Актуальность. В Российской Федерации показатели смертности от болезней системы кровообращения, в т. ч. от острых коронарных синдромов (ОКС), превышают таковые в странах Западной Европы и Северной Америки [1, 2]. Оптимизация ведения пациентов с ОКС остается одной из основных задач здравоохранения нашей страны [3]. Чрескожные коронарные вмешательства (ЧКВ) являются общепризнанным методом реваскуляризации при ОКС, оптимальным по соотношению эффективности и безопасности [4, 5]. Однако геморрагические осложнения у пациентов с ОКС продолжают быть актуальной и до сих пор не решенной проблемой [6].
По результатам ряда исследований, показатели летальности среди пациентов с ОКС, при развитии кровотечений в госпитальном периоде, значимо отличаются от таковых в популяции больных без геморрагических осложнений, достигая 11% в зависимости от тяжести заболевания. При этом в группах без кровотечений частота госпитальной летальности не превышала 6% [7]. Неблагоприятный эффект «больших» кровотечений, развившихся у пациентов с ОКС на госпитальном этапе, сохраняется и в отдаленном периоде заболевания. Так, по результатам 3-летнего этапа наблюдения у пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST в исследовании HORIZONS-AMI смертность среди больных с развившимся на госпитальном этапе лечения «большим» геморрагическим осложнением составила 5,8% в группе с использованием в качестве антикоагулянта бивалирудина и 14,6% в группе с использованием гепарина и эптифибатида (р=0,025) [8].
Механизмы неблагоприятного влияния геморрагических осложнений на исход ОКС включают ухудшение гемодинамики на фоне кровотечения, необходимость отмены дезагрегантов и антикоагулянтов, что провоцирует рецидив коронарной недостаточности, активацию провоспалительного статуса на фоне гемотрансфузии и резорбции крови [9].
С одной стороны, кровотечения при ОКС – неизбежная расплата за активное внедрение инвазивных методов лечения и агрессивной антитромбоцитарной терапии, при этом прогнозирование развития геморрагических осложнений в реальной клинической практике ведения пациентов с ОКС почти не осуществляется. С другой стороны, практикующие врачи часто сознательно отказывают пациентам в применении эффективных методик реперфузии и агрессивной антитромбоцитарной терапии, если предполагают у них возможность развития геморрагических осложнений, ухудшая таким образом течение основного заболевания [10].
Особенно опасна такая «дискриминация» для пожилых пациентов. Установлено, что, переоценивая риск развития кровотечений у пациентов с ОКС высокого сердечно-сосудистого риска (пожилой возраст, фибрилляция предсердий, сахарный диабет), практикующие врачи в реальной клинической практике предпочитают не назначать двойную антиагрегантную терапию более чем в 70% случаев [11]. Однако назначение второго компонента двойной антитромбоцитарной терапии у пациентов с ОКС может повысить риск развития геморрагических осложнений не более чем на 7−15% в зависимости от исходного риска развития кровотечений [12]. При этом польза от назначения полного объема дезагрегантной и антикоагулянтной терапии для пациента с ОКС, в т. ч. пожилого возраста, с точки зрения улучшения ближайшего и отдаленного прогноза не вызывает сомнений и подтверждена результатами клинических исследований [13, 14]. Вышеперечисленные факты требуют от практикующего врача объективной оценки риска кровотечений у пациентов с ОКС и возможности применения всех доступных методов их профилактики [15].
В поиске решения изложенной проблемы выполнен обзор литературы, цель которого − получить объективную информацию о риске развития кровотечений у пациентов с ОКС при инвазивном ведении в условиях реальной клинической практики, о современных подходах к оценке риска геморрагических осложнений и имеющихся возможностях их профилактики.
Частота геморрагических осложнений у пациентов с ОКС
В настоящее время под геморрагическими осложнениями понимают любое внутреннее или внешнее кровотечение у пациентов с ОКС, в т. ч. все посткатетеризационные гематомы как осложнение сосудистого доступа при проведении коронарографии [4].
