Методы: под наблюдением находились пациенты с впервые выявленной глаукомой. Помимо стандартного обследования на глаукому проводилось измерение увеосклерального оттока методом, предложенным и модифицированным на кафедре офтальмологии Омской государственной медицинской академии. Рассчитывался коэффициент Кувео, представляющий собой соотношение коэффициентов легкости оттока при блокировании эписклеральных венозных сосудов и без него.
Результаты: обследованы 49 пациентов в возрасте от 47 до 74 лет. Доля увеосклерального оттока в группе пациентов моложе 60 лет составила 0,27±0,15 без лечения, 0,48±0,11 – на фоне лечения латанопростом и 0,41±0,24 – при использовании фиксированной комбинации латанопрост/тимолол. В группе пациентов старше 60 лет эти показатели составили 0,21±0,16, 0,34±0,21 и 0,30±0,12 соответственно. В группе пациентов моложе 60 лет при использовании указанной терапии компенсация внутриглазного давления (ВГД) была достигнута в 20 случаях из 21, в группе пациентов старше 60 лет – в 24 случаях из 28.
Заключение: наиболее значительное увеличение доли увеосклерального оттока получено в группе пациентов, получавших монотерапию латанопростом. При замене препарата на фиксированную комбинацию латанопрост/тимолол удельный вес увеосклерального оттока снижается, что объясняется уменьшением продукции водянистой влаги. Медикаментозная активация увеосклерального оттока наиболее эффективна в группе пациентов старше 60 лет.
Ключевые слова: первичная открытоугольная глаукома, латанопрост, фиксированная комбинация латанопрост/тимолол, увеосклеральный отток.
Abstract
Fixed combination latanoprost/timolol: mechanism of action and new aspects of clinical practice
Karlova E.V.
Samara Regional Ophthalmological Hospital
Samara State Medical University
Purpose: to study the effects of latanoprost 0.005% (Xalatan) and of a fixed combination of latanoprost 0.005% and timolol 0.5% (Xalacom) on uveoscleral outflow in patients of various age groups.
Methods: patients with newly diagnosed open-angle glaucoma were examined. Besides the standard examination to detect glaucoma, an examination of the uveoscleral outflow was carried out through a procedure, suggested and modified by the Department of Ophthalmology of the Omsk State Medical Academy. Coefficient, which represents the сorrelation between coefficients of outflow facility with and without the blockage of episclear veins, was calculated.
Results: 49 patients, average age 47–74 years old were enrolled into the study. The mean uveoscleral outflow in the patient group below the age of 60 years old was 0.27±0.15 without treatment, 0.48±0.11 when treated with latanoprost, and 0.41±0.24 when treated with the fixed combination of latanoprost and timolol. In the group above the age of 60 years old, the mean indices were 0.21±0.16; 0.34±0.21 and 0.30±0.12 respectively. In the group of patients below the age of 60, with the use of the above therapy, the desirable IOP was achieved in 20 of 21 cases, while in the group of patients above the age of 60, the desirable IOP was achieved in 24 of 28 cases.
Conclusion: the most significant increase in the uveoscleral outflow was achieved in patients who received latanoprost. When it was substituted by latanoprost/timolol fixed combination, the proportion of uveoscleral outflow has decreased. This can be explained by the decrease of production of aqueous humor. Both the initial uveoscleral coefficient, and its variations were higher in the group of patients below the age of 60. Medicamental activation of uveoscleral outflow was the most effecient in this group.
Key words: primary open-angle glaucoma, latanoprost, latanoprost/timolol fixed combination, uveoscleral outflow.
Опубликованные в 2014 г. данные о количестве слепых и слабовидящих в экономически развитых странах демонстрируют существенное улучшение показателей за последние несколько десятков лет [6]. При этом глаукома сохраняет 4-ю позицию в структуре причин слепоты. Тем не менее огромные усилия по предотвращению слепоты от глаукомы, внедрение современных подходов к диагностике и лечению данного заболевания привели к тому, что при растущей заболеваемости вероятность развития слепоты хотя бы одного глаза за 20 лет снизилась с 25,8% (для лиц, диагноз у которых был установлен с 1965 по 1980 гг.) до 13,5% (для лиц, диагноз у которых был установлен с 1985 по 2000 гг.) [13].
