Введение
Рак шейки матки (РШМ) по-прежнему остается чрезвычайно важной проблемой здравоохранения во всем мире. По данным Международного агентства по изучению рака, ежегодно в мире регистрируется около 570 тыс. случаев РШМ [1]. В России стандартизированный показатель заболеваемости РШМ в 2019 г. составил 15,4 на 100 тыс. населения, что соответствует 17 221 случаю [2]. В течение последнего десятилетия отмечен рост заболеваемости РШМ в возрастной группе 20–40 лет практически вдвое (41,2% среди всех возрастных групп) [3]. Летальность на первом году с момента установления диагноза в 2019 г. составила 13,5% [2]. По оценкам экспертов, при таких тенденциях к 2029–2033 гг. число новых случаев РШМ в России может достигнуть 22 100, а число смертей от этого заболевания — 10 500 [4].
Химиолучевая терапия является стандартом лечения местно-распространенного рака шейки матки (МРРШМ) [5]. Однако в последнее время все чаще публикуются работы, посвященные разработке новых подходов к комплексному лечению РШМ с включением различных вариантов индукционной химиотерапии [6].
Одним из основных достижений современной онкологии является раскрытие новых этиологических и патогенетических особенностей злокачественных процессов. РШМ с этой точки зрения является уникальной опухолью, так как область исследований, посвященных папилломавирусному канцерогенезу, в настоящее время очень обширна и довольно хорошо структурирована [7].
Цель исследования: изучить возможности улучшения непосредственных и отдаленных результатов лечения больных МРРШМ за счет применения модифицированной неоадъювантной полихимиотерапии (НАПХТ).
Материал и методы
Проспективное контролируемое одноцентровое исследование начато в 2012 г. В исследование включены данные о 237 больных МРРШМ стадий T2а-3аN0-1M0, находившихся на лечении в отделении онкогинекологии ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России (Ростов-на-Дону). Основным критерием включения больных в исследование являлась морфологически подтвержденная плоскоклеточная форма РШМ. Критериями невключения в исследование были другие морфологические формы РШМ (опухоли из железистого эпителия, мезенхимальные и смешанные опухоли).
Общая характеристика больных. В исследование включены пациентки в возрасте от 24 лет до 61 года. Наибольший удельный вес (84,8%) пришелся на возрастную группу от 30 до 49 лет (n=201). В большинстве случаев первичная опухоль была расценена как соответствующая стадии T2b (опухоль шейки матки выходит за пределы матки, в опухолевую инфильтрацию вовлечен параметрий) — 204 (86,1%) женщины. В 11,4% наблюдений размеры первичной опухоли соответствовали стадии T2a (опухоль шейки матки выходит за пределы матки, параметральная инвазия отсутствует); в 2,5% случаев — Т3а (метастазы в нижнюю треть влагалища). Отдаленных метастазов не выявлено. Во всех группах больных преобладала умеренно дифференцированная карцинома — 150 (63,3%) пациенток и смешанная форма роста опухоли — 177 (74,7%) больных. По шкале ECOG-ВОЗ у 168 (70,9%) больных общее состояние оценено в 0 баллов, у 69 (29,1%) — в 1 балл.
Лечение начинали с проведения курсов НАПХТ. В зависимости от модификации неоадъювантного этапа лечения пациентки были разделены на три группы: контрольную и две основные. Набор в группы осуществлялся методом независимой последовательной рандомизации пациенток с помощью таблицы случайных чисел, сгенерированной в Statistica.
Контрольную группу составили 84 больных, получавших внутривенную химиотерапию препаратами цисплатин в дозе 75 мг/м2 в/в капельно в 1-й день и блеомицетин в дозе 20 мг/м2 в/в струйно в 1-й и в 5-й дни химиотерапии.
В 1-ю основную группу вошли 60 больных, которым в 1-й день программы лечения проводили сеанс лечебного плазмафереза, через сутки после которого начинали курс химиотерапии по схеме цисплатин 75 мг/м2 в/в капельно в 1-й день + блеомицетин 20 мг/м2 в 1-й и 5-й дни в/в струйно [8].
