Актуальность проблемы

     Масштабы медико-социальной проблемы боли в спине потрясают не только воображение врачей всех специальностей, но и грозят общепопуляционной пандемией. Во втором десятилетии XXI в. более 90% человеческой популяции на Земле подвержены болевым проявлениям в спине, ограничивающим профессиональную деятельность, выполнение бытовых задач и оптимальный уровень социализации [1].
     Хроническая боль в спине является главной причиной нетрудоспособности [2]. Болевые синдромы в структуре глобального бремени болезней занимают ведущее место во всех странах мира, приводя на протяжении последних двух десятилетий к значительному увеличению количества лет, прожитых с нарушенным здоровьем, и значительному ухудшению качества жизни населения.
     В США отмечается ежегодное (с 1992 г.) увеличение распространенности боли в нижней части спины (БНС) на 11,6% во всех демографических группах [3].
Эпидемиологические исследования, изучавшие структуру причин БНС, позволили установить: 80–85% болевых синдромов связаны с неспецифической болью в спине, 10–15% — с радикулопатиями, 1–5% — со специфическими болями в спине, обусловленными серьезной патологией [4].
     Проведенные клинические исследования с постанализом эффективности комплексной терапии боли выявили крайне низкую эффективность терапии БНС. В среднем лишь 20% пациентов удовлетворены обезболивающей терапией [5].
     Анализ причин низкой эффективности методологических подходов к терапии БНС выявляет несколько факторов:
     отсутствие в рутинной практике единого подхода к нозологической характеристике морфологических изменений в структурах позвоночника;
     низкое внимание к «красным флагам» при боли в спине (ночные боли и другие проявления воспалительной боли, отсутствие алгических поз и приемов, кратковременное улучшение после физической нагрузки, эффективность только диклофенака натрия, симптомы, указывающие на аневризму брюшного отдела аорты, и пр.);
     игнорирование в лечебной тактике БНС декомпенсации отдельных нозологических форм коморбидности (гиперхолестеринемия, гиперурикемия, анемия, декомпенсация углеводного обмена, гипотиреоз, обострение хронической обструктивной болезни легких, коллагенозы, инфекционные поражения позвоночника);
     сведение лечебной тактики только к назначению нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и миорелаксантов;
     отсутствие адекватного лечения нейропатического и психогенного компонентов болевого синдрома;
     низкая доступность и низкая приверженность полноценным реабилитационным программам;
     недооценка роли травматических повреждений, в т. ч. связанных с профессиональным спортом.

    Нозологическая характеристика БНС

     Наиболее очевидной проблемой рутинной клинической практики является отсутствие на территории РФ единого подхода к нозологической характеристике причин болевого синдрома в спине. Оптимальной клинической характеристикой БНС может служить классификация, обозначенная в клинических рекомендациях Ассоциации врачей общей практики (семейных врачей) Российской Федерации «Диагностика и лечение хронической боли в спине в общей врачебной практике» (2014).

    Подходы к нозологической характеристике БНС

    Этиопатогенетический подход

     Первичная БНС обусловлена дистрофическими и/или функциональными изменениями в тканях позвоночника (межпозвонковые суставы, межпозвонковые диски (МПД), фасции, мышцы, сухожилия) с возможным вовлечением смежных структур (корешок, нерв).
     Вторичная БНС в основе своей имеет причины: врожденные аномалии (люмбализация, spina bifida, и т.д.), травмы (переломы позвонков, протрузии МПД и др.), артриты (анкилозирующий спондилит, реактивный артрит, ревматоидный артрит и др.), другие заболевания позвоночника (опухоли, инфекции, нарушения метаболизма и др.), проекционные боли при заболеваниях внутренних органов (желудка, поджелудочной железы, кишечника, брюшной аорты и др.), заболевания мочеполовых органов.

