Введение
Акромегалия — тяжелое прогрессирующее нейроэндокринное заболевание, основной причиной которого является гиперпродукция гормона роста (ГР) аденомой гипофиза [1, 2]. При отсутствии своевременного лечения смертность при акромегалии в 2 раза выше, чем в целом в популяции, преимущественно за счет кардиоваскулярных и онкологических осложнений [2]. Адекватный контроль избыточной продукции ГР снижает смертность до общепопуляционных показателей. Он может быть достигнут путем удаления аденомы гипофиза либо проведением медикаментозной или лучевой терапии [3]. Транссфеноидальная аденомэктомия (ТСА) считается наиболее эффективным методом лечения акромегалии [1, 4]. Несмотря на прогресс нейрохирургической техники, средняя частота ремиссии акромегалии после удаления соматотропиномы достигает лишь в 55% случаев [5].
Согласно современным клиническим рекомендациям эффективность ТСА должна оцениваться через 3 мес. после операции путем определения уровня инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) и ГР в ходе орального глюкозотолерантного теста (ОГТТ) [1, 6]. Тем не менее в реальной клинической практике оценка радикальности хирургического лечения проводится позднее. Анализ последних данных регистра пациентов с акромегалией по Московской области показал охват только 67% от числа прогнозируемых пациентов [7]. Можно предположить, что в регионах с меньшей диагностической оснащенностью своевременное выполнение ОГТТ с определением ГР менее доступно и выявление персистенции акромегалии может занять значительный период времени, на протяжении которого у пациента сохраняется активность заболевания [7]. В связи с этим представляется перспективным поиск факторов, которые позволят в ранние сроки после хирургического лечения выделять пациентов высокого риска персистенции акромегалии, у которых обосновано более тщательное наблюдение в послеоперационном периоде, что в перспективе приведет к улучшению исходов заболевания.
По аналогии с болезнью Иценко — Кушинга, при которой определение адренокортикотропного гормона в раннем послеоперационном периоде является установленным предиктором исхода хирургического лечения, уровень ГР может отражать радикальность удаления соматотропиномы [8]. Короткий период полужизни ГР в условиях подавления функции нормальных соматотрофов при акромегалии позволяет предположить, что его базальный уровень можно использовать для прогнозирования эффективности операции в ранние сроки [9]. В ряде исследований показано, что низкий уровень ГР в первые сутки после операции ассоциирован с последующим развитием ремиссии акромегалии [9–13]. Оценка автономности продукции ГР при проведении ОГТТ на 7-й и 14-й день после операции как потенциальный предиктор его эффективности показала смешанные результаты [9, 11]. В настоящее время определение ГР в раннем послеоперационном периоде не используется в рутинной клинической практике, т. к. не определены пороговые значения показателя, оптимальные сроки исследования и порядок его проведения: измерять базальный уровень ГР или уровень ГР в ходе нагрузочного теста с глюкозой [12].
Целью нашего исследования было изучить информативность определения базального уровня ГР через 24 ч после операции и его уровня при проведении ОГТТ через 14 дней после операции для прогнозирования результатов хирургического лечения акромегалии.
Материал и методы
Одноцентровое когортное проспективное наблюдательное исследование проводилось на базе ФГБУ «НМИЦ имени В.А. Алмазова» Минздрава России в период
с 2016 по 2019 г. Протокол исследования был одобрен локальным этическим комитетом. Все пациенты дали письменное информированное согласие на участие в исследовании.
Критерии включения в исследование: верифицированный диагноз акромегалии, возраст более 18 лет и подписанное информированное согласие на участие в исследовании. Критерии невключения: операция или лучевая терапия области гипофиза в анамнезе и текущее лечение аналогами соматостатина или агонистами
дофамина.
Диагноз акромегалии устанавливали на основании данных клинической карты, лабораторного подтверждения гиперпродукции ГР и выявления аденомы гипофиза по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ). Автономную гиперпродукцию ГР подтверждали выявлением уровня инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1), превышающего референсный диапазон для данного пола и возраста, и отсутствием подавления уровня ГР в ОГТТ (прием 75 г глюкозы с отбором образцов крови через 0, 30, 60, 90, 120 мин) менее 1,0 нг/мл [1].
У всех пациентов определяли предоперационный базальный уровень ГР и ИФР-1. Уровень ИФР-1 в сыворотке крови определяли количественным иммуноферментным методом (OCTEIA IGF-1, IDS Ltd., Boldon, U.K.), референсные диапазоны: 18–20 лет — 141–483 нг/мл; 21–25 лет — 116–358 нг/мл; 26–30 лет — 117–329 нг/мл; 31–35 лет — 115–307 нг/мл; 36–40 лет — 109–284 нг/мл; 41–45 лет — 101–267 нг/мл; 46–50 лет — 94–252 нг/мл; 51–55 лет — 87–238 нг/мл; 56–60 лет — 81–225 нг/мл; 61–65 лет — 75–212 нг/мл; 66–70 лет — 69–200 нг/мл; 71–75 лет — 64–188 нг/мл; 76–80 лет — 59–177 нг/мл; 81–85 лет — 55–166 нг/мл. Для определения концентрации ГР в сыворотке крови использовали электрохемилюминесцентный метод (ECLIA, Elecsys 2010, Roche Diagnostics, Mannheim, Germany), единицы измерения — нг/мл, диапазон измерений — 0,03–50,00 нг/мл.