Во 2-й основной группе (n=93) в 1-й день программы лечения проводили сеанс лечебного плазмафереза; через сутки после которого начинали курс химиотерапии по схеме цисплатин 75 мг/м2 в/в капельно в 1-й день + блеомицетин 20 мг/м2 в 1-й и 5-й дни в/в струйно. Параллельно каждому курсу НАПХТ проводили курс неспецифической иммунотерапии индуктором эндогенного интерферона (ИФН) аллофероном (Аллокин-альфа), 6 инъекций подкожно через день [9].
Количество курсов было индивидуальным в каждом конкретном случае (от 1 до 3), но ни у одной больной не превышало 3 курсов. Спустя 3 нед. после завершения каждого курса НАПХТ проводили обследование больных, на основании чего принимали решение о дальнейшей тактике лечения. Следующим этапом проводили хирургическое лечение в объеме Piver III или химиолучевую терапию.
После планирования тактики лечения ex consilio все пациентки были детально информированы о способе и особенностях предстоящей терапии и подписывали информированное согласие. На внедрение нового варианта неоадъювантной химиотерапии получено разрешение этического комитета ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России г. Ростова-на-Дону.
Результаты НАПХТ (т. е. непосредственные результаты лечения) оценивали по шкале RECIST1.1 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors). В качестве прямого критерия эффективности лечения была выбрана общая выживаемость — выживаемость больных от момента диагностики заболевания до летального исхода, независимо от любой причины. Безрецидивная выживаемость расценивалась как выживаемость от времени наступления ремиссии до возникновения рецидива [10]. Кроме того, оценивали побочные токсические проявления химиотерапии, используя классификацию CTCAE version 4.03.
Статистическую обработку проводили с помощью стандартного пакета программ Statistica 10.0. Использовали критерий достоверности Стьюдента (t), согласно которому статистически значимым считалось различие с вероятностью безошибочного прогноза не менее 95%, т. е. при р<0,05; непараметрический критерий Манна — Уитни. Для оценки отдаленных результатов (выживаемости) использовали метод Каплана — Мейера, при сравнительном анализе статистическую значимость различий оценивали с помощью Log-rank-теста.
Результаты исследования
Пациентки контрольной и обеих основных групп были сопоставимы по возрасту и общему состоянию, стадии распространения, степени дифференцировки и форме роста опухоли. Проведение предоперационной химиотерапии оказывало ингибирующее влияние на рост опухоли во всех случаях. Прогрессирование заболевания на фоне НАПХТ не отмечено ни у одной больной (табл. 1). Во всех группах преобладала частичная регрессия опухоли: 51,2% — в контрольной группе, 66,7% — в 1-й основной и 67,7% — во 2-й основной группах. При этом отмечена значительная разница по показателям полной регрессии опухоли и стабилизации процесса. Так, ответ опухоли на лечение, расцененный как стабилизация, был максимальным при стандартном внутривенном введении химиопрепаратов (45,2%). В обеих основных группах стабилизация отмечена у значительно меньшего количества больных: 18,3% при добавлении к НАПХТ только сеанса плазмафереза и лишь у 6,5% при сочетании плазмафереза, НАПХТ и аллоферона. На этом фоне во 2-й основной группе отмечено максимальное количество полных ответов опухоли на лечение среди всех больных — 25,8%, тогда как в контрольной группе полная регрессия опухоли была лишь в 3,6% наблюдений.
Следует отметить, что в нашем онкоцентре критерием отбора больных РШМ на хирургическое лечение после проведения инициальной цитостатической терапии является только полная и частичная регрессия опухоли. Стабилизацию процесса (т. е. сохраняющуюся инфильтрацию параметральной и парацервикальной клетчатки) рассматривают как неблагоприятный для проведения хирургического этапа лечения ответ в связи с крайне высоким риском наличия остаточной опухоли после выполнения оперативного пособия, а следовательно, с потенциально высоким риском параметральных рецидивов. Больные со стабилизацией опухолевого процесса после НАПХТ — кандидаты на последующее химиолучевое лечение.