Глаукома в Российской Федерации в последние годы является ведущей причиной слепоты [4]. При этом распространенность первичной инвалидности вследствие глаукомы в нашей стране в последние несколько десятков лет возросла с 0,04 до 0,35 случая на 1000 взрослого населения [1]. Среди причин в первую очередь отмечается низкая доступность современных методов диагностики и лечения для населения. Так, доля аналогов простагландинов в назначениях офтальмологов в Российской Федерации составляет 34% для льготных пациентов и 15% для пациентов, не пользующихся льготами (по материалам доклада проф. О.А. Киселевой со ссылкой на источник IMS Health, 2013). Таким образом, простагландины, являющиеся на сегодняшний день самым высокоэффективным монопрепаратом для лечения глаукомы, чаще назначаются в рамках льготного лекарственного обеспечения. Это означает, что терапия глаукомы испытывает существенную зависимость от системы льгот.
В Самарской области имеется 10-летний опыт применения простагландинов в рамках льготного лекарственного обеспечения, где их доля прогрессивно возрастала с 1% в 2003 г., когда препарат Ксалатан был впервые включен в список льготных препаратов, до 33% в 2013 г. Параллельно отмечалось уменьшение количества гипотензивных хирургических вмешательств с 1376 в 2003-м до 773 в 2013 г. Безусловно, оба показателя находятся на сегодняшний день ниже необходимого уровня, однако в указанные годы было также отмечено снижение доли глаукомы в структуре причин первичной инвалидности с 35,8% до 29,5%. Кроме того, уровень первичной инвалидности по зрению в Самарской области один из самых низких в России – 0,8 на 10 000 населения при среднем по Российской Федерации – 2,1 (по материалам доклада проф. Е.С. Либман, 2012). Таким образом, в Самарской области льготное лекарственное обеспечение на начальном этапе способствовало внедрению современных гипотензивных препаратов в офтальмологическую практику, что закономерно сказалось на ключевых показателях противоглаукомной работы. Однако полностью покрыть потребность в антиглаукомных медикаментах существующая система не может. В частности, в Самарской области потребность в льготных препаратах, рассчитанная на основании данных о количестве пациентов с глаукомой, удовлетворяется на сегодняшний день только на 30%.
Фиксированная комбинация простагландин/тимолол обладает наиболее выраженным гипотензивным эффектом среди всех представленных на рынке препаратов для лечения глаукомы. По данным опубликованного в 2012 г. систематического обзора, снижение среднего уровня ВГД у пациентов с ПОУГ и офтальмогипертензией составило 33,9% от исходного при использовании фиксированной комбинации латанопрост/тимолол, 34,3% – фиксированной комбинации биматопрост/тимолол и 34,9% – фиксированной комбинации травопрост/тимолол [8]. Режим однократного закапывания делает эти препараты исключительно привлекательными для лечения пациентов с глаукомой, нуждающихся в комбинированной терапии. Так, систематический обзор 76 работ, посвященных исследованию приверженности лечению (комплаентности), показал, что в среднем комплаентность составляет 79% при однократном применении препарата, 69% – при двукратном и 65% – при трехкратном [9]. Учитывая то обстоятельство, что на момент начала гипотензивной терапии уже 62% больных имеют продвинутые стадии заболевания [1], потребность в терапии фиксированными комбинациями простагландин/тимолол является высокой. Тем не менее данная группа препаратов была включена в перечень льготного лекарственного обеспечения в Самарской области только в 2014 г. Однако, по нашим данным, более 15% пациентов, наблюдавшихся по поводу глаукомы в 2013 г., использовали фиксированные комбинации простагландин/тимолол, приобретая эти препараты за счет собственных средств. Из преимуществ данного вида терапии пациенты отмечали режим однократного применения, более низкую стоимость по сравнению с нефиксированной комбинацией. В отзывах пациентов, использующих фиксированную комбинацию латанопрост/тимолол (оригинальный препарат Ксалаком, Pfizer), также указывалось на удобство закапывания при помощи устройства «Ксал-Из» (Xal-Ease), которое исключает попадание капель в угол глаза или на кожу, а также контакт наконечника флакона с кожей и слизистой, что достаточно часто встречается при закапывании из обычного флакона [14].