Частота геморрагических осложнений при ОКС значительно варьирует в зависимости от типа проводимого исследования – рандомизированного клинического или регистрового [16]. Согласно зарубежным регистровым исследованиям частота развития «больших», или «тяжелых», кровотечений при ОКС может составлять от 1 до 10% в зависимости от вида выполняемой реваскуляризации и применяемой терапии [17].
По результатам регистрового исследования CRUSADE, дизайн которого предусматривал рутинное выявление геморрагических осложнений, частота любых кровотечений при ОКС без подъема сегмента ST составила от 3,1 до 19,5% в зависимости от исходной клинической тяжести заболевания и избранной стратегии ведения (инвазивной или консервативной) [18].
В регистре ОКС − ACTION Registry-GWTG, который функционирует с 2007 г., частота «больших» кровотечений при любом типе ОКС составляет от 5,5 до 10,8%. При этом максимальная частота геморрагических осложнений зарегистрирована в группе больных с тяжелой коморбидной патологией, без выполнения коронарографии [19]. По результатам другого регистрового исследования, частота геморрагических осложнений более 10% характерна для группы пациентов с ОКС и высоким риском кровотечений, включая так называемых «хрупких» пациентов пожилого возраста, с низкой массой тела и наличием почечной дисфункции [20].
Результаты оценки геморрагических событий у пациентов с ОКС в рамках многоцентровых клинических исследований дают сходные данные. Сравнительная частота общего количества кровотечений по результатам ряда зарубежных клинических исследований у пациентов с ОКС представлена на рисунке 1.
Столь широкий диапазон показателей частоты геморрагических событий у пациентов с ОКС (от 0,5 до 10%) можно объяснить отсутствием единых подходов к классификации кровотечений, различием схем назначаемой антитромбоцитарной и антикоагулянтной терапии, используемых в этих исследованиях, многообразием подходов к реваскуляризации (ферментативной или эндоваскулярной), разными типами сосудистого доступа, различиями в технологии и инструментарии при выполнении коронарографии, а также включением в метаанализ пациентов с различными типами ОКС. В одном из метаанализов проведенных в конце 1990-х – начале 2000-х годов клинических исследований с участием пациентов с ОКС сообщается, что частота «больших» кровотечений может достигать 9,5%, а общее число геморрагических осложнений («больших» и «малых») − 17% (в исследовании ASSIST в группе пациентов с ОКС с применением агрессивной схемы антитромбоцитарной терапии − гепарина и эпитифибатида − выявлена максимальная частота геморрагических осложнений) [21].
В клинических исследованиях, выполненных в последние годы относительно пациентов с ОКС, зарегистрированная частота «больших» кровотечений снизилась до 5,5%, что эксперты связывают, прежде всего, с использованием трансрадиального сосудистого доступа для проведения экстренной коронарографии [22].
Действительно, переход при выполнении сосудистого доступа у пациентов с ОКС от трансфеморальной техники к трансрадиальной позволил снизить смертность, частоту развития повторных сердечно-сосудистых событий и «больших» кровотечений у пациентов с ОКС и инвазивной тактикой ведения. Этот факт был подтвержден в метаанализе 17 многоцентровых клинических исследований с включением более 17 тыс. пациентов с ОКС, выполненном G. Ando et al. [23].
Отечественных работ, посвященных оценке частоты развития геморрагических осложнений при ОКС, недостаточно, в основном это данные многоцентровых регистровых исследований (РЕКОРД-1-3) [24] или результаты одноцентровых ретроспективных исследований [25], в которых частота общего количества геморрагических осложнений при всех типах ОКС оценена как 10%. В этих исследованиях, как правило, кровотечения не классифицируются с помощью известных шкал оценки их тяжести, поскольку рутинная клиническая практика российских стационаров этого не требует. В основном российские регистровые исследования позволяют разделить все кровотечения на «большие» и «малые» в зависимости от уровня снижения гемоглобина и потребности в гемотрансфузии.