Визуализацию аденомы гипофиза выполняли с помощью МРТ хиазмально-селлярной области с контрастированием на томографе Magnetom Trio A Tim 3,0 Тесла (SIEMENS, Германия). Контраст — гадобутрол (Гадовист, Bayer Pharma AG, Германия) по 7,5 мл. Микроаденомой считали образование гипофиза с максимальным диаметром <10 мм, макроаденомой — ≥10 мм.
Все пациенты перенесли удаление соматотропиномы транссфеноидальным доступом, все операции были выполнены одним нейрохирургом. Через 24 ч после операции проводился отбор образцов крови натощак из кубитальной вены для определения базального уровня ГР. На 14-е сут после хирургического лечения выполняли ОГТТ с определением ГР по стандартному протоколу [1].
Эффективность хирургического лечения акромегалии оценивали через 12 мес. Под биохимической ремиссией акромегалии принимали значения ГР и ИФР-1, соответствующие критериям Консенсусной группы по акромегалии (Acromegaly Consensus Group 2010): нормализация уровня ИФР-1 соответственно референсному диапазону для данного пола и возраста наряду с базальным уровнем ГР менее 1,0 нг/мл и/или подавлением уровня ГР в ОГТТ с 75 г глюкозы менее 0,4 нг/мл [13].
Статистическая обработка данных осуществлялась при помощи пакета программ Statistica 10.0 (StatSoft, Tulsa, OK, USA) и SPSS 17.0 (IBM, Armonkny, NY, USA). Данные представлены в виде медианы и интерквартильного размаха (Ме [Q25; Q75]). Достоверность различий оценивали с помощью критерия χ2 Пирсона в случае биноминальных данных, критерия Манна — Уитни для непрерывных данных. Для оценки прогностической значимости исследуемых параметров применяли логистическую регрессию и ROC-анализ, в качестве зависимой переменной выступала ремиссия акромегалии после хирургического лечения. Уровень значимости (p) принимали <0,05.
Результаты
В исследование включили 39 пациентов (32 женщины и 7 мужчин) с установленным диагнозом акромегалии. Возраст больных варьировал от 35 до 63 лет, медиана возраста составила 53 года (43; 57). Медиана периода времени от возникновения симптомов до установления диагноза — 6 лет (3; 8). Предоперационный уровень ИФР-1 превышал верхнюю границу гендерно-возрастной нормы в 2,7 раза (2,0; 3,2). Медиана базального уровня ГР до операции была 11,5 нг/мл (7,1; 25,0). У 8 (20,5%) пациентов выявлена микроаденома гипофиза, у 31 пациента — макроаденома (79,4%).
Через 12 мес. после хирургического лечения критериям ремиссии акромегалии 2010 г. [13] соответствовали 18 (46,1%) из 39 пациентов. Среди пациентов с микроаденомой гипофиза операция оказалась успешной у 6 (75,0%) из 8 больных. В группе с макроаденомой гипофиза ремиссии достигли 12 (38,7%) из 31 пациента.
В дальнейшем для анализа результатов пациентов разделили на 2 группы: с персистенцией и ремиссией акромегалии. Пациенты с ремиссией акромегалии имели меньший размер аденомы гипофиза (Me: 14,0 против 20,0 мм, p=0,017) и были старше (Me: 56 против 49 лет, p=0,010) по сравнению с пациентами из группы персистенции акромегалии. По исходным значениям базального уровня ГР и ИФР-1, а также гендерному составу группа с ремиссией и группа с персистенцией акромегалии достоверно не различались между собой. Сравнительная характеристика обеих групп представлена в таблице 1.
Через 24 ч после операции базальный уровень ГР у всех пациентов снизился по сравнению с исходными показателями. Уровень ГР оказался достоверно ниже у больных, которые впоследствии достигли ремиссии акромегалии: 1,8±0,9 против 5,3±2,8 нг/мл соответственно, p=0,0002. В результате ROC-анализа было определено оптимальное значение ба-зального уровня ГР — <1,30 нг/мл — для прогнозирования развития последующей ремиссии акромегалии. Чувствительность метода составила 93,7% (95% ДИ 81,1–98,3%), специфичность — 83,5% (95% ДИ 60,1–93,8%).
Среди достигших ремиссии акромегалии пациентов минимальный уровень ГР при проведении ОГТТ на 14-е сут после операции также оказался ниже по сравнению с данным показателем у больных с персистенцией акромегалии: 0,58±0,3 против 3,3±2,1 нг/мл, p=0,0003. По результатам ROC-анализа оптимальную чувствительность и специфичность для развития последующей ремиссии акромегалии показал уровень ГР <1,0 нг/мл: 85,7% (95% ДИ 60,1–97,5%) и 80,0% (95% ДИ 54,8–92,9%) соответственно.
