string(5) "23928"

Системная красная волчанка (СКВ) – аутоиммунное заболевание неизвестной этиологии, при котором вследствие гиперпродукции органонеспецифических аутоантител развивается иммунокомплексное повреждение органов. СКВ свойственны хроническое течение и широкий спектр симптоматики. На ранних стадиях ведущую роль играют проявления основного заболевания, являющиеся основной мишенью терапевтического воздействия. По мере увеличения давности заболевания картина меняется: наряду с возникновением обострений с поражением ранее интактных органов или ухудшением со стороны ранее заинтересованных систем отмечаются симптомы, обусловленные сопутствующей патологией или осложнениями лекарственной терапии. Нередко коморбидные состояния доминируют, определяют качество жизни больного, влияют на прогноз и требуют особых подходов к лечению [1–5].
Проблема коморбидности при СКВ всегда вызывала пристальный интерес. Само заболевание и длительное использование огромного арсенала лекарственных средств рассматриваются как факторы риска развития тяжелых сопутствующих (коморбидных) хронических состояний. Следует напомнить, что под коморбидностью подразумевают «существование или возникновение любого сопутствующего заболевания во время течения конкретной болезни» [6]. Сопутствующая патология может иметь единые патогенетические механизмы (например, раннее развитие атеросклеротического поражения сосудов) или развиваться на фоне течения и лечения основного заболевания (например, хроническая болезнь почек как исход волчаночного нефрита (ВН) или глюкокортикоидный остеопороз (ОП) и сахарный диабет (СД)) [7].

Наиболее частыми коморбидными заболеваниями при СКВ считают кардиоваскулярную патологию, ОП, интерстициальное поражение легких (ИПЛ), хроническую болезнь почек, злокачественные новообразования, депрессию. Особое место занимают инфекционные осложнения, т. к. они зачастую определяют не только тяжесть состояния больного, но и прогноз, вплоть до летального исхода [8, 9]. За последние десятилетия 5–летняя выживаемость больных СКВ достигла 95%, однако до сих пор возможно развитие фатальных ситуаций [10]. Показатели смертности при СКВ в 3 раза выше по сравнению с популяцией, при этом четко наблюдается бимодальная кривая летальности. Ранняя летальность (в первые несколько лет развития заболевания), как правило, связана с активностью СКВ и инфекционными осложнениями, а поздняя летальность главным образом обусловлена развитием сердечно-сосудистой патологии и инфекциями [11]. Именно поэтому актуальными задачами современной ревматологии являются профилактика, выявление и коррекция сопутствующих состояний, что четко отражено в рекомендациях EULAR (The European League Against Rheumatism) 2010 г. по мониторингу больных СКВ [12].

Инфекционные осложнения
Врожденные и приобретенные дефекты иммунной системы при СКВ повышают склонность к развитию инфекционных заболеваний, включая бактериальные, вирусные, грибковые и паразитарные инфекции, а также туберкулез [13].
Серьезные инфекции являются причиной смерти около 25% больных СКВ. Риск развития инфекционной патологии связан как с люпус-опосредованными факторами (поражение легких, нефрит, лимфопения, патология системы комплемента и функциональный гипоспленизм), так и с проводимой терапией (кумулятивная экспозиция глюкокортикоидов (ГК) и иммуносупрессантов). Наиболее типичными бактериальными патогенами являются Streptococcus pneumoniae, Escherichia coli, Staphylococcus aureus. Вторичный гипоспленизм (обусловленный избыточным депонированием иммунных комплексов) повышает риск развития инфекций, вызванных инкапсулированными микроорганизмами (такими как Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Salmonella typhi). На фоне лимфопении нередко развиваются оппортунистические инфекции (вызванные Mycobacterium (М.) tuberculosis, Pneumocystis jirovecii и реактивацией цитомегаловирусной инфекции) [14, 15].

Самой частой причиной госпитализации больных являются бактериальные инфекции, в первую очередь пневмонии. Основными возбудителями респираторных внебольничных инфекций у больных СКВ считаются Staphylococcus aureus и Streptococcus pyogenes, тогда как у стационарных пациентов ключевыми патогенами являются Klebsiella spр., Pseudomonas aeruginosa и Escherichia coli [16].
В последние годы все большее внимание привлекает проблема пневмоний, вызванных Pneumocystis jirovecii [17]. По данным метаанализа, включавшего 11 905 больных ревматическими заболеваниями, пневмоцистная пневмония (ППн) обнаружена у 5% больных СКВ, а частота лечения в стационаре по этому поводу составляла 12 случаев на 10 тыс. госпитализаций в год. Предполагается, что в качестве факторов риска развития ППн у больных СКВ следует рассматривать высокую активность заболевания, патологию почек, интерстициальный легочный фиброз, большую суточную дозу ГК, лимфопению и малое количество CD4+ Т-клеток. Имеются сообщения о развитии ППн у больных СКВ при лечении ритуксимабом [18–20].

Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) относятся к одним из наиболее распространенных коморбидных инфекций и встречаются в 14–36% случаев, превышая частоту в популяции в 8–10 раз. Факторами риска развития ИМП являются возраст (относительный риск (ОР) 1,1, 95% доверительный интервал (ДИ) 1–1,1; p=0,002), ИМП в анамнезе (ОР 4,5, 95% ДИ 2–10; p=0,0001), люпус-нефрит (ОР 2,5, 95% ДИ 1,1–5,7; p=0,036), повышение титров антинуклеарного фактора >1/80 МЕ/мл (ОР 2,8, 95% ДИ 1,2–6,8; p=0,022), тромбоцитопения (ОР 4,3, 95% ДИ 1,3–14,8; p=0,02). В большинстве случаев основным возбудителем ИМП при СКВ считаются Escherichia coli, реже – Klebsiella, Proteus, Pseudomonas aeruginosa, коагулазонегативные стафилококки [21–24]. Наиболее склонны к развитию ИМП, в т. ч. к рецидивирующему течению, больные женского пола [25].
Инфекции, вызванные сальмонеллами, – ведущая причина бактериемии после употребления загрязненной пищи; частота этих осложнений особенно высока в слаборазвитых странах. При инфицировании больных СКВ различными сероварами Salmonella возрастает риск развития остеомиелита, септического артрита и инфекционного эндокардита. Отмечены высокие показатели летальности, главным образом у больных пожилого возраста и при микст-инфекции [15].

Частота грибковых инфекций достигает 3%, наиболее частыми формами являются криптококковый менингит, кандидоз, легочный аспергиллез и микозы. Грибковые инфекции развиваются, как правило, в первые годы заболевания, на фоне высокой активности СКВ, нередко сочетаются с бактериальными и вирусными ко-инфекциями; показатели летальности составляют 25–70%. К предрасполагающим факторам относятся поражение почек, легких, центральной нервной системы (ЦНС), цитопении, терапия высокими дозами ГК (в т. ч. пульс-терапия) и цитотоксическими препаратами. У каждого пятого больного грибковые инфекции выявляются только при аутопсии. Высказывается мнение о необходимости настороженности в отношении развития сопутствующих грибковых инфекций у больных с высокой степенью активности СКВ, особенно на фоне лечения высокими дозами иммуносупрессантов [25].

Наиболее значимыми коморбидными вирусными инфекциями у больных СКВ являются инфекции, вызванные парвовирусом В19 и представителями семейства Herpesviridae, в первую очередь цитомегаловирусом, вирусом Эпштейна – Барр и Herpes zoster. Клиническая картина вирусных инфекций может быть схожей с таковой при СКВ и имитировать обострение основного заболевания. При развитии коморбидных вирусных инфекций прогноз больных СКВ ухудшается [26].

Нередко встречаются инфекции, вызванные вирусом папилломы человека (ВПЧ). Эта патология отличается высокой контагиозностью и значительным уровнем малигнизации. Заболеваемость ВПЧ у больных СКВ в 3–7 раз выше по сравнению с таковой в популяции, при этом наиболее значимыми предшествующими факторами являются высокие кумулятивные дозы ГК и циклофосфамида (ЦФ) [27–31].
В последние годы все большее внимание клиницистов привлекает прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) – тяжелое и, как правило, фатальное демиелинизирующее заболевание ЦНС, вызываемое паповавирусом JC, принадлежащим к группе ДНК-содержащих полиомавирусов. Данная инфекция является оппортунистической; клиническая манифестация отмечается на фоне выраженного нарушения клеточного иммунитета. Развитие ПМЛ у больных СКВ ассоциируется главным образом с терапией генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП). В связи с этим возникновение новой неврологической симптоматики у больных СКВ на фоне терапии ГИБП требует применения дополнительных методов обследования, с помощью которых можно получить подтверждение диагноза ПМЛ (множественные очаги пониженной плотности в белом веществе головного мозга при МРТ, выявление JC-вируса в ликворе) [32].