Официальные показатели статистики здравоохранения РФ, посвященные проблеме ОКС, не требуют выделения геморрагических осложнений, поэтому перспективные регистровые исследования, направленные на уточнение частоты геморрагических осложнений при ОКС, в российской клинической практике достаточно актуальны и значимы для практического здравоохранения.
Подходы к классификации кровотечений у пациентов с ОКС
В настоящее время для оценки тяжести геморрагических осложнений при ОКС известно множество шкал: TIMI, GUSTO, REPLACE-2, ACUTY, PLATO, HORIZONS-AMI. Все они разработаны авторами протоколов одноименных клинических исследований, посвященных чаще всего изучению антитромбоцитарных препаратов при ОКС [26, 27].
Наиболее часто для оценки тяжести кровотечений в рамках клинических исследований и в реальной клинической практике используются шкалы TIMI и GUSTO [4]. Классификация TIMI основана на клинико-лабораторных показателях. Так, «большими» кровотечениями согласно этой шкале являются интракраниальные, а также любые кровотечения, которые обусловили снижение уровня гемоглобина на 50 г/л и более от исходного значения. «Тяжелым» кровотечением по шкале GUSTO считается интракраниальное, а также любое другое геморрагическое событие, компрометирующее системную гемодинамику и требующее медицинского вмешательства (гемотрансфузия, хирургическая остановка кровотечения).
Несколько более широкий круг «больших» кровотечений предлагается авторами шкалы REPLACE-2 [28]: интракраниальное, приведшее к падению гемоглобина на 30 г/л и более от исходного значения, любое кровотечение, потребовавшее переливания 2 и более единиц донорской крови, а также забрюшинные гематомы.
Едиными принципами определения тяжести кровотечения руководствовались и в исследованиях ACUTY [29] и HORIZONS-AMI [30]. К «большим» кровотечениям эти шкалы относят интракраниальные, внутриглазные, забрюшинные, кровотечения из места сосудистого доступа, потребовавшие хирургического вмешательства, постпункционные гематомы диаметром 5 см и более, снижение уровня гемоглобина на 30 г/л и более от исходного значения, любую потребность в гемотрансфузии.
Для преодоления возникших разногласий при сравнении результатов различных клинических исследований в отношении геморрагических осложнений Исследовательский академический консорциум по кровотечениям (BARC) предложил свою стандартизированную классификацию геморрагических осложнений [31] для использования у пациентов с проведением элективных и экстренных ЧКВ при всех типах ОКС. Классификация оценки тяжести кровотечений BARC подразумевает их разделение на 5 типов в зависимости от выраженности, клинических и лабораторных проявлений, а также последствий этого осложнения, начиная с типа 0 – отсутствия всяких признаков кровотечения и заканчивая типом 5 – фатальным кровотечением. В особый тип 4 выделяются все кровотечения, ассоциированные с коронарным шунтированием [32]. В настоящее время классификация BARC предлагается в качестве унифицированного стандарта для оценки тяжести геморрагических осложнений при планировании дизайна протоколов клинических исследований у пациентов с ОКС [33].
По результатам исследования TRACER определено, что использование у пациентов с ОКС без подъема сегмента ST шкалы BARC для оценки тяжести кровотечений позволяет дополнительно прогнозировать риск развития сердечно-сосудистой смерти, частота которой пропорциональна исходной тяжести госпитального кровотечения [34]. Результаты этого исследования позволяют использовать шкалу BARC не только в качестве оптимальной модели оценки тяжести кровотечения у пациентов с ОКС, но и для прогнозирования отдаленного исхода заболевания.
Тем не менее даже шкала BARC не учитывает возраста пациента с ОКС в качестве фактора, усугубляющего тяжесть состояния при развитии кровотечений. Вопреки этому практические наблюдения показывают, что одинаковое по тяжести геморрагическое событие может иметь значительно более негативные последствия у пожилых больных, чем у пациентов молодого возраста.