     Этиологический подход

     Вертеброгенные причины БНС: грыжа (пролапс) или протрузия МПД; спондилез; остеофиты; сакрализация или люмбализация; спондилоартроз (фасеточный синдром); анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева); спинальный стеноз (вторичный стеноз позвоночного канала, отмечающийся часто на фоне его врожденной узости); нестабильность позвоночно-двигательного сегмента (особенно ретроспондилолистез); переломы позвонков (в т. ч. компрессионные на фоне остеопороза); остеопороз; первичные/вторичные опухоли позвоночника, спинного мозга и корешков; врожденные или приобретенные деформации позвоночника (кифосколиоз, сколиоз, гиперлордоз); функциональные биомеханические нарушения в межпозвонковых двигательных сегментах с нарушением двигательного стереотипа.
     Невертеброгенные причины БНС: миофасциальный болевой синдром; психогенные боли; отраженные боли в спине при болезнях внутренних органов (сердца, легких, желудочно-кишечного тракта, мочеполовых органов); эпидуральный абсцесс; сирингомиелия.    

    Временной подход:

     острая БНС — продолжается до 6 нед., возникает в ответ на новое повреждение и неразрывно с ним связана;
     подострая БНС — продолжается от 6 до 12 нед.;
     хроническая БНС — продолжается свыше 12 нед., т. е. сверх нормального периода заживления поврежденных тканей;
     рецидивирующая БНС — возникает с интервалом не менее 6 мес. с момента окончания предыдущего обострения, т. е. после полностью бессимптомного периода;
     обострение хронической БНС — если боль возникает менее чем через 6 мес. либо если боль до конца не купировалась.

    Подход МКБ-10

     По МКБ-10, дорсопатии делятся на 3 основные группы: деформирующие дорсопатии, спондилопатии, дорсалгии. В разделе «Спондилопатии» наиболее распространенным дегенеративным изменением является спондилез, в который включены артроз и дегенерация фасеточных суставов (спондилоартроз).