Встречаются паразитарные инфекции, особенно в тропических зонах и развивающихся странах: основными возбудителями являются Toxoplasma gondii, Strongyloides stercoralis, Plasmodium и др. [33].
Следует упомянуть о некоторых особенностях интеркуррентных инфекций у больных СКВ. Во-первых, имеются доказательства того, что некоторые инфекции, особенно вирусные, могут участвовать в инициации, обострении или усугублении тяжести активной СКВ. Во-вторых, некоторые клинические проявления, включая лихорадку, лимфаденопатию, легочные инфильтраты, поражение кожи и слизистых оболочек, коагулопатии, необъяснимые нарушения сознания, могут быть как проявлением обострения основной патологии, так и симптомами инфекционного заболевания. Важно помнить, что больные СКВ склонны к развитию внутрибольничных инфекций в несколько раз чаще по сравнению с больными с другими нозологическими формами [34, 35].

Наряду с направленностью на раннюю диагностику разрабатываются меры специфической профилактики инфекционных заболеваний, в первую очередь вакцинопрофилактика. Современные рекомендации подразумевают вакцинацию больных СКВ против гриппа и пневмококковой инфекции, которую необходимо проводить в неактивную фазу заболевания. Всем женщинам, страдающим СКВ, вплоть до 25-летнего возраста, рекомендуется вакцинация против ВПЧ. Также следует помнить, что живые вакцины противопоказаны больным, получающим иммуносупрессивную терапию (включая ГК в дозе более 20 мг/сут) [26, 36].

Туберкулез
Микобактериальные инфекции можно разделить на 2 группы: инфекции, вызванные M. tuberculosis, и инфекции, вызванные нетуберкулезными микобактериями (M. avium, M. chelonae, M. haemophilum, M. fortuitum). Первые наиболее часто развиваются на ранних стадиях СКВ, связаны с активностью заболевания и проводимой терапией и, как правило, обусловлены реактивацией предшествующей латентной инфекции или реинфицированием. Инфекции 2-й группы встречаются при большой давности заболевания, на фоне высоких кумулятивных доз ГК, преимущественно в виде нового очага в коже и мягких тканях [37, 38].
Инфекции, вызванные M. tuberсulosis, представляют общемировую проблему. В течение первого года заболевания частота обнаружения туберкулеза у больных СКВ в некоторых странах (Индия, Китай) может достигать 60% [38, 39]. В эндемичных регионах инфицирование М. tuberculosis встречается более чем у 5% больных (3,6–16,7%); преобладают милиарные (27–50% случаев легочного туберкулеза) и внелегочные формы (32–67% всех случаев туберкулеза). Предрасполагающими факторами развития туберкулезного процесса у больных СКВ являются иммуносупрессивная терапия (в т. ч. предшествующий прием высоких доз ГК), наличие туберкулезной инфекции в анамнезе, длительность заболевания и поражение почек. Особенностями туберкулеза при СКВ являются высокая частота внелегочных форм и поздняя диагностика вследствие атипичной локализации и стертой клинической картины на фоне глюкокортикоидной терапии [40–43, 48].

В настоящее время эксперты EULAR советуют проводить скрининговое обследование на туберкулез всем больным СКВ, особенно перед назначением иммуносупрессивных препаратов. Следует помнить о возможности ложноотрицательных результатов туберкулиновой кожной пробы, т. к. на фоне терапии ГК больные могут быть анергичны [44]. Альтернативным методом диагностики туберкулеза у данной категории больных является проведение интерфероновых тестов, что обеспечивает большую точность при диагностике латентной туберкулезной инфекции [45–47].
В некоторых странах профилактическое назначение противотуберкулезных препаратов (изониазида) позволило в несколько раз снизить частоту туберкулезной инфекции у больных СКВ.

Сердечно-сосудистые заболевания
Риск развития сердечно-сосудистой патологии при СКВ в 5–6 раз превышает таковой в популяции; наблюдается раннее атеросклеротическое поражение. Выявлено развитие сердечно-сосудистых заболеваний у больных СКВ даже до менопаузы, при этом у женщин в возрасте 44–50 лет отмечается 50-кратное увеличение риска инфаркта миокарда по сравнению с контролем (Фрамингемское исследование), а относительный риск ишемической болезни сердца составляет 7,5 [49, 50]. Сообщается о высокой частоте субклинического атеросклероза в виде утолщения комплекса интима-медиа и нарушения перфузии миокарда [51–55].
Рост частоты кардиоваскулярных заболеваний (КВЗ) у больных СКВ обусловлен сочетанием традиционных факторов риска (курение, артериальная гипертензия (АГ), дислипидемия и СД 2-го типа) и факторов риска, связанных с заболеванием и проводимой терапией (активность СКВ, поражение почек, терапия ГК). Дополнительный вклад вносят такие факторы, как антифосфолипидные антитела (аФЛ), гипергомоцистеинемия и проатерогенное действие хронического системного воспаления [56, 57].

Неоднозначно влияние терапии СКВ на развитие сосудистых осложнений. В ряде исследований было показано, что экспозиция ГК непосредственно связана с частотой кардиоваскулярных событий, но при длительном наблюдении было установлено, что более агрессивная терапия (например, с использованием ЦФ) ассоциируется со снижением частоты сердечно-сосудистой патологии. Новые данные появляются о кардиопротективном действии аминохинолиновых производных и микофенолата мофетила [58–62].

Влияние КВЗ на прогноз больных СКВ не вызывает сомнения, однако значимость этой коморбидности определяется не только показателями летальности. В последние годы получены новые сведения об ассоциативных связях КВЗ с когнитивными нарушениями и депрессией, низким социальным статусом [63]. Так, у больных СКВ с КВЗ частота когнитивных нарушений достигала 15% и коррелировала с инсультом в анамнезе, гипертензией и позитивностью по аФЛ. У белых американок с низким уровнем дохода, страдающих СКВ, риск инфаркта миокарда и инсульта значительно повышен (ОР 3,24 и 2,85 соответственно). Обнаружена связь депрессии с субклиническими проявлениями атеросклероза [64–66].

Поражение легких
Клинические и/или рентгенологические признаки поражения легких встречаются у 25–30% больных. Симптоматика легочного поражения крайне разнообразна и может быть связана с активностью заболевания; поражение легких может быть и коморбидным состоянием [67]. На фоне активности заболевания встречаются плеврит (45–60%), острый волчаночный пневмонит (2–8%), диффузные альвеолярные геморрагии (2–5,4%). У молодых больных и при небольшой давности СКВ чаще развиваются 2 последних проявления, которые имеют крайне неблагоприятный прогноз [68, 69]. Поражение легких, обусловленное активным волчаночным процессом, хорошо отвечает на терапию ГК, однако в некоторых случаях требуется назначение иммуносупрессантов или ГИБП.

С точки зрения сопутствующей патологии следует отдельно рассмотреть хроническое ИПЛ и легочную гипертензию (ЛГ).
Частота ИПЛ достигает 3% и возрастает с увеличением давности заболевания, главным образом развивается у мужчин и пожилых больных. Клинически ИПЛ проявляется постепенно нарастающей одышкой, хроническим сухим кашлем, при аускультации выявляются двусторонние сухие хрипы на вдохе. Деформация по типу «барабанных пальцев» при СКВ формируется редко. Рентгенологическая картина не отличается от таковой при идиопатическом легочном фиброзе: встречаются диффузные изменения по типу «матового стекла», «сотовое легкое», диффузные интерстициальные инфильтраты, тяжистые бронхоэктазы. Прогноз при ИПЛ при СКВ благоприятнее, чем при идиопатических формах ИПЛ, течение медленно прогрессирующее. В то же время развитие ИПЛ у больных СКВ нередко выходит на передний план в клинической картине и негативно влияет на состояние пациентов [70].
Частота ЛГ варьирует от 0,5 до 15%, по мнению некоторых авторов, ЛГ чаще развивается у больных СКВ с синдромом Рейно. Патогенез осложнения до конца не изучен, рассматривается возможное участие аФЛ и обусловленные ими хронические венозные тромбоэмболии легочных сосудов; легочный циркуляторный вазоспазм, васкулопатия, тромбоз in situ и эндотелиальная дисфункция. Прогноз у больных СКВ с развитием ЛГ хуже, чем у больных с идиопатической ЛГ: 5-летняя выживаемость у больных СКВ и ЛГ составляет 17%, тогда как при идиопатической ЛГ – 68% [71].