Возраст как фактор риска развития кровотечений и их тяжести
Несмотря на большое количество работ, посвященных ведению пациентов с ОКС, рандомизированные исследования по проблеме выявления геморрагических осложнений у пожилых пациентов носят единичный характер. Вместе с тем эти исследования указывают на высокую распространенность среди пожилых известных факторов риска кровотечений: хронической болезни почек, предшествующей анемии, гастроэнтерологических заболеваний, сахарного диабета [35, 36].
Бесспорно, что возраст пациента является значимым фактором как неблагоприятного течения коронарного атеросклероза, так и риска геморрагических осложнений [37]. По данным M. Zielinska et al., у пациентов с ОКС старше 85 лет частота «больших» кровотечений, связанных с местом доступа при проведении коронарографии, достигала 5,5%, тогда как у больных до 85 лет − только 2,3% [38]. При этом пациенты с ОКС старше 85 лет чаще нуждались в пролонгировании госпитального лечения и проведении гемотрансфузии. При этом госпитальный прогноз их был закономерно хуже, чем у более молодых больных.
Вместе с тем, несмотря на большую частоту развития геморрагических осложнений при выполнении первичных ЧКВ у пожилых пациентов, потенциальное снижение госпитальной летальности и улучшение отдаленных результатов у них оправдывают возможные риски. Согласно данным одного из одноцентровых исследований, относительный риск развития геморрагических осложнений при ОКС с подъемом сегмента ST увеличивается с возрастом, однако эффективная реперфузия в пожилом возрасте снижает число летальных исходов больше, чем у пациентов более молодого возраста [20].
Факт состоявшегося кровотечения у пожилого пациента может быть рассмотрен как триггер для дополнительной активации протромбогенного цитокинового каскада системного воспалительного ответа, спазма артериол и развития гемической гипоксии, что в совокупности способно усугубить ишемию миокарда при ОКС и ухудшить прогноз [39].
Вышеназванные обстоятельства следует рассматривать в качестве аргументов для максимальных усилий в улучшении подходов к риск-стратификации и профилактике кровотечений при проведении ЧКВ у пациентов пожилого возраста с ОКС.
Современные подходы к риск-стратификации и методы снижения риска геморрагических осложнений
Риск-стратификация повторных ишемических событий при ОКС в последние годы заняла довольно прочные позиции в клинических рекомендациях. В то же время стратификация риска геморрагических осложнений вызывает затруднения и редко используется «у постели больного». Вместе с тем известная в настоящее время шкала риска развития кровотечений CRUSADE (Can Rapid Risk Stratification of Unstable Angina Patients Suppress Adverse Outcomes), разработанная в ходе исследования, включившего 71 277 пациентов с ОКС без подъема сегмента ST, имеет серьезную доказательную базу [18]. Для подсчета баллов по этой шкале учитывают такие показатели, как исходный уровень гематокрита менее 36%, клиренс креатинина, частота сердечных сокращений (ЧСС), женский пол, наличие признаков застойной сердечной недостаточности при поступлении, систолическое артериальное давление менее 110 мм рт.ст. или более 180 мм рт.ст., заболевания сосудов и сахарный диабет. Полученный суммарный балл в диапазоне от 1 до 100 позволяет прогнозировать риск кровотечений в госпитальный период ОКС. Риск развития осложнений, выражаемый в процентах, возрастает в зависимости от набираемых баллов: от 3,1% − очень низкий риск (20 баллов) до 19,5% − очень высокий риск (50 баллов). Валидность модели проверена на 17 857 больных, включенных в регистр CRUSADE, и имеет равнозначную прогностическую ценность вне зависимости от выбранной стратегии ведения (консервативной или инвазивной) и объема получаемой антитромбоцитарной терапии.
Примером продолжающегося активного поиска новых факторов риска развития кровотечений является исследование R. Mehran et al., опубликовавших на основании собственных данных шкалу риска развития «больших» кровотечений при ОКС [40].