Из всех 237 больных, включенных в исследование, после завершения неоадъювантного этапа лечения прооперированы 182 (76,8%) женщины в объеме операции Piver III (табл. 2). Больным, у которых после 3 курсов НАПХТ не достигнута полная или частичная регрессия опухоли, проводили химиолучевую терапию (55 (23,2%) женщин). В контрольной группе со стандартным внутривенным введением цитостатиков только в половине случаев выполнен хирургический этап лечения, а другая половина больных отправлена на химиолучевую терапию. В обеих основных группах прооперировано большинство больных, превышающих контроль на 26,8% в 1-й основной группе и на 38,7% — во 2-й.
Реализация эффекта и сроки выполнения радикальной операции от момента начала индукционной химиотерапии в разных группах имели существенные отличия. Сохраняя персонализированный подход к лечению, спустя 3 нед. после проведения каждого курса НАПХТ оценивали объективный эффект лечения (табл. 3).
По мере увеличения числа компонентов проводимой НАПХТ уменьшалось количество курсов цитостатической терапии, необходимых для перевода опухоли в резектабельное состояние. Так, 3 курса химиотерапии при стандартной НАПХТ было проведено более чем в 2/3 случаев, при добавлении сеанса плазмафереза — в половине наблюдений, а при введении аллоферона — лишь в четверти случаев. Двух курсов НАПХТ для выполнения хирургического этапа лечения оказалось достаточным только 25% больных контрольной группы, тогда как в 1-й и 2-й основных группах после двух курсов были прооперированы 40% и 55,9% соответственно. В пятой части случаев больным, которым был выполнен плазмаферез и введен аллоферон на фоне НАПХТ, достаточно было всего 1 курса противоопухолевой химиоиммунотерапии.
Установлено, что в основной группе (в целом) нежелательные явления развивались реже и были менее выраженными: гастроинтестинальная токсичность не превышала 1-й степени и наблюдалась у 12,4% больных, алопеция — только у 5 (3,3%) пациенток, гематологической токсичности не отмечено ни в одном случае. Таким образом, включение в программу лечения плазмафереза и аллоферона не приводило к нарушению интервального режима, но ускоряло сроки проведения хирургического этапа, тогда как в контрольной группе у 25% больных гематологическая токсичность 2-й степени (в основном за счет развития лейкопении и нейтропении) требовала отсрочки последующих этапов лечения. Развитие гастроинтестинальной токсичности 2–3-й степени (за счет цисплатина) в группе получавших стандартную химиотерапию констатировали в 53,5% наблюдений, что требовало более длительного пребывания пациенток в стационаре и проведения дополнительной инфузионной детоксикационной и сопроводительной терапии. Алопеция в контрольной группе отмечена в 35,7% наблюдений (30 пациенток), гиперпигментация кожи была одинаково выраженной во всех группах. Легочной токсичности (побочное действие блеомицетина) в нашем исследовании не зафиксировано ни в одном случае.
При оценке 5-летней безрецидивной выживаемости больных мы получили следующие показатели. В группе больных со стандартным введением цитостатиков безрецидивная выживаемость была равна 44,5±6,7%, в группе больных с предварительным сеансом плазмафереза перед химиотерапией — 48,5±6,4%, а в группе больных с проведением плазмафереза, химиотерапии и введением индуктора эндогенного интерфероногенеза аллоферона — 69,3±6,4%. Медиана безрецидивного периода в 1-й основной группе составила 60,0±2,1 мес., в контрольной группе — 34,5±1,9 мес. Медиана безрецидивного периода во 2-й основной группе не достигнута (рис. 1).
Общая 5-летняя выживаемость при использовании стандартных методик химиотерапии оказалась равной 51,5±6,5%, при предварительном проведении сеанса плазмафереза — 66,7±6,4%, а при добавлении в комплекс неоадъювантного лечения плазмафереза и неспецифической иммунотерапии препаратом аллоферон — 83,5±4,4%. Медиана общей 5-летней выживаемости не достигнута ни в одной группе (рис. 2).
