Введение
Остеопороз до недавнего времени рассматривался исключительно как проблема стареющих женщин в менопаузе [1–3]. Однако сегодня эта глобальная медико-социальная проблема становится крайне актуальной и для мужской части населения, а остеопороз в общей структуре смертности человека в XXI в. уже занимает 4–е место после сердечно-сосудистых, онкологических заболеваний и сахарного диабета (СД) 2-го типа, которые, являясь возраст-ассоциированными заболеваниями, характеризуются выраженной тенденцией к омоложению [4–6]. Следовательно, можно в полной мере говорить о современной мировой эпидемии остеопороза, который плохо выявляется в общей клинической практике и врачами-специалистами, но не потому, что нет объективных методов его ранней диагностики и эффективного лечения, а потому, что у врачей отсутствует настороженность в отношении остеопороза, особенно когда речь идет о проблемах мужского здоровья. Этому немало способствует бытующее до сих пор неверное представление о данном заболевании как о преимущественно женской проблеме.
Современная эпидемиология остеопороза
Согласно результатам одного из новейших крупномасштабных популяционных исследований NOREPOS, включавшего почти 85 тыс. измерений минеральной плотности костей (МПК) и данные о 140 тыс. переломов бедра в Норвегии в 1994–2008 гг., каждый час в этой стране происходит новый перелом шейки бедра; около 25% больных умирает в течение 1 года после перелома; более 12% больных переносят повторный перелом бедра в течение 10 лет после первого перелома, и только 16% больных используют препараты для лечения остеопороза в течение 1 года после перелома шейки бедра [7]. Частота остеопороза в Германии у лиц старше 50 лет составляет не менее 14%: им страдают около 24% женщин и 6% мужчин в этом возрасте [8]. Общее число больных остеопорозом в Германии приближается к 6,3 млн человек, при этом ежегодно выявляется еще 885 тыс. новых случаев остеопороза. Общая частота переломов в связи с остеопорозом в общей структуре травматологической патологии составляет сегодня в Германии не менее 52% [8]. В национальном американском исследовании NIIANES III распространенность остеопороза шейки бедра составила 18%, остеопении – 47,5% [9].
В России дела обстоят гораздо хуже. Согласно только официальным данным Российской ассоциации по остеопорозу, в группе риска по остеопорозу в РФ состоит 34 млн человек, т. е. примерно 24% населения страны. При этом около 14 млн жителей страны уже страдают этим опасным заболеванием, и еще у 9 млн пациентов диагностированы клинически выраженные переломы, связанные с остеопорозом [10]. В России остеопороз имеют 33,8% женщин и 26,9% мужчин старше 50 лет, а еще у 43,3% женщин и 44,1% мужчин определяются признаки остеопении [11]. Каждые 5 мин в России происходит перелом проксимального отдела бедра, а это более 100 тыс. переломов ежегодно. Каждую минуту среди людей старше 50 лет случаются 7 переломов позвонков [10, 11]. После первого перелома риск последующих переломов любой локализации составляет 86%, при этом получение первого перелома позвонка в 5 раз увеличивает риск повторных переломов позвонков и в 2 раза – переломов бедра, запускается так называемый «каскад переломов». В среднем остеопороз уменьшает ожидаемую продолжительность жизни на 12–20% [10]. В некоторых регионах России летальность в течение первого года после перелома шейки бедренной кости достигает 50–90%. До 100% пациентов с переломом шейки бедра не выздоравливают окончательно [10, 11]. Особенно плохо остеопороз выявляется в популяции мужчин, чему немало способствует до сих пор бытующий неверный традиционный взгляд на остеопороз как исключительно женскую проблему. В итоге долгие годы остеопороз протекает латентно, а самым страшным проявлением «молчаливого», т. е. вовремя не выявленного остеопороза, являются остеопоретические переломы шейки бедра, позвоночника, предплечья, связанные с хрупкостью костной ткани. Эти переломы для мужчин более опасны, чем для женщин, т. к. сопровождаются в 2 раза большей смертностью и возникают в среднем на 7 лет раньше, чем у женщин, т. е. в еще относительно трудоспособном возрасте [12]. В рамках европейских программ изучения остеопороза (EVOS и EPOS) Институтом ревматологии РАН были собраны сведения о частоте остеопороза и остеопении в России. У женщин частота остеопороза поясничного отдела позвоночника составила 33,8%, шейки бедра — 43,3%; у мужчин эти величины составили 26,9% и 44,1% соответственно. В течение последующих 5 лет отмечено увеличение частоты остеопороза в этой же выборке – до 40% у женщин и до 35,5% у мужчин [10–12]. Таким образом, современные эпидемиологические данные наглядно свидетельствуют о том, что во многих странах мира, в т. ч. и в России, имеет место «безмолвная пандемия безмолвного убийцы» под названием «остеопороз» [7–12].