В основу этой шкалы легли результаты логистического регрессионного анализа данных 17 421 пациента, включенного в два клинических исследования, посвященных прямому ингибитору тромбина – бивалирудину, применяемому при ОКС без подъема сегмента ST: ACUITY (Acute Catheterisation and Urgent Intervention Triage strategY) и HORIZONS-AMI (Harmonising Outcomes with RevascularIZatiON and Stents in Acute Myocardial Infarction). Авторы определили семь независимых предикторов кровотечения: женский пол, возраст, повышение уровня креатинина сыворотки крови, количество лейкоцитов, наличие исходной анемии, тип инфаркта миокарда, а также применение антикоагулянта и антиагреганта и их вид. В зависимости от суммы баллов, набранной в каждом случае, риск определялся в диапазоне от 1 до 40%.
Еще одна известная шкала прогнозирования риска развития кровотечений − ACTION − была разработана по результатам дополнительного субанализа регистра ACTION Registry®-GWTGTM, который включал пациентов со всеми типами ОКС. Эта шкала предусматривает довольно большое число факторов риска: ЧСС при поступлении, исходный уровень гемоглобина менее 120 г/л, женский пол, значение креатинина крови при поступлении пациента, возраст, изменения на ЭКГ, признаки острой сердечной недостаточности при поступлении, сахарный диабет, периферический атеросклероз, масса тела, уровень систолического артериального давления при поступлении. Каждому критерию присваивается балл, отражающий его вклад в риск последующих кровотечений. Условно пациенты, набравшие не более 40 баллов по шкале ACTION, считаются больными низкого и среднего расчетного риска развития кровотечений, набравшие более 40 баллов – пациенты высокого расчетного риска развития кровотечений [19].
Таким образом, в настоящее время не существует общепринятой шкалы оценки риска кровотечений. Вероятно, необходимо валидизировать известные шкалы для каждой конкретной популяции пациентов с ОКС в целях определения наиболее оптимальной из них и прогностически точной шкалы.
Медикаментозная терапия как фактор риска кровотечений и метод их профилактики
Использование агрессивных схем антитромбоцитарной терапии ОКС может повышать риск развития кровотечений, в связи с чем у пациентов с исходно высоким риском развития таковых особенно актуальным является выбор антитромбоцитарных препаратов с известным минимальным риском геморрагических осложнений [41].
В качестве антикоагулянтов в лечении ОКС до последнего времени наиболее часто использовались различные гепарины – нефракционированный гепарин и низкомолекулярные гепарины – эноксапарин, дальтерапин и др. Гепарин был открыт McLean и Howell около 100 лет назад – в 1916 г. [42]. Несмотря на широкое распространение гепарина в клинической практике ведения пациентов с ОКС, он имеет существенные ограничения: для его антикоагулянтной активации требуется определенная концентрация в плазме антитромбина III, недостаток которого может нивелировать эффекты гепарина. Вторым важным ограничением использования гепарина является развитие редкого, но достаточно тяжелого осложнения – гепарин-индуцированной тромбоцитопении, которая может привести к развитию жизнеугорожающих кровотечений [43].
Для снижения риска геморрагических осложнений при использовании гепарина рекомендуется расчет дозировки препарата исходя из веса пациента с ОКС (первоначальный внутривенный болюс 60−100 единиц гепарина на килограмм веса больного). У пожилых пациентов рекомендуются минимальные дозировки (60 единиц). Дальнейшее внутривенное инфузионное введение гепарина осуществляется только при обязательном контроле параметров коагулограммы. Абсолютно недопустимым является применение гепарина в виде болюсов по 5000 или 10 000 единиц независимо от веса пациента с ОКС, что достаточно часто встречается в реальной клинической практике.
Другой часто используемый антикоагулянт в лечении пациентов с ОКС – бивалирудин. Бивалирудин − синтетический аналог антикоагулянта гирудина. Еще в 1884 г. J.B. Haycraft выделил из секрета слюны пиявок и описал гирудин в качестве антикоагулянтного препарата – прямого ингибитора тромбина [44]. Гирудин характеризовался высокой антикоагулянтной эффективностью, однако и высоким же риском развития геморрагических осложнений. Его синтетический аналог − бивалирудин целенаправленно лишен эффекта избыточной антикоагуляции и впервые был использован в клинической практике 20 лет назад [45].