Обсуждение
В настоящем исследовании мы оценили результаты хирургического лечения акромегалии и информативность определения уровня ГР в раннем послеоперационном периоде для прогнозирования исходов операции. Через 12 мес. после хирургического лечения ремиссия акромегалии отмечалась у 18 (46,1%) из 39 больных, что не противоречит данным литературы [4, 5]. Так, согласно результатам метаанализа Starnoni et al. частота ремиссии акромегалии варьировала от 37,5 до 84,7%, средний показатель составил 54,8% [5]. Различия в частоте ремиссии заболевания в различных исследованиях могут быть объяснены вариабельностью критериев, которые использовали авторы [5, 14]. В настоящем исследовании мы использовали критерии ремиссии Консенсусной группы по акромегалии 2010 г. [13].
Высокий процент неэффективности хирургического лечения акромегалии определяет важность поиска предикторов, которые позволят выделять группы пациентов высокого риска персистенции заболевания после ТСА [12]. Традиционно рассматриваемые факторы персистенции акромегалии после транссфеноидального вмешательства, к которым относят высокий предоперационный уровень ГР, наличие макроаденомы гипофиза, молодой возраст и мужской пол, имеют низкую прогностическую значимость [12, 15], что соотносится с нашими данными. Рядом авторов было высказано мнение, что лабораторные маркеры могут иметь бóльшую значимость для прогнозирования результатов хирургического лечения акромегалии по сравнению с размером опухоли, определяемым по данным МРТ [9, 10, 16].
Базальный уровень ГР является доступным в клинической практике маркером, который непосредственно отражает активность соматотропиномы. Мы показали, что уровень ГР значительно снижается уже через 24 ч после удаления опухоли. Уровень ГР <1,30 нг/мл через 24 ч после операции был ассоциирован с развитием последующей ремиссии акромегалии с чувствительностью 93,7% и специфичностью 83,5%. Допустимость использования уровня ГР в раннем послеоперационном периоде для прогнозирования исходов хирургического лечения подтверждена другими авторами [9, 10, 17, 18]. Kim et al. в исследовании, которое включило 194 пациента с акромегалией, продемонстрировали, что уровень ГР <1,0 нг/мл ассоциирован с ремиссией в 92% случаев через 3 года после ТСА [9]. Другая группа авторов получила схожие результаты: все больные акромегалией с уровнем ГР ≤1,0 нг/мл на первые сутки после операции достигли ремиссии через 12 мес. после хирургического лечения [17]. В работе Sarkar et al. показано, что уровень ГР ≤3,66 нг/мл через 24 ч после операции является предиктором последующей ремиссии акромегалии через 3 мес. с чувствительностью 93,1% и специфичностью 79,2% [18].
Альтернативой является определение уровня ГР в ходе нагрузочного теста с глюкозой, который отражает автономность продукции соматотрофов. Мы показали, что подавление уровня ГР до величин <1,0 нг/мл, показанное при проведении ОГТТ на 14-е сут после операции, является предиктором последующей ремиссии акромегалии с чувствительностью и специфичностью 85,7% и 80,0% соответственно. Ранее Kristof et al. установили, что подавление ГР <1,0 нг/мл, показанное при проведении ОГТТ на 14-е сут после операции, оказалось ложноположительным в 14,9% случаев в отношении долгосрочной ремиссии акромегалии [11]. При выполнении же ОГТТ через 3 мес. тест был ложноположительным лишь в 1,5% случаев [11]. По этой причине современные клинические рекомендации предусматривают проведение ОГТТ с оценкой ГР через 3 мес. после операции [1, 13]. В более поздней работе Kim et al. продемонстрировали, что адекватная супрессия ГР в ОГТТ спустя неделю после операции показала чувствительность 81,7% и специфичность 95,1% при прогнозировании наступления последующей ремиссии [9]. В нашей работе уровень ГР <1,0 нг/мл в ОГТТ на 14-е сут после операции также показал более низкую чувствительность и специфичность по сравнению с определением базального ГР через 24 ч после операции. С учетом того, что проведение дополнительного ОГТТ в послеоперационном периоде является более трудоемким и дорогим исследованием, которое требует продления госпитализации или дополнительного визита к врачу, исследование уровня ГР в крови через 24 ч после операции представляется более предпочтительным способом прогнозирования исхода хирургического лечения акромегалии.
Достоинством настоящего исследования является однородная выборка пациентов: все больные имели впервые выявленную акромегалию, все операции проводились одним нейрохирургом. Ограничениями исследования послужили его непродолжительность и относительно небольшое число больных. Проспективное наблюдение за данной когортой пациентов продолжается.
Заключение
Результаты исследования показали возможность использования определения ГР в раннем послеоперационном периоде для прогнозирования результатов оперативного лечения акромегалии. Низкий уровень ГР через 24 ч имеет бóльшую прогностическую значимость по сравнению с подавлением уровня ГР в ОГТТ на 14-е сут после операции в отношении наступления последующей ремиссии акромегалии. Эти данные могут учитываться при принятии решения о тактике ведения пациента после ТСА. Для подтверждения выявленных результатов необходимы дальнейшие исследования с большей продолжительностью и бóльшим числом наблюдений.