Возможно поражение легких на фоне терапии иммуносупрессантами. Осложнения при лечении метотрексатом встречаются редко (менее 1% больных), как правило, в виде пневмонита с кашлем, лихорадкой и одышкой. Симптоматика обычно развивается в течение первого года лечения, прогноз в целом благоприятный, однако в 10% случаев может отмечаться прогрессирование вплоть до развития легочного фиброза [72].
Терапия ЦФ также может осложняться развитием пневмонита. Острый пневмонит появляется в первые 6 мес. от начала лечения, сопровождается непродуктивным кашлем, лихорадкой и одышкой. При развитии острого пневмонита требуется дифференциальный диагноз с инфекционным процессом в легких. Положительная динамика при остром пневмоните достигается после отмены ЦФ и назначения высоких доз ГК. Поздний пневмонит развивается после нескольких лет экспозиции ЦФ, медленно прогрессирует, проявляется нарастающей одышкой и сухим кашлем. На рентгенограммах легких обычно выявляются признаки интерстициального фиброза в верхних долях, эффекта от ГК не наблюдается [68, 73].

Хроническая болезнь почек
Примерно 35% больных СКВ имеют признаки почечного поражения на момент установления диагноза; в течение первых 10 лет болезни нефрит развивается у 50–60% больных. Частота ВН достоверно выше у афроамериканцев и испанцев по сравнению с кавказоидами и выше у мужчин по сравнению с женщинами [74–79]. Неблагоприятные исходы ВН продолжают оставаться одной из ведущих проблем ревматологии, несмотря на доступность новых терапевтических подходов. 25–30% больных диффузным пролиферативным ВН достигают конечной стадии хронической почечной недостаточности в течение 20-летнего периода [80].
Предикторами неблагоприятного исхода при ВН считают мужской пол, принадлежность к черной расе, возраст моложе 24 лет, низкий социальный статус, некомплаентность, повышенные уровни креатинина, нефротическую протеинурию, отсутствие ответа на терапию при нефритическом синдроме, выраженную анемию, гипертензию, низкие уровни комплемента, позитивность по аФЛ, ряд гистологических признаков (диффузная пролиферация, полулуния, высокие индексы активности и хронизации), особенности терапии [81].

Неблагоприятное влияние на исходы заболевания оказывают и рецидивы ВН. Частота рецидивов ВН составляет около 25% к 5-му году, 46% – к 10-му году заболевания. У 36% больных рецидивы развиваются в течение первого года после отмены терапии. Предикторами рецидивов ВН являются высокий индекс активности, высокие уровни протеинурии, мужской пол, молодой возраст, АГ на ранних стадиях почечного поражения, позднее начало цитотоксической терапии, позднее развитие ответа на терапию, короткий курс индукционной терапии. Больные с частичным ответом на терапию более склонны к развитию обострений по сравнению с больными с полным ответом (63 и 40% соответственно). Стойкое повышение уровней сывороточного креатинина чаще встречается у пациентов с большим количеством почечных обострений, в первую очередь с ранними протеинурическими и нефритическими обострениями [82]. Риск развития хронической почечной недостаточности у больных с почечными обострениями (особенно нефритическими) увеличивается примерно в 7 раз [83].

Таким образом, современная терапия больных ВН должна быть основана на своевременной диагностике почечного поражения, выборе адекватного метода лечения, «настойчивости» терапии с целью быстрого достижения ремиссии ВН и профилактики рецидивов почечного поражения [84]. Больные СКВ нуждаются в постоянном мониторинге для своевременного принятия решения об инициации или экскалации иммуносупрессивной терапии, необходимости нефробиопсии (в т. ч. повторной), мультидисциплинарном подходе (скрининг на аФЛ, контроль сопутствующей инфекции, коррекция кардиоваскулярных факторов риска и др.) [85].

Тромботические осложнения
Больным СКВ свойственны гиперкоагуляция и возникновение тромбозов различной локализации и, как следствие, органная недостаточность в зависимости от топики и диаметра пораженного сосуда. Вклад в развитие тромботических осложнений у больных СКВ вносят высокая активность заболевания, поражение почек, АГ и аФЛ. Гиперпродукция аФЛ ассоциируется с развитием у 10–15% больных СКВ вторичного антифосфолипидного синдрома (АФС), проявляющегося рецидивирующими артериальными и/или венозными тромбозами, и акушерской патологией (чаще синдромом потери плода) [86]. По данным некоторых авторов, наличие вторичного АФС у больных СКВ сопровождается быстрым развитием необратимого органного поражения и негативно влияет на выживаемость [87].

Всем больным СКВ на момент установления диагноза рекомендуются определение исходного уровня аФЛ, выявление и коррекция факторов риска развития и рецидивирования тромбозов. Согласно рекомендациям по ведению больных с АФС проводится тромбопрофилактика в зависимости от локализации тромбоза, степени риска рецидива тромботических осложнений, факторов риска кровотечений. Больные с достоверным АФС и тромбозами должны длительно (пожизненно) получать антитромботическую терапию. Также профилактика необходима всем больным с положительными аФЛ (независимо от их уровней) в ситуациях высокого риска развития тромбоза, таких как хирургические вмешательства, длительная иммобилизация и послеродовый период [88–91].

Для небеременных женщин с АФС целесообразны: длительный прием антиагрегантов или антикоагулянтов; во время беременности – терапия прямыми антикоагулянтами для профилактики потери плода. Беременным бессимптомным аФЛ-позитивным женщинам с СКВ рекомендуется назначение аминохинолиновых препаратов для первичной профилактики [92, 93].

Остеопороз
Частота ОП при СКВ варьирует от 4 до 6% у женщин пременопаузального возраста и от 3 до 48% у женщин в менопаузе. Риск развития ОП и остеопоротических переломов у больных СКВ выше по сравнению с популяцией, что связано с традиционными и связанными с заболеваниями факторами риска (отказ от инсоляции, хроническое воспаление, прием ГК или ранняя менопауза вследствие самого заболевания или терапии цитотоксиками) [94, 95]. Непосредственное влияние СКВ на качество кости было подтверждено наблюдением, что у женщин пременопаузального возраста даже с небольшой давностью заболевания, не получавших ГК, минеральная плотность костной ткани (МПКТ) оказалась достоверно ниже по сравнению с сопоставимым по возрасту контролем [96]. И, конечно, длительная иммуносупрессивная терапия оказывает огромное влияние на МПКТ у больных СКВ.
ГК являются наиболее важным фактором ОП и переломов. Потеря костной массы начинается на ранних этапах лечения ГК (5–15% в течение первого года терапии) и продолжается в течение всего периода приема препарата; преимущественно поражается трабекулярная кость; переломы развиваются при более высоких показателях МПКТ, чем у больных, не принимающих ГК, что предполагает нарушение качества костной ткани [97, 98].
Профилактика и лечение ОП у больных включает воздействие на традиционные (отказ от курения, физические упражнения) и специфичные факторы риска (контроль активности СКВ, разумное использование ГК); оптимизацию уровня витамина D, прием препаратов кальция и при необходимости назначение бисфосфонатов [99].

Гиповитаминоз D
В последние годы появились убедительные доказательства патогенетической роли витамина D в развитии злокачественных новообразований, кардиоваскулярной патологии, СД 2-го типа, депрессии и аутоиммунных заболеваний [100]. Обнаружено, что гиповитаминоз D является независимым фактором риска общей летальности в популяции [101].
Солнечные лучи являются хорошо известным триггером СКВ. Отказ от инсоляции и использование солнцезащитных кремов являются компонентами терапии СКВ, поэтому при данном заболевании наличие дефицита витамина D неудивительно. Другими важными факторами, способствующими развитию гиповитаминоза D при СКВ, являются почечная недостаточность, длительное использование некоторых лекарств (ГК, аминохинолиновые производные, противоэпилептические средства), а также наличие антител к витамину D, усиливающих его клиренс [102].
По данным исследований последних лет, недостаточность витамина D выявляется у 2/3, дефицит витамина D – у каждого пятого больного СКВ [103]. Получены данные о связи низких сывороточных уровней гидроксивитамина D c риском развития, активностью, тяжестью и прогнозом заболевания. Обнаружены доказательства ассоциации низких уровней витамина D у больных СКВ с традиционными факторами риска КВЗ (АГ, гиперлипидемией, СД, повышенным индексом массы тела), уровнями фибриногена, С-реактивного белка, высокими уровнями антиядерных антител (АЯА), слабостью [102, 104]. В свете полученных данных инициировано несколько исследований по изучению значения витамина D при СКВ с фокусом на возможную предрасположенность к возникновению заболевания, развитию обострений и коморбидных состояний. Обсуждается целесообразность коррекции гиповитаминоза D у больных СКВ. Следует отметить, что недавно обнаруженные антирезорбтивные, противовоспалительные и иммуномодулирующие свойства метаболитов витамина D могут оказаться полезными при хронических воспалительных заболеваниях при использовании в комбинации с традиционными средствами [105].