    Спондилоартроз

     Спондилоартроз, как известно, представляет собой дегенеративный процесс, локализующийся в межпозвонковых суставах, являющихся обычными синовиальными суставами с двумя покрытыми гиалиновым хрящом суставными поверхностями [6]. В настоящее время установлено, что МПД — это разновидность хрящевой ткани, богатой протеогликанами, представленными сульфатированными глиозаминогликанами и коллагеном I и II типов. Протеогликаны диска (пульпозного ядра и фиброзного кольца) представлены хондроитинсульфатами, которые гомологичны протеогликанам суставных хрящей периферических суставов. Показано, что процессы дегенерации в межпозвонковых и периферических суставах принципиально не различаются [7].
     Доказано, что процессы поражения хряща в периферических суставах и суставах позвоночника при остеоартрозе (ОА) протекают по однотипному механизму. В основе лежит дисбаланс синтеза и деградации матрикса (снижение выработки протеогликанов, повышение активности протеолитических ферментов и др.) и развитие асептического воспаления (продукция интерлейкинов (ИЛ) — ИЛ-1, ИЛ-6, простагландинов, фактора некроза опухоли α — ФНО-α и др.).
     Спондилоартроз — самая частая причина болей в пояснице у лиц пожилого возраста. При артрозе фасеточных суставов боль обычно двусторонняя, локализуется, в отличие от дискогенной, паравертебрально, а не по средней линии, усиливается при длительном стоянии и разгибании и уменьшается при ходьбе и сидении.
     Установлено, что изменения в МПД, обусловленные старением, появляются у лиц старше 30 лет изначально в матриксе пульпозного ядра с появления очагов зернистого распада, гибели части клеток. Эти изменения нарушают однородность и упорядоченность структуры, ведут к потере воды, снижению внутридискового давления и ухудшению функциональных свойств диска. Дегенерация МПД — многофакторный процесс. В основе вырождения диска лежит генетический дефект. Идентифицировано несколько генов, ответственных за прочность и качество костно-хрящевых структур, — гены синтеза коллагена IX типа, рецептора витамина D, аггрекана, металлопротеиназы. Генетическая «поломка» носит системный характер, что подтверждается высокой распространенностью дегенерации МПД у больных ОА периферических суставов. Триггерным фактором развития дегенеративных изменений в диске служит структурное повреждение фиброзного кольца, приводящее к последующим изменениям в пульпозном ядре и замыкательных пластинах. Структурное повреждение элементов диска приводит в общем случае к развитию каскада метаболических реакций — активного процесса заживления. C возрастом способность к эффективной репарации ослабевает, что приводит к прогрессированию дегенеративных процессов [8].
     Традиционно терапия БНС включает местные и системные НПВП, реже — миорелаксанты (польза от применения не доказана) [9].
     Учитывая совокупность воспалительных и дегенеративных изменений в МПД, сопровождающихся апоптозом клеточных структур, воздействие на метаболизм МПД является одной из новых и современных задач комплексной терапии боли.
      Как наиболее приемлемые средства, способные влиять на метаболические процессы в хрящевой, синовиальной и костной ткани, подавляя синтез провоспалительных медиаторов, для терапии БНС используются хондроитина сульфат (ХС, Хондрогард) и глюкозамина сульфат (ГС, Сустагард Артро).