Использование 1-го флакона вместо 2-х, устройства «Ксал-Из», однократного закапывания, безусловно, улучшает качество жизни пациента и повышает степень выполнения им назначений врача. Влияние этих факторов на долгосрочные результаты лечения сложно оценить количественно, однако оно является очевидным для практикующего офтальмолога. При сравнении эффективности фиксированной комбинации латанопрост/тимолол и раздельного применения этих компонентов было показано, что фиксированная комбинация не уступает раздельному комбинированному назначению при различных сроках наблюдения [10, 11].
При сравнении профиля безопасности у пациентов, получавших фиксированную комбинацию латанопрост/тимолол, и раздельного применения этих компонентов отмечено, что местные нежелательные явления, связанные с терапией, в виде гиперемии конъюнктивы и раздражения глаз, реже встречались в группе получавших фиксированную комбинацию (по 2,3%), чем во втором случае (7,1% и 4,3%) [11]. Системные нежелательные явления встречались в 6,1 и 6,7% случаев соответственно, но их связь с используемыми медикаментами не была доказана. Полученные данные авторы объясняют тем, что при использовании фиксированной комбинации в глаз попадала 1 капля препарата в сутки, в то время как назначение комбинированной терапии в виде отдельных компонентов определяло необходимость закапывания 3 капель препаратов в сутки, что существенно повышало количество поступающих в глаз вспомогательных веществ. Любопытно, что при сравнении групп пациентов, получавших терапию фиксированной комбинацией латанопрост/тимолол и монотерапию латанопростом, оказалось, что при одинаковой кратности закапывания местные нежелательные явления чаще встречались в группе монотерапии (23,9% по сравнению с 17,8% в группе фиксированных комбинаций). В частности, покраснение глаз отмечалось у 10,4% пациентов, получавших монотерапию, и у 7% пациентов, получавших фиксированную комбинацию [12]. Возможное объяснение этого представлено ниже.
Интересные данные были также получены в работе Calissendorff et al. [7]. Ими было показано, что после однократного закапывания фиксированной комбинации латанопрост/тимолол и ее компонентов по отдельности абсорбция латанопроста и тимолола во влагу передней камеры происходит одинаково. Однако после закапывания отмечается более высокая концентрация кислоты латанопроста в водянистой влаге передней камеры глаза при использовании фиксированной комбинации латанопрост/ тимолол (максимум 30 нг/мл) по сравнению с латанопростом (максимум 15 нг/мл). Площадь под кривой концентрация/время (AUC), позволяющая судить о биодоступности препарата, оказалась в 2,4 раза больше при использовании фиксированной комбинации, чем при применении монопрепарата латанопроста. Автор объясняет полученные данные способностью тимолола к уменьшению продукции водянистой влаги. Однако максимальное время нахождения кислоты латанопроста во влаге передней камеры и период полувыведения были одинаковыми в обеих группах. Тимолол в составе фиксированной комбинации латанопрост/тимолол используется 1 р./сут, в то время как монотерапия подразумевает закапывание бета-блокатора 2 р./сут (если не используются пролонгированные формы), та же кратность закапывания применяется и при раздельном назначении компонентов комбинации.