Клиническая эндокринология костной ткани у мужчин
Согласно общепринятой точке зрения, наиболее критическими гормонами костного метаболизма у обоих полов являются эстрогены [13, 14]. Этим фактом традиционно объясняется превалирование среди больных остеопорозом женщин, т. к. эстрогены являются у них основными половыми стероидными гормонами. Именно поэтому наибольшую опасность остеопороз представляет для женщин в постменопаузе – при возрастном дефиците половых гормонов, когда вероятность наступления перелома у пациенток старше 50 лет достигает 53% [10, 12]. Однако у мужчин, как и у женщин, эстрогены также являются ключевыми гормонами костного метаболизма, хотя его гормональная регуляция у мужчин имеет свои характерные особенности, связанные с источниками и механизмами синтеза эстрогенов в мужском организме [15]. Известно, что у взрослых мужчин уровень эстрадиола более выраженно коррелирует с плотностью и потерей костной ткани, чем уровень тестостерона. Об этом говорят данные исследования молодых мужчин с резистентностью к эстрогенам или дефицитом ароматазы. Более того, уровень и эстрогенов, и андрогенов универсально ассоциируется с риском переломов у пожилых мужчин. Уровень эстрадиола крови является предиктором риска переломов независимо от уровня тестостерона [16]. У мужчин тестостерон может оказывать прямое влияние на андрогеновые рецепторы, обильно представленные в клетках костной ткани. Такой «местный» тестостерон далее подвергается ароматизации непосредственно в костной ткани, богатой ферментом ароматазой, и образовавшийся в кости «местный» эстрадиол оказывает свое влияние на эстрогеновые рецепторы остеобластов и остеокластов [17]. Однако подавляющее большинство мужских эстрогенов (до 80%), оказывающих свое влияние на состояние костного метаболизма, образуется из тестостерона вне костной ткани в результате ароматизации в периферических органах и тканях (печень, кожа, жировая ткань). Таким образом, несмотря на то, что наиболее выраженным остеомоделирующим эффектом у мужчин, как и у женщин, обладают эстрогены, у мужчин они образуются непосредственно из тестостерона. Поэтому для здоровья костной ткани у мужчин крайне важен нормальный уровень эндогенного тестостерона [15]. В целом же современные данные свидетельствуют о том, что тестостерон и эстрогены у мужчин в отношении костной ткани работают как синергисты [15–17] (рис. 1).
Любой дефицит тестостерона у мужчин способен приводить к дефициту эндогенных эстрогенов и развитию остеопении/остеопороза, и данные литературы свидетельствуют, что частота остеопении, остеопороза и переломов увеличивается у молодых и пожилых мужчин с гипогонадизмом [18]. Как ни парадоксально, но частота остеопороза в возрасте до 40 лет в популяции мужчин несколько выше, чем у женщин аналогичного возраста. Основную массу мужчин с остеопорозом в этом возрасте составляют мужчины с врожденным дефицитом тестостерона (в частности, самой частой причиной остеопении/остеопороза и связанных с ними патологических переломов у молодых мужчин до 30 лет является синдром Клайнфельтера), выявление, а тем более гормональная коррекция которого в клинической практике происходит крайне недостаточно [14, 17]. По мере старения мужчины дефицит тестостерона усугубляется, поэтому у пожилых мужчин частота остеопороза и связанных с ним переломов примерно к 50–60 годам сравнивается с таковой у женщин, однако их последствия для мужчин оказываются более тяжелыми, чем для женщин. Так, снижение уровня тестостерона выявляется примерно у 30% пожилых мужчин с переломами позвоночника и до 50% пожилых мужчин с переломами шейки бедра, среди которых общая летальность в течение первого года после перелома составляет 30–50%, в то время как у женщин около 20% [18, 19] (рис. 2).