Синдром фибромиалгии
Распространенность фибромиалгии среди взрослой популяции составляет 0,7–13%. Для фибромиалгии, как и при СКВ, характерно преобладание заболевших женщин над мужчинами (7–9:1) [106]. Нередко больным с фибромиалгией ошибочно ставится диагноз системного заболевания соединительной ткани. H. Dinerman et al. обнаружили, что 14% больных фибромиалгией могут иметь положительные результаты определения АЯА, у 30% больных встречается синдром Рейно и 18% больных имеют признаки синдрома Шегрена [107].
По мнению большинства исследователей, фибромиалгия как сопутствующая патология встречается по меньшей мере у 20–25% больных СКВ, при этом в некоторых странах отмечается и более высокая частота синдрома [108].
G.D. Middleton et al. отмечали, что больные СКВ, сочетающейся с фибромиалгией, имеют высокую частоту генерализованной боли, миалгий, нарушений сна, депрессии, абдоминальных болей, дисменореи и повышенной чувствительности к свету и шуму. Некоторые проявления фибромиалгии могут имитировать активность СКВ. Наличие фибромиалгического синдрома у больных СКВ в несколько раз утяжеляет клиническую картину основного заболевания и требует особых подходов к лечению [109, 110].

Нейропсихические нарушения
Кумулятивная частота нейропсихических нарушений у больных СКВ достигает 30–40%. Поражение ЦНС ассоциируется не только с более тяжелым течением, повышенным риском неблагоприятного исхода, но и с низкими показателями качества жизни. Показано отрицательное влияние на качество жизни фибромиалгического синдрома, усталости, синдрома генерализованной слабости, психологических особенностей (таких как тревожность, подверженность стрессу и самовнушение стресса) и депрессии [111, 112].
Частота встречаемости тревожно-депрессивных расстройств при СКВ составляет 50–83%, при этом примерно у половины больных депрессия может предшествовать дебюту СКВ. До сих пор ведутся споры о том, является ли депрессия при СКВ следствием хронического страдания или относится к нейропсихическим проявлениям заболевания [113]. С одной стороны, существует точка зрения относительно участия некоторых аутоантител (антитела к рибосомальному белку Р, аФЛ и др.) в развитии депрессии. С другой стороны, получены данные о том, что предикторами развития депрессии у больных СКВ являются активность заболевания и СД [114].
Несмотря на высокую частоту депрессии, патология часто остается нераспознанной в силу ряда причин: нежелания больного обсуждать существующие психологические проблемы, отсутствия информированности медперсонала о значимости депрессивных расстройств. Кроме того, выявление депрессии осложняется тем, что некоторые симптомы (например, хроническая усталость, двигательная заторможенность, снижение аппетита и массы тела, бессонница) рассматриваются как проявления основного заболевания. По имеющимся данным, только каждый четвертый больной получает адекватную психофармакологическую и психотерапевтическую помощь. Следует заметить, что депрессия, особенно в отсутствие адекватной коррекции, может способствовать сохранению воспалительного процесса (ввиду общности патогенеза), влиять на соблюдение больным медицинских рекомендаций и тем самым – на течение и исход основного заболевания [115].
В 2010 г. были опубликованы рекомендации EULAR по ведению больных с нейропсихическими проявлениями, в которых наряду с обязательной оценкой качества жизни больных (с использованием опросника LupusQol) подчеркивается необходимость пристального внимания к выявлению и коррекции специфических проявлений (депрессии, слабости, утомляемости) [116].

Злокачественные новообразования
Злокачественные новообразования являются важной составляющей коморбидности. Развитие опухолей при ревматических заболеваниях связано с патофизиологией основного заболевания (хроническое воспаление, иммунологические нарушения – в первую очередь хроническая активация В- и Т-клеток, факторы окружающей среды – например, вирусные инфекции или курение) и иммуномодуляторной терапией (особенно использованием цитотоксических препаратов) [117].
В большом мультицентровом исследовании, включавшем 9547 больных, при длительности наблюдения в среднем 8 лет было зарегистрировано повышение риска развития злокачественных новообразований у больных СКВ, в основном за счет лимфопролиферативных заболеваний. В целом ОР развития рака при СКВ составлял 1,15 (95% ДИ = 1,05, 1,27), для гематологических заболеваний – 2,75, для неходжкинских лимфом – 3,65. Самый высокий риск зарегистрирован в отношении наиболее агрессивной формы – диффузной В-крупноклеточной лимфомы [118]. Имеются доказательства высокого риска развития рака легких (ОР=1,37) и гепатобилиарного рака (ОР=2,60). Ряд исследователей подчеркивает возможность увеличения частоты других злокачественных новообразований, включая рак щитовидной (ЩЖ), молочной железы и шейки матки, плоскоклеточную карциному [119–121].
К факторам риска развития злокачественных новообразований у больных СКВ относят хроническое воспаление и активность заболевания, иммунологические дефекты и гиперэкспрессию Bcl-2 онкогенов, а также вирусы – Эпштейна – Барр и ВПЧ [122].

Лейкопения, независимо от иммуносупрессивного лечения, является фактором риска развития лейкемии. Поэтому больным СКВ со стойкой лейкопенией и анемией рекомендовано исследование костного мозга. Факторами риска развития неходжкинской лимфомы у больных СКВ считают длительность заболевания и стойкое сохранение активности болезни с развитием тяжелого органного повреждения [123].
В связи с тем, что СКВ и лимфомы имеют ряд схожих проявлений (лихорадка, лимфаденопатия, цитопении, моноклональная гиперсекреция), следует сохранять настороженность в отношении развития данной сопутствующей патологии и проводить дифференциально-диагностический поиск. Риск развития гематологических опухолей увеличивается, как правило, в 5-летний период после прекращения иммуносупрессивной терапии.
Развитие цервикальной дисплазии у женщин с СКВ рассматривается как результат нарушенного клиренса ВПЧ вследствие экспозиции цитотоксиков, главным образом ЦФ (было показано, что повышение кумулятивной дозы ЦФ на 1 г сопровождается нарастанием риска карциномы шейки матки на 13%) [117].

Эндокринная патология
Частота аутоиммунного поражения ЩЖ (3,9–24%) и выявления положительных антитиреоидных антител (11–51%) широко варьирует в различных когортах больных СКВ. На 1-е место среди сопутствующих диагнозов выходит гипотиреоз, частота которого (от 4 до 10%) значительно выше по сравнению с популяцией (менее 1%) [124].
Ассоциация между СКВ и патологией ЩЖ была впервые описана в 1961 г., однако до сих пор остаются вопросы относительно связи с активностью заболевания и роли антитиреоидных антител; неизвестно влияние глюкокортикоидной и иммуносупрессивной терапии на частоту и эволюцию нарушений ЩЖ [125, 126].
При обследовании 100 больных в Бразилии, не имевших до установления диагноза СКВ признаков поражения ЩЖ, у 76% были обнаружены клинические симптомы, подразумевавшие ее дисфункцию. К наиболее частым симптомам относились: эмоциональная нестабильность (39,5%), тревожность (36,8%), слабость и утомляемость (35,5%), нарушения сна (27,6%). Патологические лабораторные тесты выявлены у 17% больных, наиболее часто встречалось повышение уровней тиреотропного гормона (10%). У 4% больных имелись лабораторные критерии первичного гипотиреоза, антитиреоидные аутоантитела выявлялись у 6% больных. Следует отметить, что в исследовании не было выявлено прямой связи между признаками дисфункции ЩЖ и параметрами активности СКВ [127].

D. Pyne et al. при обследовании 300 больных обнаружили, что наиболее частой формой поражения ЩЖ был гипотиреоз (5,7% больных), при этом у 8 из 17 больных поражение ЩЖ было выявлено до появления признаков СКВ, у 6 – на фоне имеющейся СКВ и у 3 – одновременно с установлением диагноза СКВ. Что касается частоты гипертиреоза (1,7%) в данной когорте, то она не отличалась от таковой в популяции (1,9%) [128, 129]. В то же время имеются описания сочетания тиреотоксикоза (болезни Грейвса) и СКВ, при этом в большинстве случаев тиреотоксикоз предшествует (а по мнению некоторых авторов, и индуцирует) СКВ. Отмечаются возможность развития волчаночноподобного синдрома на фоне лечения антитиреоидными препаратами и трудность дифференциального диагноза между тиреотоксикозом и идиопатической СКВ [130].
L. Dong et al. показали, что субклинический гипотиреоз у больных СКВ ассоциируется с более низкой скоростью достижения ремиссии и более высокими показателями необратимого органного повреждения в будущем. Таким образом, у больных СКВ (особенно при наличии симптоматики) необходимо определять функциональное состояние ЩЖ для адекватной коррекции терапии [131]. Кроме того, ряд симптомов, обусловленных поражением ЩЖ, могут имитировать проявления активности СКВ.

