочных эффектов, чем принимающие иАПФ, но реже (или так же часто), чем принимающие диуретики, АКК и плацебо.
   Есть и прямые доказательства того, что результаты, полученные при терапии атенололом, нельзя механически переносить на всю группу бета-блокаторов. В уже достаточно старом исследовании HAPPHY [14] изучался эффект различных бета-блокаторов, главным образом атенолола и метопролола, на риск ССО в сравнении с диуретиками. В исследовании участвовали мужчины 40–64 лет с ранее не леченной АГ. Риск коронарных событий был достоверно ниже у пациентов, принимающих метопролол, нежели принимающих диуретики (ОШ 0,76; 95% ДИ 0,58–0,98), тогда как у тех, кто принимал атенолол, риск был такой же, как у тех, кто принимал диуретики.
    Таким образом, подтверждается очевидное: нельзя «валить в одну кучу» все бета-блокаторы, поскольку они сильно разнятся по своим фармакокинетическим и клиническим свойствам. Если всем неселективным бета-блокаторам, а также гидрофильному атенололу «ставилась в вину» неспособность снижать центральное артериальное давление (АД), а также способность вызывать серьезные метаболические проблемы, то этих недостатков практически лишены высокоселективные бета-блокаторы (например, бисопролол и метопролол) или такие современные бета-блокаторы с дополнительными вазодилатирующими свойствами, как карведилол и небиволол.
    Однако, несмотря ни на какие дискуссии, бета-блокаторы твердо занимают свое место, где их протективный эффект доказан и не вызывает сомнений, — это сочетание АГ с ХСН, ИБС, фибрилляцией предсердий (постоянной или пароксизмальной).

    Роль бета-блокаторов в лечении АГ в сочетании с другими ССЗ

    Ишемическая болезнь сердца    

    Ситуация очень распространенная, поскольку значительная часть больных ИБС страдает АГ. Так, по данным российского исследования ПРЕМЬЕР (14 городов РФ, 14 075 больных), сочетание АГ и ИБС среди амбулаторных больных с ССЗ достигает 67% [15], т. е. 2/3. По данным регистра REACH (REduction of Atherothrombosis for Continued Health), повышенное АД у больных ИБС встречается даже чаще — в 80,3% случаев [16]. В крупном метаанализе, проведенном Law et al., было показано, что начало терапии с бета-блокаторами высокоэффективно предотвращает сердечно-сосудистые события у больных, недавно перенесших ИМ, и у больных СН [17]. Больным АГ, недавно перенесшим ИМ, при отсутствии противопоказаний рекомендуются именно бета-блокаторы. При других проявлениях ИБС (стенокардии) можно назначать любые антигипертензивные препараты, но предпочтительны бета-блокаторы и антагонисты кальция, купирующие симптомы ИБС. Безусловно, при выборе бета-блокатора предпочтение отдают пролонгированным (действуют 24 часа при однократном приеме), липофильным, без внутренней симпатомиметической активности, имеющим бóльшую доказательную базу по эффективности и переносимости. Таким препаратом, безусловно, является метопролола сукцинат (оригинальный препарат Беталок® ЗОК, компания «АстраЗенека», Швеция), отвечающий всем вышеперечисленным требованиям. Надо напомнить, что из всех широко используемых в настоящее время бета-блокаторов только метопролол имеет показание «вторичная профилактика ИМ», т. е. он доказал в РКИ способность предупреждать развитие повторного ИМ [18, 19] (табл. 1). Бета-блокаторы эффективны в борьбе со стенокардией напряжения, они повышают толерантность к физической нагрузке и снижают как симптоматическую, так и бессимптомную ишемию миокарда. Высокая эффективность бета-блокаторов, в частности метопролола, при стенокардии подтверждена в РКИ [20, 21]. При этом очень важно помнить о необходимости титрования дозы для достижения целевой частоты сердечных сокращений (ЧСС) 55–70 в минуту. Особенно это важно для купирования симптомов стенокардии. Недавнее исследование [22] в очередной раз показало, что высокие дозы метопролола сукцината (190 мг) значительно лучше контролируют ритм, чем низкие (95 мг), и при этом так же хорошо переносятся. Следует отметить, что периферический атеросклероз не является противопоказанием для назначения селективных бета-блокаторов, т. к. их применение не сопровождается обострением его симптомов [1].

    Контроль ритма

    Больным с фибрилляцией предсердий и высокой частотой желудочковых сокращений в качестве антигипертензивных средств рекомендуются бета-блокаторы и, в случае их непереносимости, недигидропиридиновые антагонисты кальция. Также бета-блокаторы остаются препаратами выбора при сочетании АГ с синусовой тахикардией [1].