В недавних метаанализах дефицит тестостерона (гипогонадизм) у мужчин был идентифицирован как известное расстройство, достоверно ассоциированное со вторичным остеопорозом [20, 21]. Согласно последнему руководству по остеопорозу Европейского эндокринологического общества (EES), предлагается проводить измерение уровня общего тестостерона у всех мужчин, обследуемых по поводу остеопороза или при оценке назначения им лечения костно-активными веществами [22]. Согласно последнему руководству по мужскому гипогонадизму Международного общества по изучению вопросов старения мужчин (ISSAM), у мужчин старшего возраста низкий уровень тестостерона ассоциирован с повышенным риском падений [23]. Терапия тестостероном оказывает благоприятное действие на мышечную массу и силу, что может уменьшать склонность к падениям и, таким образом, снижать риск переломов [24, 25]. Поэтому данным руководством у стареющих мужчин с гипогонадизмом при нормальной плотности костей рекомендована оценка плотности костей с 2-летним интервалом [23]. У мужчин со сниженной минеральной плотностью костей (МПК), получающих терапию тестостероном, стабилизация или прогрессирование состояния могут мониторироваться ежегодно методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии. Данный метод является «золотым стандартом», который предоставляет наиболее надежную информацию [23]. Также можно применять количественную компьютерную томографию (кКТ), однако при этом пациенты получают большую дозу облучения. Для клинических оценок ультразвуковые методы измерения плотности костей отражают изменения в ответ на применение тестостерона и могут использоваться в отсутствие других методов [26]. Таким образом, костная ткань – это эндокринно активный орган, в регуляции функций которого принимают активное участие половые гормоны (у мужчин – эстрогены и отчасти тестостерон) и гормоны, регулирующие метаболизм кальция, включая паратиреоидный гормон, 1,25(ОН)-витамин D и кальцитонин, которые оказывают влияние на костную резорбцию и костную регенерацию. Все эти гормоны влияют как на количество, так и на качество костной ткани. Эстрогены ингибируют костную резорбцию, поэтому эстрогенотерапия оказывает профилактический и терапевтический эффект в отношении остеопороза. Андрогены являются важнейшим источником эстрогенов, в которые они способны трансформироваться под влиянием фермента ароматазы, но при этом андрогены способны оказывать и самостоятельные стимулирующие эффекты на костную ткань [27]. Поэтому любое медикаментозное внедрение в гомеостаз эстрогенов и тестостерона у мужчин чревато развитием остеопении и остеопороза [28].
Медикаментозно-индуцированный остеопороз: кто виноват?
Снижение плотности костной ткани и развитие остеопении, а затем и остеопороза в результате применения тех или иных лекарственных препаратов, к сожалению, уже давно не рассматривается в медицинской практике как некий необычный или редкий факт, о чем свидетельствует имеющийся термин «медикаментозно-индуцированный остеопороз», отражающий побочные эффекты некоторых видов фармакотерапии на здоровье костной ткани. Эта проблема становится все актуальнее, поскольку в современной медицине при лечении многих заболеваний продолжает культивироваться полипрагмазия – одновременное назначение более 5 медикаментозных препаратов без учета их взаимодействия и последствий для метаболического гомеостаза, в т. ч. для костного метаболизма. Трагизм ситуации усугубляется еще и тем, что медикаментозно-индуцированный остеопороз у этой категории пациентов в большинстве случаев диагностируется слишком поздно, чаще всего, когда он уже манифестирует первым спонтанным переломом.