Отмечены более высокая частота СД и нарушения толерантности к глюкозе по сравнению с популяцией [132]. Около 1/3 больных СКВ имеют метаболический синдром, который развивается у молодых женщин даже на ранней стадии заболевания [133, 134]. Факторами риска развития метаболического синдрома являются высокие средние суточные дозы ГК, поражение почек и применение иммуносупрессантов. Высказывается мнение, что глюкокортикоидный СД может развиваться у каждого четвертого больного СКВ, особенно у больных пожилого возраста, при наличии в семейном анамнезе СД и вследствие применения высоких доз ГК и микофенолата мофетила [135].

Заключение
СКВ – заболевание с полиорганной симптоматикой. Клинические и лабораторные проявления могут быть следствием активности заболевания, но также могут отражать наличие сопутствующей патологии. Дифференциальная диагностика и уточнение генеза имеющихся проявлений крайне необходимы для выбора лечебной тактики, которая может коренным образом отличаться у больных с активизацией СКВ и у больных СКВ с присоединением коморбидных состояний. Кроме того, необходим скрининг с целью выявления сопутствующих состояний на момент установления диагноза, перед назначением или усилением иммуносупрессивной терапии, в процессе наблюдения за больными для профилактики или своевременной коррекции коморбидной патологии, а также осложнений заболевания и терапии. Тактика обследования и мониторинга больных СКВ подробно изложена в отечественных и зарубежных рекомендациях [136, 137].
Как с практических, так и с научных позиций представляет интерес изучение влияния коморбидных состояний на прогноз больных СКВ. В медицине для этих целей давно используется индекс коморбидности Чарлсона, который зарекомендовал себя хорошим прогностическим показателем. У больных ревматоидным артритом было обнаружено, что исходное определение коморбидности при помощи индекса Чарлсона оказалось более значимым предиктором летальности по сравнению с индексами тяжести ревматоидного артрита и лабораторными параметрами [138]. Что касается СКВ, то аналогичные исследования крайне малочисленны. Однако недавно были опубликованы результаты длительного наблюдения больных СКВ в 2-х когортах и было показано, что показатели индекса коморбидности Чарлсона ассоциировались с более низкими показателями выживаемости независимо от возраста больных, активности СКВ и органного повреждения. Рассматривается вопрос об использовании индекса коморбидности (наряду с определением индекса повреждения и других инструментов) в качестве одного из прогностических параметров при СКВ [139].