    Хроническая сердечная недостаточность  

    Бета-блокаторы относятся к основным средствам для лечения ХСН, т. е. лекарствам, эффект которых доказан, сомнений не вызывает и которые рекомендованы именно для лечения ХСН (степень доказанности А) [6]. В рекомендациях по диагностике и лечению ХСН упомянуты четыре бета-блокатора, в т. ч. метопролола сукцинат (Беталок^® ЗОК), которые показали снижение риска смерти больных ХСН, кроме того, риска внезапной смерти, смерти от прогрессирования ХСН и снижали частоту госпитализаций. В европейских рекомендациях по диагностике и лечению острой и хронической сердечной недостаточности сказано, что бета-блокаторы рекомендованы в добавление к иАПФ или блокаторам рецепторов ангиотензина. Эффективность метопролола сукцината при сердечной недостаточности была подтверждена в исследовании MERIT-HF [7], в которое вошли почти 4 тыс. больных со стабильной ХСН и фракцией выброса левого желудочка менее 40%. В исследовании выявлено достоверное снижение общей смертности на 34% (р=0,00009), частоты внезапной смерти на 41% (p=0,0002) и смерти вследствие прогрессирования ХСН на 49% (p=0,0023), числа госпитализаций, связанных с декомпенсацией СН (р<0,001), и их длительности (р<0,001).
    Является ли столь же эффективным метопролола тартрат? Его эффективность была поставлена под сомнение в ходе исследования COMET [23]. В этом исследовании сравнивалось влияние на конечные точки у больных ХСН с низкой фракцией выброса метопролола тартрата и карведилола. Исследование закончилось убедительной победой карведилола (летальность 34% против 40%, р=0,002). Однако все не так однозначно. Использованные дозы метопролола тартрата (в среднем 85 мг) и режим приема не обеспечивали запланированной одинаковой с карведилолом степени блокады бета-адренорецепторов. Можно сказать, что исследование COMET продемонстрировало преимущество карведилола в оптимальной дозировке над метопролола тартратом в неоптимальной дозировке [24]. Несмотря на это, после анализа результатов исследований MERIT-HF и COMET экспертами Европейского общества кардиологов в согласительном документе по бета-блокаторам и всех последующих рекомендациях для лечения ХСН был рекомендован только метопролола сукцинат замедленного высвобождения [25, 26] как более надежный вариант.
    Также имеются публикации об эффективности бета-блокаторов для профилактики мигрени, при эссенциальном треморе, ситуационном возбуждении, абстинентном синдроме при алкоголизме. Следует отметить, что в официальные показания мигрень входит только для пропранолола, атенолола и обеих солей метопролола [27].