Традиционно негативные побочные эффекты в отношении метаболизма костной ткани приписываются прежде всего глюкокортикоидам, находящим свое применение в различных отраслях медицины, в т. ч. при лечении гормонорефрактерного рака предстательной железы (РПЖ) [29, 30]. Эти гормоны нарушают остеогенез (ингибируют дифференцировку остеобластов и их функции, одновременно активируя костную резорбцию). Свои негативные остеогенные эффекты глюкокортикоиды оказывают посредством влияния на активность рецептора активации лиганда ядерного фактора kappa-B (RANKL – Receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand) – мембранного белка-цитокина семейства факторов некроза опухоли, продуцирующегося геном человека TNFSF11 и играющего важную роль в метаболизме костной ткани, активирующего остеокласты [31]. Кроме того, глюкокортикоиды ингибируют абсорбцию кальция из кишечника, приводя к метаболической гипокальциемии, а развивающийся в ответ на это вторичный гиперпаратиреоз ускоряет процессы костной резорбции. Потеря костной ткани на фоне длительного приема глюкокортикоидов развивается очень рано (потеря 3–5% костной ткани в течение 1–го года терапии и далее по 1% ежегодно) [31]. Остеопения/остеопороз нередко осложняет также длительную заместительную терапию супрессивными дозами тиреоидных гормонов, например, у женщин с гипоэстрогенизмом: L-тироксин в дозах >0,093 мг/сут ведет к костной резорбции, одной из причин которой может быть супрессивно низкий уровень ТТГ [31]. К развитию остеопороза могут привести и некоторые пероральные антидиабетические препараты (например, тиазолидиндионы), в большей степени усиливающие адипогенез, а не остеогенез, что повышает риск переломов в связи с потерей костной массы [31]. Переломы также часто наблюдаются при лечении селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), антиконвульсантами, диуретиками, антикоагулянтами и ингибиторами протонной помпы [31]. В то же самое время есть данные, что статины, β–блокаторы и нитраты могут ассоциироваться со снижением риска переломов [32].
Лекарственные препараты, которые характеризуются высоким риском остеопороза и переломов, прежде всего приводят к индукции гипоэстрогенизма – дефициту эстрогенов, которые являются самыми критическими гормонами костного метаболизма как у женщин, так и у мужчин. Поэтому сегодня становится понятно, что любая медикаментозная супрессия половых гормонов у мужчин оказывает негативное влияние на здоровье костной ткани, снижая ее плотность и повышая риск переломов [33].
РПЖ – типичный пример гормонозависимого рака, при лечении которого в стадии местного распространения или диссеминации (Т3-4) приходится использовать антиандрогены и агонисты/антагонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (Гн-РГ), нарушающие естественный баланс эстрогенов и андрогенов. Кроме того, нередко применяемая химиотерапия и дополнительные адъювантные препараты могут дополнительно приводить к нарушениям в эндокринной системе пациентов. Поэтому сегодня можно говорить о таком фармакологическом феномене при лечении некоторых форм РПЖ, как «остеотоксичность противораковой гормональной терапии», которую больше нельзя игнорировать [34–38] (рис. 3).
Клинико-эпидемиологические аспекты остеопороза у мужчин, получающих андроген-депривационную терапию (АДТ) РПЖ
Несмотря на то, что андрогенный сигнал традиционно рассматривается как ключевой фактор регуляции метаболизма предстательной железы и один из механизмов ее раковой трансформации, в настоящее время в научной литературе все чаще подчеркивается неблагоприятное влияние АДТ на костный метаболизм у пациентов с высоким риском метастатического РПЖ [39]. Согласно опубликованным данным, АДТ ассоциируется с риском развития тяжелого гипогонадизма, что позволяет рассматривать мужчин, получающих такую терапию, как уникальную метаболическую модель тяжелого дефицита половых стероидных гормонов, развивающуюся в разные сроки с момента лишения мужчины эффектов тестостерона, среди последствий которого можно смело называть кардиометаболические и костно-мышечные заболевания, включая остеопению/остеопороз [39]. Согласно данным H. Rhee et al. (2015), которые провели анализ всех доступных публикаций по АДТ РПЖ за период с 2005 по 2014 г., данный вид терапии ассоциируется с целым спектром побочных эффектов, начиная с кардиоваскулярных заболеваний, СД 2-го типа и остеопороза и заканчивая депрессией, когнитивными нарушениями и сексуальной дисфункцией, поэтому сегодня пришло время осуществлять активный мониторинг состояния костной ткани при проведении АДТ у больных РПЖ (включая денситометрию) и коррекцию ее возможных побочных эффектов в рамках междисциплинарного взаимодействия врачей различных специальностей [40]. Пока же частота применения денситометрии в онкоурологической практике при ведении пациентов с РПЖ на фоне АДТ с целью раннего выявления остеопении/остеопороза не превышает 8,8%, а 87,3% пациентов с неметастатическим РПЖ никогда не подвергаются диагностической денситометрии и не получают специфической антиостеопенической или антиостеопоретической терапии, поскольку в процессе АДТ состояние костной ткани остается неоцененным, а остеопения/остеопороз, соответственно, – не диагностированными и не леченными [41–43]. В настоящее время некоторые специалисты обосновывают точку зрения, согласно которой имеются все основания рассматривать мужчин с РПЖ, получающих АДТ, как группу высокого риска развития психосексуальной дисфункции, остеопороза, переломов, СД и кардиоваскулярных заболеваний, особенно при большой длительности АДТ, которая пролонгирует и усугубляет состояние гипоандрогенизма у мужчин [44]. Поэтому сегодня выдвигается новая концепция – концепция «костного и мышечного здоровья», которая обязательно предполагает осуществление диагностики, профилактики и лечения любых потерь костной (остеопения/остеопороз) и мышечной (саркопения) массы на фоне любой противораковой терапии (включая АДТ), что позволит осуществлять эффективное управление остеопорозом, остеопоретическими переломами и саркопенией, находящимися в теснейших патогенетических связях как между собой, так и с жировой тканью [45–48] (рис. 4).