Литература
1. Клинические рекомендации по ревматологии. 2-е изд., испр. и доп. / под ред. акад. РАМН Е.Л. Насонова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010. С. 429–481.
2. Клюквина Н.Г., Насонов Е.Л. Особенности клинических и лабораторных проявлений системной красной волчанки // Современная ревматология. 2012. № 4. С. 40–48.
3. Bertsias G.K., Salmon J.E., Boumpas D.T. Therapeutic opportunities in systemic lupus erythematosus: state of the art and prospects for the new decade // Ann Rheum Dis. 2010. Vol. 69. Р. 1603–1611.
4. Peterson J.C., Paget S.A., Lachs M.S., Reid M.C., Charlson M.E. The risk of comorbidity // Ann Rheum Dis. 2012. Vol. 71. Р. 635–637.
5. Насонов Е.Л. Достижения ревматологии в XXI веке // Научно-практическая ревматология. 2014. № 52 (2). С. 133–140.
6. Radner H., Yoshida K., Smolen J.S., Solomon D.H. Multimorbidity and rheumatic conditions-enhancing the concept of comorbidity // Nat Rev Rheumatol. 2014 Apr. Vol. 10 (4). Р. 252–256.
7. Гордеев А.В., Галушко Е.А., Насонов Е.Л. Концепция мультиморбидности в ревматологической практике // Научно-практическая ревматология. 2014. № 52 (4). С. 362–365.
8. Prados-Torres A. Multimorbidity patterns: a systematic review // J Clin Epidemiol. 2014. Vol. 67 (3). Р. 254–266.
9. Campbell-Scherer D. Multimorbidity: a challenge for evidence-basrd medicine // Evid Based Med. 2010. Vol. 15 (6). Р. 165–166.
10. Petri M. Epidemiology of systemic lupus erythematosus // Best Pract Res Clin Rheumatol. 2002. Vol. 16 (5). Р. 847–858.
11. Urowitz M.B., Bookman A.A., Koehler B.E., Gordon D.A., Smythe H.A., Ogryzlo M.A. The bimodal mortality pattern of systemic lupus erythematosus // Am J Med. 1976. Vol. 60 (2). Р. 221–225.
12. Mosca M., Tani C., Aringer M .et al. European League Against Rheumatism recommendations for monitoring patients with systemic lupus erythematosus in clinical practice and in observational studies // Ann Rheum Dis. 2010. Vol. 69 (7). Р. 1269–1274.
13. Doria A., Canova M., Tonon M. et al. Infections as triggers and complications of systemic lupus erythematosus // Autoimmun Rev. 2008. Vol. 8. Р. 24–28.
14. Goldblatt F., Chambers S., Rahman A., Isenberg D.A. Serious infections in British patients with systemic lupus erythematosus: hospitalizations and mortality // Lupus. 2009. Vol. 18 (8). Р. 682–689.
15. Barber C., Gold W.L., Fortin P.R. Infections in the lupus patient: perspectives on prevention // Curr Opin Rheumatol. 2011. Vol. 23 (4). Р. 358–365.
16. Petri M. Infection in systemic lupus erythematosus // Rheum Dis Clin North Am. 2008. Vol. 24. N 2 (May). P. 423–456.
17. Bosch X., Guilabert A., Pallares L. et al. Infections in systemic lupus erythematosus: a prospective and controlled study of 110 patients // Lupus. 2006. Vol. 15 (9). Р. 584–589.
18. Wang L.R., Barber C.E., Johnson A.S., Barnabe C. Invasive fungal disease in systemic lupus erythematosus: A systematic review of disease characteristics, risk factors, and prognosis // Semin Arthritis Rheum. 2014. Vol. 44 (3). Р. 325–330.
19. Tsai M.J., Chou C.W., Lin F.C., Chang S.C. Pneumocystis jiroveci pneumonia in patients with systemic lupus erythematosus after rituximab therapy // Lupus. 2012. Vol. 21 (8). Р. 914–918.
20. Bonilla-Abadia F., Betancurt J.F., Pineda J.C. et al. Pneumocystis jirovecii pneumonia in two patients with systemic lupus erythematosus after rituximab therapy // Clin Rheumatol. 2014. Vol. 33 (3). Р. 415–418.
21. Stamp L.K., Hurst M. Is there a role for consensus guidelines for P. jiroveci pneumonia prophylaxis in immunosuppressed patients with rheumatic diseases? // J Rheumatol. 2010. Vol. 37 (4). Р. 686–688.
22. Mohamed D.F., Habeeb R.A., Hosny S.M., Ebrahim S.E. Incidence and risk of infection in egyptian patients with systemic lupus erythematosus // Clin Med Insights Arthritis Musculoskelet Disord. 2014. Vol. 7. Р. 41–48.
23. Hidalgo-Tenorio C., Jimenez-Alonso J., de Dios Luna J. et al. Urinary tract infections and lupus erythematosus // Ann Rheum Dis. 2004. Vol. 63 (4). Р. 431–437.
24. Duran-Barragan S., Ruvalcaba-Naranjo H., Rodriguez-Gutierrez L. Recurrent urinary tract infections and bladder dysfunction in systemic lupus erythematosus // Lupus. 2008. Vol. 17 (12). Р. 1117–1121.
25. Tsai Y.C., Hou C.L., Yao T.C. et al. Risk factors and bacterial profiles of urinary tract infections in patients with systemic lupus erythematosus // Asian Pac J Allergy Immunol. 2007. Vol. 25 (2–3). Р. 155–161.
26. Белов Б.С., Насонов Е.Л. Коморбидные хронические вирусные инфекции в ревматологической практике // РМЖ. 2012. № 7. С. 345–349.
27. Ramos-Casals M., Cuadrado M.J., Alba P. et al. Acute viral infections in patients with systemic lupus erythematosus: description of 23 cases and review of the literature // Medicine (Baltimore). 2008. Vol. 87 (6). Р. 311–318.
28. Klumb E.M., Pinto A.C., Jesus G.R. et al. Are women with lupus at higher risk of HPV infection? // Lupus. 2010. Vol. 19 (13). Р. 1485–1491.
29. Lyrio L.D., Grassi M.F., Santana I.U. et al. Prevalence of cervical human papillomavirus infection in women with systemic lupus erythematosus // Rheumatol Int. 2013. Vol. 33 (2). Р. 335–340.
30. Santana I.U., Gomes Ado N. et al. Systemic lupus erythematosus, human papillomavirus infection, cervical pre-malignant and malignant lesions: a systematic review // Clin Rheumatol. 2011. Vol. 30 (5). Р. 665–672.
31. Mendoza-Pinto C., Garcia-Carrasco M., Vallejo-Ruiz V. et al.The impact of glucocorticoids and anti-cd20 therapy on cervical human papillomavirus infection risk in women with systemic lupus erythematosus // Clinics (Sao Paulo). 2013 Dec. Vol. 68 (12). Р. 1475–1480.
32. Molloy E., Calabrese L.H. Progressive multifocal leucoencephalopaty associated with biological therapy in rheumatic diseases // Arthritis Rheum. 2014. Vol. 66 (Suppl 10). Abstr. 837.
33. Seta N., Shimizu T., Nawata M. et al. A possible novel mechanism of opportunistic infection in systemic lupus erythematosus, based on a case of toxoplasmic encephalopathy // Rheumatology. 2002. Vol. 41. N 9 (Sept). P. 1072–1073.
34. Ramurez-Gуmez L.A., Velysquez J.F., Granda P., Alfonzo-Builes C., Jaimes F. Association between disease activity and risk of nosocomial infection in patients from a University Hospital at Medellyn: prospective study 2001-2004 // Rev Col Reumatol. 2007. Vol. 24. N 3 (Sept). P. 177–186.
35. Al-Arfaj A.S., Khallil N. Clinical and immunological manifestations in 624 SLE patients in Saudi Arabia // Lupus. 2009. Vol. 18. N 5 (Apr). P. 465–473.
36. Millet A., Decaux O., Perlat A., Grosbois B., Jego P. Systemic lupus erythematosus and vaccination // Eur J Intern Med. 2009. Vol. 20 (3). Р. 236–241.
37. Mok M.Y., Wong S.S., Chan T.M., Fong D.Y., Wong W.S., Lau C.S. Nontuberculous mycobacterial infection in patients with systemic lupus erythematosus // Rheumatology. 2007. Vol. 46. N 2 (Febr). P. 280–284.
38. Cuchacovich R., Gedalia A. Pathophysiology and clinical spectrum of infections in systemic lupus erythematosus // Rheum Dis Clin North Am. 2009. Vol. 35. N 1 (Febr). P. 75–93.
39. Shyam C., Malaviya A.N. Infection-related morbidity in systemic lupuserythematosus: a clinical-epidemiological study from northern India // Rheumatol Int. 1996. Vol. 16. N 1. P. 1–3.
40. Yun J.E., Lee S.W., Kim T.H. et al. The incidence and clinical characteristics of Mycobacterium tuberculosis infection among systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis patients in Korea // Clin Exp Rheumatol. 2002. Vol. 20. Р. 127–132.
41. Tam L.S., Li E.K., Wong S.M., Szeto C.C. Risk factors and clinical features for tuberculosis among patients with systemic lupus erythematosus in Hong Kong // Scand J Rheumatol. 2002. Vol. 31. Р. 296–300.
42. Sayarlioglu M., Inanc M., Kamali S. et al. Tuberculosis in Turkish patients with systemic lupus erythematosus: increased frequency of extrapulmonary localization // Lupus. 2004. Vol. 13. Р. 274–278.
43. Pasoto S.G., Borba E.F., Bonfa E., Shinjo S.K. Lupus pleuritis: a relevant risk factor for pulmonary tuberculosis // Lupus. 2010. Vol. 19. Р. 1585–1590.
44. Lee E., Holzman R.S. Evolution and current use of the tuberculin test // Clin Infect Dis. 2002. Vol. 34. Р. 365–370.
45. Mosca M., Tani C., Aringer M. et al. European League Against Rheumatism recommendations for monitoring patients with systemic lupus erythematosus in clinical practice and in observational studies // Ann Rheum Dis. 2010. Vol. 69 (7). Р. 1269–1274.
46. Arenas Miras Mdel M., Hidalgo-Tenorio C., Jimenez-Gamiz P., Jimenez-Alonso J. Diagnosis of latent tuberculosis in patients with systemic lupus erythematosus: T.SPOT.TB versus tuberculin skin test // Biomed Res Int. 2014. 291031.
47. Kadavath S., Zapantis E., Henriquez W. et al. Effectiveness of combining tuberculin skin test and interferon gamma release assays as a screening strategy for detecting latent tuberculosis infection in high risk patients with systemic lupus erythematosus // Ann Rheum Dis. 2013. Vol. 72. Suppl 3. Р. 478.
48. Белов Б.С. Ревматологические аспекты туберкулеза // РМЖ. 2007. № 15 (8). С. 670–672.