Перечисленные факты не могут иметь однозначного объяснения прежде всего потому, что увеосклеральный путь оттока, воздействие на который составляет основу механизма действия простагландинов, не изучен в полной мере. Было высказано предположение, что ключевым моментом является активация увеосклерального оттока простагландином, способствующая тому, что в зоне медленного тока жидкости в пространствах между волокон цилиарной мышцы оказываются оба действующих компонента фиксированной комбинации [2]. Таким образом, тимолол дольше продолжает действовать в своей основной точке приложения вместо альтернативы быть выведенным из глаза преимущественно по синусному пути. Это обстоятельство также может способствовать уменьшению выраженности системных побочных эффектов бета-блокатора. Что же касается действия латанопроста в составе комбинации по сравнению с монотерапией, то, по-видимому, в условиях сниженной продукции внутриглазной жидкости он также с меньшей скоростью выводится из глаза по синусному пути, что способствует уменьшению побочных эффектов (прежде всего гиперемии и раздраженности глаз). Обращает на себя внимание также тот факт, что вещества, составляющие фиксированную комбинацию, имеют те же концентрации, что и при раздельном применении. Отсутствие необходимости повышения концентрации составляющих (как, например, в комбинациях тимолола и пилокарпина), возможно, также объясняется отсутствием эффекта активации синусного оттока и ускорением вымывания компонентов.
С целью дальнейшего изучения механизма действия фиксированной комбинации латанопрост/тимолол, а также для получения дополнительных клинических данных нами проведено исследование увеосклерального оттока у пациентов с ПОУГ, получавших медикаментозную терапию препаратами латанопрост 0,005% (Ксалатан, Pfizer) и фиксированной комбинацией латанопрост 0,005% / тимолол 0,5% (Ксалаком, Pfizer).
В исследовании приняли участие 49 пациентов в возрасте от 47 до 74 лет с впервые выявленной глаукомой. На первом визите проводилось обследование, и в случае установки диагноза «ПОУГ» и назначения терапии пациент включался в исследование. Последующие визиты проводились с интервалом 20–24 дня, на них контролировались результаты проводимого лечения, и в случае его недостаточной эффективности выполнялась коррекция назначений.
Все пациенты были направлены в глаукомный кабинет с диагнозом «Подозрение на глаукому». На первом визите было проведено комплексное обследование на глаукому, которое включало следующий диагностический набор: автоматическая пневмотонометрия, автоматическая рефрактометрия, визометрия, статическая компьютерная периметрия с использованием теста 24-2, биомикроскопия, гониоскопия, офтальмоскопия с использованием высокодиоптрийных линз, Гейдельбергская ретинальная томография, оптическая когерентная томография диска зрительного нерва и слоя нервных волокон сетчатки, кератопахиметрия, тонография, динамическая контурная тонометрия тонометром Pascal (по показаниям) и измерение увеосклерального оттока. Метод клинического измерения увеосклерального оттока разработан на кафедре офтальмологии Омской государственной медицинской академии профессором Н.В. Косых [3]. В последующем он был модифицирован профессором О.И. Лебедевым с соавт. [5]. Для блокирования эписклеральных венозных сосудов при измерении увеосклерального оттока мы использовали интерфейс Patient Interface Clip производства Technolas Perfect Vision. Для определения коэффициента легкости оттока по увеосклеральному пути тонография по А.П. Нестерову проводилась после наложения вакуума на фоне блокированных эписклеральных венозных сосудов, что практически исключало возможность оттока жидкости по синусному пути. Полученный в условиях вакуум-компрессии коэффициент легкости оттока обозначался как Сувео (коэффициент легкости оттока по увеосклеральному пути). Затем рассчитывался увеосклеральный коэффициент Кувео, который определялся как отношение Сувео к Собщ. Последний определялся при стандартной тонографии до наложения вакуума.
На основании проведенного комплексного обследования на первом визите диагноз «ПОУГ» был поставлен 49 пациентам. Распределение пациентов по возрасту и стадиям глаукомы представлено в таблице 1.