Интерес к данной проблеме возник сравнительно недавно, однако ее огромная актуальность уже нашла свое отражение в огромном количестве публикаций последних лет, поскольку, с одной стороны, АДТ в рамках максимальной андрогенной блокады (МАБ) остается «золотым стандартом» терапии местно-распространенного и диссеминированного (метастатического) РПЖ, альтернативы которой пока не существует, а с другой стороны, РПЖ в современной популяции мужчин продолжает занимать 3-е место в структуре онкологической смертности, уступая лишь раку легких и желудка [49, 50]. Согласно имеющимся данным, недиагностированный остеопороз сопутствует многим пациентам с установленным диагнозом РПЖ еще до начала АДТ, а затем на ее фоне его частота неуклонно увеличивается. Так, по результатам двойной энергетической Х-абсорбциометрии (ДЭХА), у 105 пациентов с местно-распространенным и диссеминированным РПЖ в возрасте 53–91 года, которым была показана АДТ, при обследовании популяции датских мужчин частота остеопении составила 58%, а частота остеопороза – 10% соответственно [51]. Полученные данные говорят о том, что практически 2/3 мужчин с РПЖ, которым предстоит АДТ, уже имеют невыявленные нарушения метаболизма костной ткани, поэтому исходный скрининг МПК сегодня необходимо выполнять каждому пациенту с РПЖ, которому предстоит АДТ [51]. В ходе дальнейшего проведения АДТ частота остеопороза у мужчин с РПЖ повышается еще в большей степени, составляя, согласно данным новейшего метаанализа (2014), от 9 до 53% в зависимости от длительности АДТ, стадии РПЖ, этнических особенностей пациентов [52]. Однако выполнение ДЭХА пациентам с РПЖ не входит в существующие стандарты обследования, поэтому выявляемость остеопении/остеопороза в онкоурологической практике крайне низка [53]. Только 38% мужчин, получающих АДТ, подвергаются двойной рентгеновской абсорбциометрии в течение первых 2 лет противоракового лечения [54]. По данным М.Е. Suarez-Almazor. et al. (2014), обработавших результаты лечения 2290 мужчин с РПЖ на фоне АДТ, только 8,6% пациентов подвергались ДЭХА за 1 год до и в течение 6 мес. в процессе выполнения АДТ, только 5,6% пациентов дополнительно получали остеотропные препараты на фоне АДТ, и только 12,6% были полноценно обследованы перед АДТ и получали в процессе терапии остеопротективные препараты [55]. Проблема осложняется не просто существенным ростом частоты недиагностированного и потому не леченного остеопороза у мужчин с РПЖ, получающих АДТ. Главное негативное последствие любой андрогенной депривации у мужчин с РПЖ состоит во взаимном отягощении всех коморбидных заболеваний, включая остеопению/остеопороз, в условиях полной медикаментозной и/или хирургической кастрации мужчины [56]. Cогласно новейшим данным, на фоне АДТ не просто увеличивается частота остеопороза, но неуклонно увеличивается распространенность других соматических коморбидных заболеваний, в основе патогенеза которых прямо или косвенно лежит гипогонадизм – дефицит мужских половых гормонов (тестостерона) [35, 57]. Вот почему уже в течение первых 2 лет с момента начала АДТ 87% мужчин с РПЖ имеют избыточный вес или ожирение, 61% страдают артериальной гипертонией, у 56% имеет место гиперхолестеролемия, 27% уже имеют кардиоваскулярные заболевания, 11% страдают остеопорозом, а еще у 40% пациентов имеется остеопения. Через 2 года АДТ отмечается дальнейшее увеличение окружности талии (на 2,6–6,3 см), у мужчин без СД 2-го типа на 13–34% повышается уровень гликированного гемоглобина HbA1c в крови, а распространенность анемии увеличивается с 13,8% до 32,5%. При этом стабилизация МПК в процессе АДТ отмечалась только у мужчин, одновременно с АДТ получавших антирезорбтивную специфическую терапию (бисфосфонаты) [57].