     Патогенетическое обоснование использования ХС и ГС при БНС понятно и заключается в следующем: эти препараты подавляют экспрессию матричных металлопротеиназ, ИЛ-1b и ИЛ-8, циклооксигеназы-2, ФНО-α, оказывают противовоспалительный эффект за счет подавления каскада асептического воспаления; кроме того, являясь нутриентами, представляющими собой гликозаминогликаны, расположенные в экстрацеллюлярном матриксе хряща МПД, ХС и ГС ингибируют свободные радикалы, способные вызывать разрушение хряща и коллагена, угнетают активность ферментов, вызывающих поражение хрящевой ткани, участвуют в синтезе гликозаминогликанов и увеличивают продукцию внутрисуставной жидкости; к тому же ГС является предшественником гликозаминогликанов и играет важную роль в синтетических процессах. Как показано в целом ряде экспериментальных исследований, данные эффекты способствуют замедлению дегенеративных процессов и восстановлению структуры хрящевой ткани [10].
     К настоящему времени накоплена обширная доказательная база для ХС и ГС в отношении периферического ОА, больше всего в отношении ОА коленных суставов [11–15]. В то же время в последние годы опубликован ряд обнадеживающих результатов эффективности хондроитина и глюкозамина при БНС в комплексной терапии боли [16].
     В настоящей работе продемонстрирована эффективность парентеральных форм ХС и ГС.
     Впервые применение хондропротекторов (ХС) при
хронической боли в спине предпринято в исследовании
K.D. Christensen, L.R. Bucci (1989), где была продемонстрирована их эффективность [17].
      Отдельного внимания заслуживает работа А.Е. Барулина и О.В. Курушиной (2014) [18], в которой авторы сочетали паравертебральное и внутримышечное введение ХС. Авторы делают заключение, что ХС целесообразно вводить паравертебрально и/или локально возле крупного сустава (внутримышечно), что позволяет быстрее и эффективнее достигать максимальных концентраций ХС в регионарном кровотоке пораженных участков опорно-двигательного аппарата и соответственно повышать эффективность лечения и сокращать сроки нетрудоспособности.
     В то же время в публикациях последних лет отмечается необходимость комбинации ХС и ГС в терапии боли при ОА [10]. Важным доводом в пользу совместного применения ХС и ГС служат результаты фармакопротеомного исследования [19], свидетельствующие о достижении сбалансированности метаболических процессов в хондроците (синтез белка и стрессоустойчивость) при использовании этой комбинации.
      Как известно, парентеральные формы ХС и ГС обеспечивают оптимальную концентрацию препаратов в хрящевой ткани уже с первой инъекции, что может влиять и на скорость наступления обезболивающего эффекта. Именно поэтому мы решили провести исследование эффективности и безопасности парентеральной интермиттирующей схемы введения ХС и ГС.
     Цель исследования — оценка эффективности и безопасности интермиттирующей схемы парентерального введения ХС и ГС в совокупности с ежедневной ходьбой и индивидуально подобранным комплексом физических упражнений у пациентов с рецидивом хронической БНС.