После установки диагноза всем 49 пациентам была назначена монотерапия препаратом простагландинового ряда латанопростом 0,005% 1 р./сут вечером. На 2-м визите оценивались переносимость препарата, соблюдение режима закапывания, уровень ВГД, соответствие достигнутого уровня ВГД давлению цели, а также проводилось тонографическое исследование с определением увеосклерального оттока. В случае, если целевое давление не было достигнуто, проводилась коррекция медикаментозного режима. У пациентов, получавших аналог простагландина, препарат менялся на фиксированную комбинацию латанопрост/тимолол либо дополнительно назначалась фиксированная комбинация ингибитор карбоангидразы/тимолол или бримонидин/тимолол. В некоторых случаях планировалось лазерное или хирургическое гипотензивное вмешательство. На 3-м визите после коррекции терапии повторно определялись уровень ВГД, соответствие достигнутого уровня ВГД давлению цели, а также проводилось тонографическое исследование с определением увеосклерального оттока.
В данной статье представлены результаты измерения увеосклерального оттока для 2-х групп пациентов разного возраста, получавших терапию латанопростом и фиксированной комбинацией латанопрост/тимолол. В группе пациентов моложе 60 лет монотерапия латанопростом была назначена 21 пациенту. У 7 больных из 21 на 2-м визите латанопрост был заменен фиксированной комбинацией латанопрост/тимолол. В группе пациентов старше 60 лет монотерапия латанопростом была назначена 28 пациентам. У 13 больных из 28 на 2-м визите латанопрост был заменен фиксированной комбинацией латанопрост/тимолол. На 2-м и 3-м визитах из 20 пациентов, получавших фиксированную комбинацию латанопрост/тимолол, 5 были переведены на другие виды лечения. Распределение пациентов 2-х возрастных групп по видам лечения, которое обеспечило компенсацию ВГД, представлено в таблице 2.
Количество исследований увеосклерального оттока, выполненных у пациентов всех групп, представлено в таблице 3. Исследование проводилось на 1-м, 2-м и 3-м визитах при умеренно повышенном ВГД в отсутствие терапии и при компенсированном ВГД на фоне терапии. Подгрупповой анализ не продемонстрировал достоверной разницы между тонографическими показателями пациентов с начальной и развитой стадиями глаукомы. Что касается пациентов с III и IV стадией глаукомы, то их количество было недостаточным для формирования выводов о характерной картине тонографических показателей.
Поскольку из всех тонографических показателей наименьшую зависимость от уровня ВГД продемонстрировал увеосклеральный коэффициент, то именно он анализировался нами как показатель, наиболее точно позволяющий судить об активности увеосклерального оттока. Результаты определения увеосклерального коэффициента приведены в таблице 4.
Назначение латанопроста вызвало существенное повышение доли увеосклерального оттока, которое в большей степени было выражено в группе пациентов моложе 60 лет. В группе пациентов, получавших фиксированную комбинацию, также отмечено существенное повышение значения увеосклерального коэффициента, различия между группами пациентов разного возраста не выявлено. Возможно, это связано с воздействием бета-блокатора.
С нашей точки зрения, более эффективное воздействие гипотензивных препаратов на увеосклеральный отток у пациентов младше 60 лет может быть объяснено большей активностью цилиарной мышцы. Экспериментальные исследования дренажной системы глаза убедительно показывают, что именно цилиарная мышца является важнейшим звеном увеосклерального пути оттока. Поскольку цилиарная мышца является также основным звеном аккомодационного аппарата, то ее сократительная активность, по-видимому, оказывает влияние на интенсивность увеосклерального оттока. Аккомодационный аппарат претерпевает существенные изменения в процессе старения, поэтому успех медикаментозной активации увеосклерального оттока у более молодых пациентов может быть объяснен большей сократительной активностью цилиарной мышцы и достаточным объемом ее пространств.