Итак, сегодня АДТ в рамках МАБ (максимальной андрогенной блокады), бесспорно, является «золотым стандартом» лечения мужчин с РПЖ в стадии Т3-4 [58–60]. Однако при этом доступные метаанализы указывают, что небольшое преимущество с точки зрения общей и раково-специфической выживаемости пациентов в течение 5 лет на фоне МАБ имеет сомнительное клиническое значение, поскольку сопряжено с дополнительной токсичностью и выраженными побочными эффектами, что существенно снижает качество жизни пациентов, получавших МАБ [61, 62]. Выход из этой ситуации может быть только один – чтобы уменьшить частоту назначаемости АДТ больным с РПЖ и свести к минимуму ее побочные эффекты (в т. ч. в виде остеопении/остеопороза), нужно уменьшить число этих больных, т. е. существенно улучшить скрининг и выявление РПЖ на самых ранних локальных стадиях Т1-2, когда возможно полное излечение от РПЖ. К сожалению, результаты одной из последних диспансеризаций населения России показали, что в 2013 г. в РФ зарегистрировано 535 887 случаев впервые выявленных злокачественных новообразований. В структуре заболеваемости мужчин большой удельный вес имеют опухоли трахеи, бронхов, легкого (18,4%), предстательной железы (12,9%), кожи (11,4%), желудка (8,6%). Первое рейтинговое место по выявляемости занял рак молочной железы у женщин (28,1%), второе – рак предстательной железы у мужчин (16,5%). К сожалению, по результатам диспансеризации каждый второй российский мужчина с впервые выявленным РПЖ уже имел стадию Т3-4 и становился кандидатом для проведения АДТ (МАБ) [63]. Таким образом, несмотря на улучшение выявляемости РПЖ в целом, он тем не менее часто выявляется в России уже на поздней стадии местно-распространенного или метастатического рака, когда радикальное излечение от него становится невозможным. Следовательно, в нашей стране можно ожидать как увеличения частоты назначения АДТ при РПЖ, так и повышения частоты медикаментозно-индуцированного остеопороза в связи с этим.
Заключение
РПЖ является классическим примером «оккультного» рака, длительное время протекающего бессимптомно, поэтому, несмотря на прогресс в диагностике и лечении локального РПЖ, можно ожидать, что число пациентов с запущенными стадиями РПЖ будет оставаться достаточно большим, и все эти пациенты будут рассматриваться как потенциальные кандидаты для проведения АДТ. Назначение терапии, приводящей к тяжелому дефициту тестостерона, непременно будет способствовать целому ряду неблагоприятных гормонально-метаболических последствий, включая формирование у этих пациентов тяжелого дефицита эстрогенов, образующихся у мужчин преимущественно за счет ароматизации эндогенного тестостерона. Эстрогены у обоих полов – критические гормоны костного метаболизма, поэтому развитие остеопении/остеопороза на фоне АДТ является неизбежным и крайне драматическим событием. Для поддержания процессов костного моделирования и репарации имеется большой арсенал лекарственных препаратов, с которыми, очевидно, уже сегодня нужно ознакомиться не только специалистам по остеопорозу, но и онкологам и онкоурологам, чтобы хоть как-то нивелировать негативные остеотропные последствия полной андрогенной депривации у мужчин с распространенными формами РПЖ с целью хотя бы поддержания и без того низкого качества жизни у этой тяжелой клинической группы пациентов.