    Материал и методы

     Проведено открытое сравнительное исследование. В результате скрининга 118 больных с хронической болью в спине отобрано 70 пациентов, рандомизированных на 2 равные группы методом случайных чисел.
     Критерии включения в исследование: БНС (описываемая терминами: «дорсопатия», «спондилоартрит», «спондилопатия», «протрузия диска», «грыжа диска без неврологического дефицита») >40 мм по визуальной аналоговой шкале боли (ВАШ); ОА коленного сустава II–III рентгенологической стадии по Kellgren — Lowrence; готовность пациента отказаться от приема иных обезболивающих препаратов, кроме назначенных в исследовании; согласие следовать требованиям протокола в течение всего периода исследования; доступность пациента для консультаций и наблюдения в течение всего периода исследования начиная с момента включения в него; готовность отказаться от дополнительного приема НПВП (в 1-й группе) на весь период исследования; подписание информированного согласия на участие в исследовании.
     Критерии исключения: отчетливый невропатический и/или психогенный компонент болевого синдрома; онкологические заболевания любой локализации; сахарный диабет 1-го типа; хроническая болезнь почек с выраженной почечной недостаточностью (уровень креатинина ≥180 ммоль/л, скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин); заболевания печени с печеночной недостаточностью (аутоиммунный гепатит, алкогольная болезнь печени); болезни крови; злоупотребление алкоголем (в среднем ≥20 г чистого этанола в день); психические заболевания; вторичный артроз (инфекционный, подагра); гиперурикемия, которая не объясняется метаболическим синдромом; асептический некроз мыщелков бедренной и большеберцовой костей; операции на коленном суставе или позвоночнике в анамнезе; внутрисуставное и/или паравертебральное введение любых препаратов в течение 6 нед. до начала исследования.
     Для изучения эффективности и безопасности интермиттирующей схемы парентерального введения ХС и ГС в совокупности с ежедневной ходьбой и индивидуально подобранным комплексом физических упражнений у пациентов с рецидивом хронической БНС были определены первичные и вторичные точки оценки.
     Первичные точки: процент пациентов, ответивших на терапию, оцененный по уменьшению боли, согласно общепринятым стандартам (уменьшение боли по ВАШ на ≥50%); оценка динамики боли по ВАШ; сроки наступления обезболивания, удовлетворяющие пациента.
     Вторичные точки: изменение качества жизни; оценка динамики боли в суставах по ВАШ; влияние на основные биохимические параметры (аланинаминотрансфераза — АЛТ, аспартатаминотрансфераза — АСТ, глюкоза крови, креатинин крови), динамика уровня С-реактивного белка (СРБ) в 1-й группе, частота нежелательных явлений.
     Включенные в исследование пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от стратегии терапии болевого синдрома. Пациентам 1-й группы (n=35) была назначена интермиттирующая схема парентерального введения Хондрогарда по 2,0 мл (200 мг) в/м через день № 20 и Сустагарда Артро по 3,0 мл в/м (2,0 мл — 200 мг действующего вещества и 1,0 мл растворителя) через день № 20 [20, 21]. Препараты вводили в режиме чередования: 1-й, 3-й, 5-й, 7-й день и т. д. — ХС; 2-й, 4-й, 6-й день терапии и т. д. — ГС. Каждый пациент был осмотрен терапевтом и неврологом для исключения специфических причин боли в спине. Консилиумом терапевта, невролога и реабилитолога был разработан специальный индивидуальный комплекс упражнений для коленного сустава и нижней части спины. Первые 10 занятий проходили в клинических условиях, далее до конца исследования инструктор ЛФК осуществлял ежедневный мониторинг выполнения упражнений. Все больные 1-й группы выполняли ежедневную индивидуальную норму ходьбы (5000–12 000 шагов в сутки), согласованную консилиумом специалистов. У большинства пациентов эту норму корректировали в зависимости от переносимости, но не менее 10 000 шагов к концу 3-й недели терапии.
     Пациентам 2-й группы (n=35, контроль) рекомендована стандартная терапия, включавшая НПВП, подобранные с учетом фармакологического анамнеза терапии боли. Из них 2 (5,7%) пациента, имевших противопоказания к НПВП (прием оральных антикоагулянтов в связи с наличием неклапанной фибрилляции предсердий) получали парацетамол в дозе 2,0–3,0 г/сут.
     Были назначены следующие НПВП: кетопрофен (7 пациентов, 35%); лорноксикам (8, 22,9%), диклофенак (10, 28,6%), ибупрофен (8, 22,9%). Дозы определяли индивидуально и титровали в зависимости от индивидуальной чувствительности и переносимости. Терапию НПВП и парацетамолом продолжали до достижения обезболивающего эффекта, удовлетворяющего больного, что соответствует стандартным амбулаторным стратегиям лечения обострений болевого синдрома. Пациентам, которые принимали НПВП, был рекомендован прием пантопразола в дозе 20 мг для профилактики НПВП-гастропатии.
     Оценивали эффективность лечения по ВАШ, 100 мм (в начале, на 10-й, 20-й дни, через 6 нед., 2 мес., 6 мес. исследования); тяжесть ОА коленных суставов — с помощью валидизированной шкалы WOMAC (в начале, через 6 нед., 2 мес. и через 6 мес. исследования); качество жизни — по валидизированной русскоязычной версии общего опросника EuroQol-5D (в начале, через 6 нед. и через 6 мес. исследования) [19].
      Для анализа безопасности терапии в начале и в конце исследования были изучены уровни глюкозы в крови натощак, АЛТ, АСТ, креатинина. Кроме того, регистрировали частоту любых нежелательных явлений. У пациентов 1-й группы дополнительно изучали уровень СРБ в сыворотке крови.
     База данных создана в программе Microsoft Exel 2011 для MacOS. Вычисляли средние значения и стандартные отклонения. Достоверность различий оценивали по критерию Стьюдента (двухпарный с неравным отклонением). Анализ данных проводили в программах Microsoft Exel.