Первое рандомизированное клиническое исследование результатов применения гепарина и бивалирудина в качестве антикоагулянтов показало отсутствие различий по смертности и частоте рецидивов инфарктов миокарда между группами пациентов, но достоверно большее число геморрагических осложнений в группе использования гепарина [46].
В исследовании HORIZONS-AMI бивалирудин показал значимые преимущества в отношении снижения риска комбинированной конечной точки (ККТ) у пациентов с ОКС по сравнению с использованием нефракционированного гепарина в сочетании с блокаторами IIb/IIIa-рецепторов тромбоцитов (абциксимаб) (частота 9,2% в группе бивалирудина и 12,1% в группе гепарина и абциксимаба) [47]. Структура ККТ в этом исследовании включала и «большие» кровотечения (4,9% в группе бивалирудина и 8,3% в группе гепарина и абциксимаба). При этом значимых различий по частоте развития ишемических событий между группами выявлено не было, а по частоте тромбозов стентов группа гепарина и абциксимаба показала некоторые преимущества (1,3% в группе бивалирудина и 0,3% в группе гепарина и абциксимаба).
Подобные результаты были получены в исследовании EUROMAX, дизайн которого предусматривал разделение пациентов с ОКС на группу догоспитального применения бивалирудина и группу применения гепарина в сочетании с избирательными блокаторами IIb/IIIa-рецепторов тромбоцитов (63% больных). Первичная конечная точка (смерть и «большие» кровотечения, не связанные с коронарным шунтированием, в течение 30 дней наблюдения) была значительно ниже в группе догоспитального назначения бивалирудина (5,1%), чем в группе гепарина (8,5%) [48].
В исследовании REPLACE-2 [49], наоборот, частота «больших» кровотечений значительно снижалась при использовании бивалирудина (2,4%) по сравнению с таковой при использовании гепарина (4,1%) в качестве основного антикоагулянта с избирательным применением блокаторов IIb/IIIa-рецепторов тромбоцитов (p<0,001).
По результатам ряда метаанализов клинических исследований с применением бивалирудина у пациентов с ОКС в качестве альтернативы нефракционированному гепарину [50, 51] было выявлено значимое снижение 30-дневного риска развития кровотечений. Однако в этой же группе пациентов была выявлена и более высокая частота тромбозов стентов и повторных экстренных реваскуляризаций [относительный риск (ОР) 1,73; 95% доверительный интервал (ДИ) 1,24–2,40; p<0,001], а также не было отмечено влияния на показатели 30–дневной летальности у больных с ОКС, что закономерно вызывало сомнения в целесообразности широкого использования этого препарата для надежной гипокоагуляции при ОКС.
Однако недавний метаанализ клинических исследований с включением более 11 тыс. пациентов с ОКС и стабильной ишемической болезнью сердца, подвергнутых ЧКВ [52], показал, что использование бивалирудина ассоциируется с большей частотой субоптимального эпикардиального кровотока (по шкале TIMI≤2) по сравнению с применением нефракционированного гепарина и абциксимаба, тем не менее это не приводит к повышению риска острых и подострых тромбозов стентов и не повышает риск сердечно-сосудистой смертности в течение 12 мес. наблюдения.
Таким образом, использование бивалирудина в качестве антикоагулянта у пациентов с ОКС представляется обоснованным в целях профилактики геморрагических осложнений, особенно в группе пациентов с установленным высоким риском развития таковых.
Подводя итог, можно подтвердить, что перед практикующим врачом, оказывающим медицинскую помощь пациенту с ОКС, стоит несколько обязательных для решения задач: объективная оценка риска ишемических и геморрагических осложнений, с учетом которых пациенту назначается максимально полный объем инвазивной и медикаментозной терапии, а также проведение всех необходимых профилактических мероприятий, направленных на снижение вероятности развития кровотечений у больных с установленным высоким риском их развития.