Обсуждение
Целесообразность применения индукционной химиотерапии при МРРШМ остается предметом дискуссий между онкогинекологами, химиотерапевтами и радиологами. Поиск путей увеличения эффективности лечения лежит в разных плоскостях. Так, ученые ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н. Блохина», применяя 3 стандартных курса полихимиотерапии (по схеме: паклитаксел, цисплатин), доказали высокую эффективность предоперационной химиотерапии, достоверно увеличивающей общую и безрецидивную выживаемость больных [11]. Результаты исследования «ФГБУ НМИЦ онкологии им. Н.Н. Петрова» расширили перспективы лечения МРРШМ за счет применения дозоинтенсивной платиносодержащей химиотерапии в комбинации с доксорубицином [6].
Эффективность одних и тех же химиопрепаратов при введении их разным больным неодинакова [12]. Она зависит, в частности, от уровня эндогенной интоксикации пациента, которая в свою очередь приводит к развитию лекарственной резистентности и функциональному нарушению систем естественной детоксикации. Способностью деблокировать рецепторы клеток крови и транспортных белков от лигандов различной природы и тем самым сделать их доступными для новых лекарственных препаратов обладает один из методов экстракорпоральной гемокоррекции — плазмаферез [13, 14]. Также при предварительном проведении плазмафереза купируются явления печеночной дисфункции и восстанавливается монооксигеназное окисление, ответственное за метаболизм большинства известных химиопрепаратов [15]. Доказано, что плазмаферез способен нивелировать постхимиотерапевтическую иммуносупрессию за счет уменьшения остаточных концентраций цитостатиков в кровеносном русле [16]. Полученные нами данные об улучшении непосредственных и отдаленных результатов лечения с предварительным сеансом плазмафереза перед проведением курса НАПХТ подтверждают данные литературы об основных биологических эффектах плазмафереза [17, 18]. Таким образом, не увеличивая дозу и количество применяемых цитостатиков, можно влиять на биодоступность лекарственных препаратов.
Учитывая, что максимально эффективной терапией любого заболевания является этиотропное лечение, а РШМ — одно из немногих онкологических заболеваний с доказанной причиной возникновения (вирус папилломы человека), мы попытались использовать возможность влияния на причину опухоли [19]. В исследованиях [20, 21] доказана эффективность применения отечественного иммуномодулятора аллоферона в лечении больных пре- и микроинвазивным РШМ, что позволило нам использовать этот препарат в комплексном лечении больных МРРШМ. Основными точками приложения аллоферона являются: активация системы естественных киллеров, индукция синтеза эндогенных ИФН, преимущественно ИФН-γ, активация цитотоксических Т-клеток CD3+HLA-DR+ даже на фоне снижения абсолютного числа CD3+CD8+-клеток, что важно для реализации противоопухолевого ответа [22]. Как видно из представленных данных, в группе больных с модификацией НАПХТ плазмаферезом и аллофероном нам удалось достигнуть максимального количества объективных ответов на лечение и достоверного увеличения общей и безрецидивной выживаемости больных.
При внедрении любого нового метода лечения необходимо оценивать не только улучшение результатов терапии, но и возможность их достижения на фоне снижения частоты и выраженности побочных нежелательных явлений. В нашем исследовании уменьшение токсичности модифицированной химиотерапии можно связать с основными эффектами экстракорпоральной гемокоррекции и неспецифической иммунотерапии. Проведение плазмафереза способствовало уменьшению фоновой эндогенной интоксикации, вследствие чего гастроинтестинальная токсичность в основной группе больных была менее выраженной. Иммунокорригирующее действие плазмафереза и индуктора эндогенного интерфероногенеза аллоферона обусловило отсутствие гематологической токсичности в основных группах больных.