Таким образом, клиническое измерение увеосклерального оттока у пациентов с ПОУГ, получавших гипотензивную медикаментозную терапию латанопростом и фиксированной комбинацией латанопрост/тимолол, показало, что наиболее выраженная активация увеосклерального оттока внутриглазной жидкости, проявляющаяся повышением увеосклерального тонографического коэффициента, получена в группе пациентов, получавших монотерапию латанопростом. При замене препарата на фиксированную комбинацию латанопрост/тимолол удельный вес увеосклерального оттока снижается, что объясняется уменьшением продукции водянистой влаги. Как исходный увеосклеральный коэффициент, так и его изменения были больше в группе пациентов моложе 60 лет. По нашему мнению, медикаментозная активация увеосклерального оттока наиболее эффективна в данной возрастной группе.
Литература
1. Глаукома. Национальное руководство / под ред. Е.А. Егорова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. 824 с.
2. Золотарёв А.В., Карлова Е.В. О механизме действия фиксированной комбинации латанопроста и тимолола // Офтальмологические ведомости. 2011. Т. IV. № 2. С. 71–75.
3. Косых Н.В. Новая трактовка результатов тонографии глаз с учетом увеосклерального оттока внутриглазной жидкости // Вестник офтальмологии. 1984. № 4. С. 14–16.
4. Либман Е.С. Инвалидность вследствие патологии органа зрения (в кн.: Офтальмология. Национальное руководство / под ред. С.Э. Аветисова, Е.А. Егорова, Л.К. Мошетовой, В.В. Нероева, Х.П. Тахчиди). М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. С. 19–25.
5. Столяров Г.М., Лебедев О.И., Золотарев А.В., Карлова Е.В. Метод количественной клинической оценки увеосклерального пути оттока у человека // Практическая медицина. 2012. № 4 (59). Т. 1. С. 201–203.
6. Bourne R.R.A., Jonas J.B., Flaxman S.R. et al. Prevalence and causes of vision loss in high-income countries and in Eastern and Central Europe: 1990-2010 // Br. J. Ophthalmol. 2014. Vol. 98. No. 5. P. 629–638.
7. Calissendorff B., Sjoquist B., Hogberg G., Grunge-Lowerud A. Bioavailability in the human eye of a fixed combination of latanoprost and timolol compared to monotherapy // Journal of Ocular Pharmacology and Therapeutics. 2002. Vol. 18. No. 2. P. 127–131.
8. Cheng J.W., Cheng S.W., Gao L.D., Lu G.C., Wei R.L. Intraocular pressure-lowering effects of commonly used fixed-combination drugs with timolol: a systematic review and meta-analysis // September 2012. Vol. 7. Issue 9. E45079.
9. Claxton A.J., Cramer J., Pierce C. A systematic review of the associations between dose regimens and medication compliance // Clin. Ther. 2001. Vol. 23. No. 8. P. 1296–1310.
10. Cox J.A., Mollan S.P., Bankart J., Robinson R. Efficacy of antiglaucoma fixed combination therapy versus unfixed components in reducing intraocular pressure: a systematic review // Br. J. Ophthalmol. 2008. Vol. 92. No. 6. P. 729–734.
11. Diestelhorst M., Larsson L.I. A 12-week, randomized, double-masked, multicenter study of the fixed combination of latanoprost and timolol in the evening versus the individual components // Ophthalmology. 2006. Vol. 113. No. 1. Р. 70–76.
12. Higginbotham E.J., Olander K.W., Kim E.E., Grunden J.W., Kwok K.K., Tressler C.S. Fixed combination of latanoprost and timolol vs individual components for primary open-angle glaucoma or ocular hypertension // Arch. Ophthalmol. 2010. Vol. 128. No. 2. P. 165–172.
13. Malihi M., Moura Filho E.R., Hodge D.O., Sit A.J. Long-term trends in glaucoma-related blindness in Olmsted County, Minnesota // Ophthalmology. 2014. Vol. 121. No. 1. P. 134–141.
14. Tsai T., Robin A.L., Smith J.P. An evaluation of how glaucoma patients use topical medications: a pilot study // Trans. Am. Ophthalmol. Soc. 2007. Vol. 105. P. 29–35.