    Результаты

     Все включенные пациенты закончили исследование.
     У пациентов 1-й группы к концу инъекционного курса терапии (6 нед.) в 32 (91,4%) случаях уменьшение БНС составило >50%, в среднем — на 68,7% (p<0,05).
    К концу приема НПВП во 2-й группе удалось уменьшить боль в спине в среднем на 48,5% (p<0,05). При этом у 22 (62,9%) пациентов отмечено уменьшение боли в среднем на 56,4%, а у 13 — лишь на 39,2%. Таким образом, добиться эффективного обезболивания удалось у 62,9% пациентов.
     К 3-му визиту на 20-й день большинство пациентов во 2-й (контрольной) группе закончили прием назначенного препарата. Отмечена значительная положительная динамика уменьшения боли, что можно объяснить эффектом курсового приема НПВП. Однако в последующие визиты более выраженное уменьшение боли отмечено у больных 1-й группы.
     Средний срок наступления отчетливого обезболивающего эффекта, удовлетворяющего пациентов, составил 23,1±3,9 дня в 1-й группе.
     Таким образом, показатели эффективности парентеральной интермиттирующей терапии ХС и ГС в совокупности с ежедневной ходьбой и индивидуально подобранным комплексом физических упражнений превосходили показатели эффективности стандартной (амбулаторной) терапии НПВП (до достижения приемлемого обезболивающего эффекта). В 1-й группе эффективное обезболивание достигнуто у 91,4% пациентов, тогда как во 2-й группе — лишь у 62,9 %.
     В то же время у пациентов 1-й группы как после окончания инъекционного курса, так и на последующих визитах установлена положительная динамика изменений балла по опроснику EuroQol-5D. Так, в конце 2-го месяца средний балл составил 85,7±9,4, в конце 6-го месяца — 87,2±10,8 (р<0,05 по сравнению с началом исследования).
     В 1-й группе через 2 и 6 мес. наблюдения интенсивность боли по ВАШ составила 14,1±7,8 и 10,2±9,6 соответственно. Изменения достоверны при сравнении с началом исследования и недостоверны при сравнении между показателями 2-го и 6-го месяцев.
     Межгрупповая разница по уменьшению боли в коленных суставах к концу инъекционного курса терапии составила 22,7% (p<0,05). Таким образом, предложенная методика купирования БНС оказалась эффективна и в отношении болевого синдрома в коленных суставах, связанного с ОА.
     У пациентов обеих групп не отмечено нежелательных явлений ни во время активного лечения, ни во время последующего наблюдения.
     Это относится и к уровню глюкозы в крови, в том числе у 7 пациентов с СД 2-го типа. Отдельный анализ содержания глюкозы в крови натощак у этих больных показал, что в начале и в конце исследования не отмечено достоверной динамики: 6,4±0,7 и 6,2±0,4 ммоль/л соответственно.
     Установлено снижение концентрации СРБ у пациентов 1-й группы на 25% c 5,1 мг/л до 3,8 мг/л (p<0,05). У 11 (31,4%) пациентов этой группы уровень СРБ превышал референсные значения, и в среднем его сывороточная концентрация составила 12,6±2,3 мг/л. За 6 нед. терапии концентрация СРБ у них снизилась в среднем до 4,8±3,1 мг/л (на 38,1% в сравнении с исходным уровнем). Это обстоятельство является дополнительным свидетельством влияния ХС и ГС на интенсивность системного воспаления и согласуется с данными литературы.
     Таким образом, 6-недельная парентеральная интермиттирующая терапия ХС и ГС в совокупности с ежедневной ходьбой и индивидуальным комплексом физических упражнений оказалась достаточно безопасной, хорошо переносилась больными, не вызывала изменений почечных и печеночных функций, не влияла на углеводный обмен. За 6 нед. терапии уровень СРБ уменьшился на 25% в среднем по группе и на 38,1% у больных, у которых этот показатель изначально был повышен.

    Выводы

     Применение парентеральной интермиттирующей терапии ХС и ГС в совокупности с ежедневной ходьбой и индивидуально подобранным комплексом физических упражнений в течение 6 нед. позволяет добиться эффективного обезболивания у 91,4% пациентов, в то время как терапия НПВП — лишь у 62,9%.
     Парентеральная интермиттирующая терапия ХС и ГС в совокупности с ежедневной ходьбой и индивидуально подобранным комплексом физических упражнений в течение 6 нед. позволяет купировать боль в нижней части спины на 69% в сравнении с исходным уровнем, превосходя эффект традиционной (амбулаторной) терапии НПВП более чем на 23%.
     В 1-й группе отмечена устойчивая положительная динамика боли на 2-м и 6-м месяцах наблюдения, что указывает на длительный эффект лечения по данной лечебной методике.
     В 1-й группе показатель качества жизни за 6 мес. увеличился на 56,6%, тогда как в группе сравнения лишь на1%.
    У пациентов 1-й группы содержание СРБ снизилось в среднем на 25% и на 38,1% у больных с исходно
повышенным уровнем СРБ.
     Нежелательных явлений терапии в обеих группах не выявлено.