Заключение
Плазмаферез обладает опосредованным иммуномодулирующим эффектом за счет деблокирования рецепторного аппарата клетки, предоставляя возможность реализации прямого иммуномодулирующего и противовирусного действия аллоферона. Предлагаемый метод комплексного лечения больных МРРШМ с включением в программу лечения плазмафереза и неоадъювантной неспецифической иммунотерапии аллофероном в сочетании с цитотоксической терапией обладает усиленным противоопухолевым эффектом, позволяет в более короткие сроки и в большем проценте случаев добиться регрессии опухоли без развития серьезных нежелательных явлений, влияющих на качество жизни больных. Применение вышеописанного метода позволило увеличить общую выживаемость больных с 51,5% до 83,5% и безрецидивную выживаемость с 44,5% до 69,3%, что является главной целью противоопухолевого лечения любого онкологического заболевания.
Сведения об авторах:
Меньшенина Анна Петровна — к.м.н., ведущий научный сотрудник отдела опухолей репродуктивной системы ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России; 344037, Россия, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, д. 63; ORCID iD 0000-0002-7968-5078.
Моисеенко Татьяна Ивановна — д.м.н., профессор, главный научный сотрудник отдела опухолей репродуктивной системы ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России; 344037, Россия, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, д. 63; ORCID iD 0000-0003-4037-7649.
Франциянц Елена Михайловна — д.б.н., профессор, заместитель генерального директора по науке ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России; 344037, Россия, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, д. 63; ORCID iD 0000-0002-5191-1758.
Ушакова Наталья Дмитриевна — д.м.н., профессор, врач отделения анестезиологии и реанимации ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России; 344037, Россия, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, д. 63.
Вереникина Екатерина Владимировна — к.м.н., заведующая отделением онкогинекологии ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России; 344037, Россия, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, д. 63; ORCID iD 0000-0002-1084-5176.
Адамян Мери Людвиковна — к.м.н., научный сотрудник отдела опухолей репродуктивной системы ФГБУ «НМИЦ онкологии» Минздрава России; 344037, Россия, г. Ростов-на-Дону, ул. 14-я линия, д. 63; ORCID iD 0000-0003-4188-3746.
Контактная информация: Меньшенина Анна Петровна, e-mail: anna.menshenina.00@mail.ru.
Прозрачность финансовой деятельности: никто из авторов не имеет финансовой заинтересованности в представленных материалах или методах.
Конфликт интересов отсутствует.
Статья поступила 02.08.2021.
Поступила после рецензирования 25.08.2021.
Принята в печать 17.09.2021.
About the authors:
Anna P. Menshenina — C. Sc. (Med.), Leading Researcher of the Department of Reproductive System Tumors, National
Medical Research Centre for Oncology; 63, 14th Line str., Rostov-on-Don, 344037, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-7968-5078.
Tatiana I. Moiseenko — Dr. Sc. (Med.), Professor, Leading Researcher of the Department of Reproductive System Tumors, National Medical Research Centre for Oncology; 63, 14th Line str., Rostov-on-Don, 344037, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-4037-7649.
Elena M. Frantsiyants — Dr. Sc. (Bio.), Professor, Deputy Director for Science, National Medical Research Centre for Oncology; 63, 14th Line str., Rostov-on-Don, 344037, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-5191-1758.
Natalia D. Ushakova — Dr. Sc. (Med.), Professor, Doctor of the Department of Anesthesiology and Resuscitation, National Medical Research Centre for Oncology; 63, 14th Line str., Rostov-on-Don, 344037, Russian Federation.
Ekaterina V. Verenikina — C. Sc. (Med.), Head of the Department of Oncogynecology, National Medical Research Centre for Oncology; 63, 14th Line str., Rostov-on-Don, 344037, Russian Federation; ORCID iD 0000-0002-1084-5176.
Mery L. Adamyan — C. Sc. (Med.), Researcher of the Department of Reproductive System Tumors, National Medical Research Centre for Oncology; 63, 14th Line str., Rostov-on-Don, 344037, Russian Federation; ORCID iD 0000-0003-4188-3746.
Contact information: Anna P. Menshenina, e-mail: anna.menshenina.00@mail.ru.
Financial Disclosure: no authors have a financial or property interest in any material or method mentioned.
There is no conflict of interests.
Received 02.08.2021.
Revised 25.08.2021.
Accepted 17.09.2021.