49. Manzi S., Meilahn E.N., Rairie J.E. et al. Age-specific incidence rates of myocardial infarction and angina in women with systemic lupus erythematosus: comparison with the Framingham Study // Am J Epidemiol. 1997. Vol. 145. Р. 408–415.
50. Frostegard J. Systemic lupus erythematosus and cardiovascular disease // Lupus. 2008. Vol. 17. Р. 364–367.
51. Hak A.E., Karlson E.W., Feskanich D. et al. Systemic lupus erythematosus and the risk of cardiovascular disease: results from the nurses' health study // Arthritis Rheum. 2009. Vol. 61. Р. 1396–1402.
52. Rajagopalan S., Somers E.C., Brook R.D. et al. Endothelial cell apoptosis in systemic lupus erythematosus: a common pathway for abnormal vascular function and thrombosis propensity // Blood. 2004. Vol.103. Р. 3677–3683.
53. Roman M.J., Shanker B.A., Davis A. et al. Prevalence and correlates of accelerated atherosclerosis in systemic lupus erythematosus // N Engl J Med. 2003. Vol. 349. Р. 2399–2406.
54. Bruce I.N., Burns R.J., Gladman D.D., Urowitz M.B. Single photon emission computed tomography dual isotope myocardial perfusion imaging in women with systemic lupus erythematosus. I. Prevalence and distribution of abnormalities // J Rheumatol. 2000. Vol. 27. Р. 2372–2377.
55. Esdaile J.M., Abrahamowicz M., Grodzicky T. et al. Traditional Framingham risk factors fail to fully account for accelerated atherosclerosis in systemic lupus erythematosus // Arthritis Rheum. 2001. Vol. 44. Р. 2331–2337.
56. Symmons D.P., Gabriel S.E. Epidemiology of CVD in rheumatic disease, with a focus on RA and SLE // Nat Rev Rheumatol. 2011. Vol. 7 (7). Р. 399–408.
57. Wajed J., Ahmad Y., Durrington P.N., Bruce I.N. Prevention of cardiovascular disease in systemic lupus erythematosus: proposed guidelines for risk factor management // Rheumatology (Oxford). 2004. Vol. 43 (1). Р. 7–12.
58. Jung H., Bobba R., Su J. et al. The protective effect of antimalarial drugs on thrombovascular events in systemic lupus erythematosus // Arthritis Rheum. 2010. Vol. 62. Р. 863–868.
59. Van Leuven S.I., van Wijk D.F., Volger O.L. et al. Mycophenolate mofetil attenuates plaque inflammation in patients with symptomatic carotid artery stenosis // Atherosclerosis. 2010. Vol. 211. Р. 231–236.
60. David K.M., Morris J.A., Steffen B.J. et al. Mycophenolate mofetil vs. azathioprine is associated with decreased acute rejection, late acute rejection, and risk for cardiovascular death in renal transplant recipients with pretransplant diabetes // Clin Transplant. 2005. Vol. 19. Р. 279–285.
61. Van Leuven S.I., Mendez-Fernandez Y.V., Wilhelm A.J. et al. Mycophenolate mofetil but not atorvastatin attenuates atherosclerosis in lupus-prone LDLr (/) mice // Ann Rheum Dis. 2012. Vol. 71. Р. 408–414.
62. Petri M.A., Kiani A.N., Post W. et al. Lupus Atherosclerosis Prevention Study (LAPS) // Ann Rheum Dis. 2011. Vol. 70. Р. 760–765.
63. Knight J.S., Kaplan M.J. Cardiovascular disease in lupus. Insigts and updates // Curr Opin Rheum. 2013. Vol. 25 (5). Р. 597–605.
64. Murray S.G., Yazdany J., Kaiser R. et al. Cardiovascular disease and cognitive dysfunction in systemic lupus erythematosus // Arthritis Care Res (Hoboken). 2012. Vol. 64. Р. 1328–1333.
65. Greco C.M., Li T., Sattar A. et al. Association between depression and vascular disease in systemic lupus erythematosus // J Rheumatol. 2012. Vol. 39. P. 262–268.
66. Maynard J.W., Fang H., Petri M. Low socioeconomic status is associated with cardiovascular risk factors and outcomes in systemic lupus erythematosus // J Rheumatol. 2012. Vol. 39. P. 777–783.
67. Gutsche M., Rosen G.D., Swigris J. Connective tissue disease-associated interstitial lung disease: a review // Curr Respir Care Rep. 2013. Vol. 1. P. 224–232.
68. Pego-Reigosa J.M., Medeiros D.A., Isenberg D.A. Respiratory manifestations of systemic lupus erythematosus: old and new concepts // Best Pract Res Clin Rheumatol. 2009. Vol. 23. P. 469–480.
69. Quadrelli S.A., Alvarez C., Arce S.C., Paz L., Sarano J., Sobrino E.M., Manni J. Pulmonary involvement of systemic lupus erythematosus: analysis of 90 necropsies // Lupus 2009. Vol. 18. P. 1053–1060.
70. Swigris J.J., Fischer A., Gillis J., Meehan R.T., Brown K.K. Pulmonary and thrombotic manifestations of systemic lupus erythematosus // Chest. 2008. Vol. 133. P. 271–280.
71. Tanaka E., Harigai M., Tanaka M., Kawaguchi Y., Hara M., Kamatani N. Pulmonary hypertension in systemic lupus erythematosus: evaluation of clinical characteristics and response to immunosuppressive treatment // J Rheumatol. 2002. Vol. 29. P. 282–287.
72. Lateef O., Shakoor N., Balk R.A. Methotrexate pulmonary toxicity // Expert Opin Drug Saf. 2005. Vol. 4. P. 723–730.
73. Malik S.W., Myers J.L., DeRemee R.A., Specks U. Lung toxicity associated with cyclophosphamide use. Two distinct patterns // Am J Respir Crit Care Med. 1996. Vol. 154. P. 1851–1856.
74. Dooley M.A., Aranow C., Ginzler E.M. Review of ACR renal criteria in systemic lupus erythematosus // Lupus. 2004. Vol. 13(11). P. 857–860.
75. Kasitanon N., Magder L.S., Petri M. Predictors of survival in systemic lupus erythematosus // Medicine (Baltimore). 2006. Vol. 85(3). P. 147–156.
76. Ward M.M., Pyun E., Studenski S. Mortality risks associated with specific clinical manifestations of systemic lupus erythematosus // Arch Intern Med. 1996. Vol. 156 (12). P. 1337–1344.
77. Alarcon G.S., McGwin G. Jr, Petri M., Reveille J.D., Ramsey-Goldman R., Kimberly R.P. Baseline characteristics of a multiethnic lupus cohort: PROFILE // Lupus. 2002. Vol. 11 (2). P. 95–101.
78. Bernatsky S., Boivin J.F., Joseph L., Manzi S., Ginzler E., Gladman D.D., Urowitz M., Fortin P.R., Petri M., Barr S. et al. Mortality in systemic lupus erythematosus // Arthritis Rheum. 2006. Vol. 54 (8). P. 2550– 2557.
79. Cervera R., Khamashta M.A., Font J., Sebastiani G.D., Gil A., Lavilla P., Mejia J.C., Aydintug A.O., Chwalinska-Sadowska H., de Ramon E. et al. Morbidity and mortality in systemic lupus erythematosus during a 10-year period: a comparison of early and late manifestations in a cohort of 1,000 patients // Medicine (Baltimore). 2003. Vol. 82 (5). P. 299–308.
80. Cameron J.S. Lupus nephritis // J Am Soc Nephrol. 1999. Vol. 10. P. 413–424.
81. Contreras G. et al. Factors associated with poor outcomes in patients with lupus nephritis // Lupus. 2005. Vol. 14. P. 890–895.
82. Tesar V., Hruskova Z. Treatment of proliferative lupus nephritis: a slowly changing landscape // Nat. Rev.Nephrol. 2011. Vol. 7. P. 96–109.
83. Moroni G., Quaglini S., Gallelli B., Banfi G., Messa P., Ponticelli C. The long-term outcome of 93 patients with proliferative lupus nephritis // Nephrol Dial Transplant. 2007. Vol. 22. P. 2531–2539.
84. Соловьев С.К., Цанян М.Э., Бекетова Т.В., Асеева Е.А., Николаева Е.В. Принципы интенсифицированной терапии системных аутоиммунных ревматических заболевания // РМЖ. 2014. № 28. С. 2055–2062.
85. Masood S., Jayne D., Karim Y. Beyond immunosuppression – challenges in the clinical management of lupus nephritis // Lupus. 2009. Vol. 18. P. 106–115.
86. Решетняк Т.М. Антифосфолипидный синдром: диагностика и клинические проявления // Научно-практическая ревматология. 2014. № 1. С. 56–71.
87. Ruiz-Irastorza G., Egurbide M.-V., Ugalde J., Aguirre C. High impact of antiphospholipid syndrome on irreversible organ damage and survival of patients with systemic lupus erythematosus // Arch. Intern. Med. 2004. Vol. 164. P. 77–82.
88. Ruiz-Irastoza G., Hunt B.I., Khamashta M.A. A systematic review of secondary thromboprophylaxis in patients with antiphospholipid antibodies // Arthr. Rheum. 2007. Vol. 57. P. 1487–1495.
89. Ruiz-Irastorza G., Cuadrado M., Ruiz-Arruza L. Evidence-based recommendation for the prevention and long-term management of thrombosis in antiphospholipid antibody-positive patients: report of task force at the 13th international congress on antiphospholipid antibodies // Lupus. 2011. Vol. 20. P. 206–218.
90. Kaiser R., Cleveland C., Criswell L.A. Risk and protective factors for thrombosis in systemic lupus erythematosus: results from a large, multi-ethnic cohort // Ann. Rheu. Dis. 2009. Vol. 68. P. 238–241.
91. Danowski A., de Azevedo M.N., de Souza Papi J.A., Petri M.A. Determinants of risk for venous and arterial thrombosis in primary antiphospholipid syndrome and antiphospholipid syndrome with systemic lupus erythematosus // J Rheumatol. 2009. Vol. 36. P. 1195–1199.
92. Cohen D., Berger S.P., Steup-Beekman G.M., Bloemenkamp K.W., Bajema I.M. Diagnosis and management of the antiphospholipid syndrome // BMJ. 2010. Vol. 340. P. 2541.
93. Baer A.N., Witter F.R., Petri M. Lupus and pregnancy // Obstet Gynecol Surv. 2011. Vol. 66 (10). P. 639–653.
94. Becker A., Fischer R., Schneider M. Osteoporosis screening in systemic lupus erythematosus: impact of disease duration and organ damage // Lupus. 2001. Vol. 10. P. 809–814.
95. Nabg H.L., Zhu T.Y., Hung V.W., Qin L., Wong C.-K., Kun E.W., Tam L.S., Li E.K. Increased organ damage associated with deterioration in volumetric bone density and bone mictoarchitecture in patients with systemic lupus erythematosus on longterm glucocorticoid rgerapy // J Rheumatok. 2012. Vol. 39. P. 1955–1963.