    Сравнительные исследования  бета-блокаторов

    Таким образом, место бета-блокаторов в лечении АГ на сегодняшний день определено. Остается вопрос: какой именно из бета-блокаторов выбрать? Препараты из группы бета-блокаторов отличаются по целому ряду параметров: кардиоселективности, биодоступности, липофильности, периоду полувыведения, путям выведения [28]. 
    Для лечения больных АГ существенное значение имеет такая характеристика, как липофильность, поскольку только липофильные препараты проникают через клеточные мембраны и способны оказывать, помимо гипотензивного, дополнительный органопротективный эффект. Кардиоселективность — одна из самых клинически значимых фармакокинетических характеристик бета-блокаторов, обеспечивающая их безопасность. Особенностью кардиоселективных бета-блокаторов (метопролола, бисопролола, небиволола) по сравнению с неселективными (например, пропранололом) является большее сродство к бета1-адренорецепторам сердца, чем к бета 2-адренорецепторам. Благодаря этому при использовании в небольших и средних дозах кардиоселективные бета-блокаторы оказывают минимальное влияние на гладкую мускулатуру бронхов и периферических артерий, таким образом, риск развития бронхоспазма или вазоконстрикции с увеличением постнагрузки на миокард становится минимальным. Очень важна такая фармакокинетическая характеристика, как период полувыведения, именно она определяет кратность приема препарата. Согласно современным рекомендациям для лечения АГ рекомендованы только пролонгированные препараты, обеспечивающие лучшую приверженность терапии и более стабильный контроль АД. И наконец, при выборе нельзя забывать об официальных показаниях. Наиболее широкий спектр их у метопролола сукцината (Беталок^® ЗОК) (см. табл. 1).
    Что касается собственно гипотензивной активности, то подобных сравнительных исследований проведено очень мало. В одном из них, многоцентровом двойном слепом рандомизированном исследовании в параллельных группах сравнивали эффективность метопролола сукцината и бисопролола [29]. В этом исследовании приняли участие 60 пациентов в возрасте от 18 до 60 лет с ранее леченной или вновь диагностированной АГ, у которых после плацебо-контролируемой вводной фазы показатели диастолического АД (ДАД) в покое составляли 95–120 мм рт. ст. Пациенты получали в течение 8 нед. либо 100 мг метопролола сукцината, либо 10 мг бисопролола утром один раз в режиме монотерапии. После 4-х недель лечения АД (систолическое/диастолическое) снизилось после приема метопролола сукцината на 35,2/18,4 мм рт. ст., бисопролола — на 31,4/12,6 мм рт. ст. (p<0,01). Через 8 нед. в обеих группах наблюдалось более выраженное снижение среднего АД как через 12, так и через 24 часа после приема по сравнению с исходным значением. Различия между группами были достоверны и составили 4,2 и 6,7 мм рт. ст. соответственно для систолического и диастолического АД в пользу метопролола сукцината. Причем влияние на ЧСС обоих препаратов было сопоставимо. К концу исследования целевое значение ДАД было достигнуто у 97% пациентов, получавших метопролола сукцинат, и у 57% пациентов, получавших бисопролол (р<0,01). Более высокая антигипертензивная эффективность, сочетающаяся с более мощным пульсурежающим эффектом, была выявлена в группе метопролола сукцината при физической нагрузке. Переносимость препаратов была сходной, ни один пациент досрочно не прекратил участия в исследовании в связи с возникшими побочными эффектами. Большая эффективность может быть связана с более стабильной концентрацией метопролола сукцината в плазме, поддерживаемой при однократном приеме в течение суток, по сравнению с бисопрололом [30].
    И последнее. Сколь велика разница между двумя солями метопролола и насколько они взаимозаменяемы? Особенно этот вопрос актуален в свете появления в последние годы пролонгированых форм метопролола тартрата. Метопролола тартрат и метопролола сукцинат одинаково быстро и почти полностью (более 90%) всасываются в желудочно-кишечном тракте, легко проникают через гематоэнцефалический барьер [28]. Однако, если прием пищи практически не влияет на биодоступность метопролола сукцината, то прием обычного метопролола во время еды повышает его биодоступность на 40%. Метаболизируются обе соли в печени на 80–100%, биодоступность составляет 50%, причем системная биодоступность лекарственной формы метопролола с контролируемым высвобождением активного вещества примерно 
на 20–30% ниже, чем у стандартной лекарственной формы. Это связано с более активным расщеплением метопролола печенью, который медленно высвобождается из лекарственной формы. Период полувыведения для метопролола тартрата составляет 3–4 часа, и поэтому кратность его приема должна быть 2, а лучше 3 р./сут. Метопролола сукцинат (Беталок^® ЗОК) эффективен при назначении в дозировке 1 р./сут.
    Таким образом, благодаря постоянной форме диффузии лекарственного вещества, лекарственная форма метопролола сукцината с замедленным высвобождением лекарственного вещества обеспечивает значительно более стабильную концентрацию метопролола в плазме крови в течение суток, чем многократный прием быстро высвобождающегося метопролола тартрата. В плане лечения АГ указанные особенности фармакокинетики препарата Беталок^® ЗОК обеспечивают стабильный антигипертензивный эффект на протяжении суток при однократном приеме, позволяя избежать избыточно быстрого снижения, а также резких колебаний АД (повышенной вариабельности). Как известно, именно эти два фактора являются причиной повышенного риска развития инсульта и ИМ, особенно у пожилых больных [27]. Поэтому для лечения АГ используют именно метопролола сукцинат. Что касается ретардных форм метопролола тартрата, то в доступной литературе имеется лишь одно исследование биоэквивалентности двух современных пролонгированных лекарственных форм метопролола — тартрата и сукцината. Метопролола тартрат в таблетках по 50 мг и Беталок^® ЗОК в таблетках 
по 50 мг [31]. Авторами были получены данные о том, что параметры, характеризующие кинетику циркуляции метопролола, его распределение и элиминацию в организме при приеме изучаемых лекарственных форм, кроме площади под фармакокинетической кривой (AUC), для препаратов различаются. Препарат Беталок^® ЗОК обладает лучшими фармакокинетическими характеристиками, позволяющими более надежно достичь стационарного уровня концентрации метопролола (явно выраженное плато на фармакокинетической кривой). Препарат метопролола тартрата значительно быстрее всасывается из лекарственной формы, уровень максимальной концентрации метопролола в крови существенно выше, чем при применении препарата Беталок^® ЗОК, и соответственно быстрее выводится из организма, т. е. этот препарат более напоминает обычную лекарственную форму метопролола (рис. 1). 

    В соответствии с этим, чтобы обеспечить сравнимые уровни метопролола в крови и одинаковую эффективность при применении метопролола тартрата, по расчетам исследователей его необходимо назначать 2 р./сут., что ограничивает его использование при лечении АГ. Данных по биоэквивалентности дженериков в доступной литературе мы не нашли.

    Заключение

    Таким образом, бета-блокаторы остаются ключевым классом лекарственных средств, применяемых для лечения ССЗ. Наибольший спектр показаний среди бета-блокаторов имеет метопролол. При АГ, ХСН, ИБС в сочетании с АГ и/или ХСН препаратом выбора является метопролола сукцинат. Беталок^® ЗОК — оригинальный препарат метопролола сукцината, обладающий большой доказательной базой, что подтверждает его успешное применение в кардиологической практике в течение длительного времени.