96. Lee C., Almador O., Dunlop D.D., Manzi S., Spies S., Chadha A.B. Disease damage and low bone mineral density: an analysis of women with systemic lupus erythematosus ever and never receiving corticosteroids // Rheumatology. 2006. Vol. 45. P. 53–60.
97. Steinbuch M., Youket T.E., Cohen S. Oral glucocorticoid use is associated with an increased risk of fracture // Osteoporosis International. 2004. Vol. 15. P. 323–328.
98. Van Staa T.P., Leufkens H.G.M., Abenhaim L. et al. Use of oral corticosteroids and risk of fractures // The Journal of Bone and Mineral Research. 2000. Vol. 15. P. 993–1000.
99. Bhattoa H.P., Bettembuk P., Balogh A., Szegedi G., Kiss E. Bone mineral density in women with systemic lupus erythematosus // Clin Rheumatol. 2002. Vol. 21 (2). P. 135–141.
100. Melamed M.L., Michos E.D., Post W., Astor V. 25-hydroxyvitamin D levels and the risk of mortality in the general population // Arch Intern Med. 2008. Vol. 168. P. 1629–1637.
101. Autier P., Gandini S. Vitamin D supplementation and total mortality: A meta-analysis of randomized controlled trials // Arch Intern Med. 2007. Vol. 167. Р. 1730–1737.
102. Mok С.С., Birmingham D.J., Ho L.Y., Hebert L.A., Song H., Rovin B.H. Vitamin D deficiency as marker for disease activity and damage in systemic lupus erythematosus: a comparison with anti-dsDNA and anti-C1q // Lupus. 2012. Vol. 21. Р. 36–42.
103. Kamen D.L., Cooper G.S., Bouali H., Shaftman S.R., Hallis B.W., Gilkeson G.S. Vitamin D deficiency in systemic lupus erythematosus // Autoimmun Rev. 2006. Vol. 5. Р. 114–117.
104. Mok C.C., Birmingham D.J., Leung H.W., Hebert L.A., Song H., Rovin B.H. Vitamin D levels in Chinese patients with systemic lupus erythematosus: relationship with disease activity, vascular risk factors and atherosclerosis // Rheumatology. 2012. Vol. 51. Р. 644–652.
105. Abe J., Nakamura K., Takita Y., Nakano T., Irie H., Nishii Y. Prevention of immunological disorders in MRL/l mice by a new synthetic analogue of vitamin D3: 22-oxa-1 alpha, 25-dihydroxyvitamin D3 // J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo). 1990. Vol. 36. Р. 21–31.
106. Moork P.J., Nilsen T.I. Sleep problems and risk of fibromyalgia: longitudinal data on an adult female population in Norway // Atrthritis Rheum. 2012. Vol. 64 (1). Р. 281–284.
107. Dinerman H., Goldenberg D.L., Feison D.T. A prospective evaluation of 118 patients with fibromyalgia syndrome: prevalence of Raynaud’s phenomenon, ANA, low complement, and IgG deposition at the dermal-epidermal junction // J Rheumatol. 1986. Vol. 13. Р. 368–373.
108. Buskila D., Sarzi-Puttini P. Fibromyalgia and autoimmune diseases: the pain behing autoimmunity // IMAJ. 2008. Vol. 10. Р. 77–78.
109. Middleton G.D., McFarlin J.E., Lipsky P.E. The prevalence and clinical impact of fibromyalgia in systemic lupus erythematosus // Arthritis Rheum. 1994. Vol. 37. Р. 1181–1188.
110. Wolfe F., Petri M., Alarcon G.S., Goldman J., Chakravarty E.F., Katz R.S., Karlson E.W., Michaud K. Fibromyalgia, systemic lupus erythematosus and the evaluation of SLE activity // J Rheumatol. 2009. Vol. 36 (1). Р. 82–88.
111. Moldovan I., Katsaros E., Carr F.N. et al. The Patient Reported Outcomes in Lupus (PATROL) study: role of depression in health-related quality of life in a Southern California lupus cohort // Lupus. 2011. Vol. 20 (12). Р. 1285–1292.
112. Choi S.T., Kang J.I., Park I.H. et al. Subscale analysis of quality of life in patients with systemic lupus erythematosus: association with depression, fatique, disease activity and damage // Clin Exp Rheumatol. 2012. Vol. 30 (5). Р. 665–662.
113. Kozora E., Arciniegas D.B., Zhang L., West S. Neuropsychological patterns in systemic lupus erythematosus patients with depression // Arthritis Research & Therapy. 2007. Vol. 9. Р. 48.
114. Julian L.J., Tonner C., Yelin E.D., Yasdany J., Trupin L., Criswell L.A., Katz P.P. Cardiovascular and disease-related predictors of depression in systemic lupus erythematosus // Arthritis Care & Research. 2011. Vol. 63 (4). Р. 542–549.
115. Лисицына Т.А., Вельтищев Д.Ю., Насонов Е.Л. Стрессовые факторы и депрессивные расстройства при ревматических заболеваниях // Научно-практическая ревматология. 2013. № 51 (2). С. 98–103.
116. Bertsias G.K., Ioannidis J.P., Aringer M. et al. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus with neuropsychiatric manifestations: report of a task force of the EULAR standing committee for clinical affairs // Ann Rheum Dis. 2010. Vol. 69 (12). Р. 2074–2082.
117. Turesson C., Matteson E.L. Malignancy as a comorbidity in rheumatic diseases // Rheumatology. 2013. Vol. 52 (1). Р. 5–14.
118. Bernatsky S., Boivin J.-F., Clarke Q.A., Rajan R. Cancer risk in systemic lupus erythematosus: a meta-analysis // Arthritis Rheum. 2001. Vol. 44. Suppl. 9. Р. 244.
119. Bernatsky S., Boivin J.F., Joseph L. et al. An international cohort study of cancer in systemic lupus erythematosus // Arthritis Rheum. 2005. Vol. 52. Р. 1481–1490.
120. Parikh-Patel A.R., White H., Allen M., Cress R. Cancer risk in a cohort of patients with systemic lupus erythematosus in California // Cancer Causes Control. 2008. Vol. 19. Р. 887–994.
121. Bernatsky S.R., Cooper G.S., Mill C. et al. Cancer screening in patients with systemic lupus erythematosus // J Rheumatol. 2006. Vol. 33. Р. 45–49.
122. Gayed M., Bernatsky S., Ramsey-Goldman R., Clarke A., Gordon C. Lupus and cancer // Lupus. 2009. Vol. 18. Р. 479–485.
123. King J.K., Costenbader K.H. Characteristics of patients with systemic lupus erythematosus and non-Hodgkin’s lymphoma // Clin Rheum. 2007. Vol. 26. Р. 1491–1494.
124. Miller F.W., Moore G.F., Weintraub B.D., Steinberg A.D. Prevalence of thyroid disease and abnormal thyroid function test results in patients with systemic lupus erythematosus // Arthritis Rheum. 1987. Vol. 30. Р. 1124–1131.
125. Hijmans W., Doniach D., Roitt I.M., Holborow E.J. Serological overlap between lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, and thyroid autoimmune disease // Br Med J. 1961. Vol. 2. Р. 909–914.
126. Boey M.L., Fong P.H., Lee J.S., Ng W.Y., Thai A.C. Autoimmune thyroid disorders in SLE in Singapore // Lupus. 1993. Vol. 2. Р. 51–54.
127. Kakehasi A.M., Dias V.N., Duarte J.E., Lanna C.C.D., Parreiras M.A., Carvalho M.A.P. Thyroid abnormalities in systemic lupus erythematosus: a study in 100 Brazilian Patients // Rev Bras Reumatol. 2006. Vol. 46 (6). Р. 375–379.
128. Tunbridge W.M.G., Evered D.C., Hall R. The spectrum of thyroid disease in a community: the Whickham survey // Clin Endocrinol (Oxf). 1977. Vol. 7. Р. 481–493.
129. Pyne D., Isenberg D.A. Autoimmune thyroid disease in systemic lupus erythematosus // Ann Rheum Dis. 2002 Jan. Vol. 61 (1). Р. 70–72.
130. Baleva M., Nikolov K., Manov E., Stoikov A., Shabani R., Dourmishev L., Nikolova M. The Coexistence of systemic lupus erythematosus and thyrotoxicosis: the diagnostic value of antihistone antibodies // Case Reports in Rheumatology. 2012. Atticle ID 517059, doi: 10.1155/2012/17059.
131. Dong L., Jia L., Hong X., Chen G., Mo H. Subclinical hypothyroidism is a risk factor for delayed clinical complete response in patients with systemic lupus erythematosus // Int J Clin Exp Med. 2014. Vol. 7 (9). Р. 2836–2843.
132. Gazareen S., Fayez D., El-Najjar M., Dawood A., Essa E., El-zorkany K. Study of insulin resistance in patients with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis // Menoufia Medical Journal. 2014. Vol. 27. Р. 215–225.
133. Gheita T.A., Raafat H.A., Sayed S., El-Fishawy H., Nasrallah M.M., Abdel-Rasheed E. Metabolic syndrome and insulin resistance comorbidity in systemic lupus erythematosus // Z Rgeumatol. 2012. doi 10.1007/s00393-012-1058.
134. Parker B., Urowitz M.B., Gladman D.D. et al. Clinical associations of the metabolic syndrome in systemic lupus erythematosus: data from an international inception cohort // Ann Rheum Dis. 2013. Vol. 72. Р. 1308–1314.
135. Clore J.N., Thurby-Hay L. Glucocorticoid-induced hyperglycemia // Endocr Pract. 2009. Vol. 15 (5). Р. 469–474.
136. Попкова Т.В., Лисицына Т.А. Рекомендации по ведению больных системной красной волчанкой в клинической практике (по материалам рекомендаций Европейской антиревматической лиги – EULAR) // Современная ревматология. 2011. № 1. С. 4–12.
137. Bertsias G., Ioannidis J., Boletis J. et al. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Report of a task force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies including Therapeutics // Ann. Rheum. Dis. 2008. Vol. 67. Р. 195–205.
138. Radovits B.J., Fransen J., Al Shamma S. et al. Excess mortality emerges after qo years in an inception cohort of early rheumatoid arthritis // Arthritis Care Res. 2010. Vol. 62. Р. 362–370.
139. Jonsen A., Clarke A.E., Joseph L., Belisle P. et al. Association of the Charlson Comorbidity Index with mortality in systemic lupus erythematosus // Arthritis Care & Research. 2011. Vol. 63 (9). Р. 1233–1237.