Подходы к рациональному выбору продолжительности и компонентов двойной антитромбоцитарной терапии у пациентов с острым коронарным синдромом и высоким риском кровотечений

лет

предоставляем актуальную медицинскую информацию от ведущих специалистов, помогая врачам в ежедневной работе

Присоединяйтесь!

Личный кабинет

лет

Присоединяйтесь!

лет

Присоединяйтесь!

Подходы к рациональному выбору продолжительности и компонентов двойной антитромбоцитарной терапии у пациентов с острым коронарным синдромом и высоким риском кровотечений

string(5) "63953"

Кардиология

2650

27 марта 2020

НИИ КПССЗ, Кемерово, Россия

ФГБНУ НИИ КПССЗ, Кемерово

Особое место в профилактике повторных ишемических событий принадлежит антиагрегантам, основная задача которых — предотвращение формирования тромбоцитарных тромбов на поверхности нестабильных атеросклеротических бляшек. На сегодняшний день на фармацевтическом рынке в России и мире широко представлены антитромбоцитарные лекарственные препараты, реализующие свое действие у пациентов с ишемической болезнью сердца через различные патогенетические механизмы. В реальной клинической практике врачу необходимо из имеющегося множества выбрать идеальный антитромбоцитарный препарат, который характеризуется мощным дезагрегантным эффектом, не требующим лабораторного контроля; при этом препарат не должен повышать риск неблагоприятных лекарственных взаимодействий, будучи удобным в применении. В статье изложены аргументы в пользу двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТТ) с применением клопидогрела у пациента с госпитальным кровотечением на фоне инфаркта миокарда. Приводятся результаты исследований, указавших на более высокую безопасность ДАТТ в составе клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты при сохранении высокой эффективности.

Ключевые слова: инфаркт миокарда, чрескожное коронарное вмешательство, кровотечение, двойная антитромбоцитарная терапия, клопидогрел.

Methods for the rational choice of duration and components of dual antiplatelet therapy in patients with acute coronary syndrome at high risk of bleeding

D.Yu. Sedykh, R.M. Velieva, V.V. Kashtalap

Research Institute for Complex Issues of Cardiovascular Diseases, Kemerovo

A special place in the prevention of recurrent ischemic events belongs to antiplatelet agents, the major task of which is to prevent the formation of platelet thrombi on the surface of unstable atherosclerotic plaques. To date, antiplatelet drugs are widely available in the pharmaceutical market in Russia and worldwide. Their effect is implemented through various pathogenetic mechanisms in patients with coronary heart disease. In real clinical practice, the physician needs to sel ect the most relevant antiplatelet drug fr om the available set, which is characterized by a potent disaggregant effect that does not require laboratory control; upon this, the drug should not increase the risk of adverse drug interactions, being convenient to use. The article presents arguments in favor of dual antiplatelet therapy with clopidogrel for a patient with hospital bleeding during myocardial infarction. The a rticle also shows study results indicating a higher safety of dual antiplatelet therapy in the composition of clopidogrel and acetylsalicylic acid while maintaining high efficiency.

Keywords: myocardial infarction, percutaneous coronary intervention, bleeding, dual antiplatelet therapy, clopidogrel.

For citation: Sedykh D.Yu., Velieva R.M., Kashtalap V.V. Methods for the rational choice of duration and components of dual antiplatelet therapy in patients with acute coronary syndrome at high risk of bleeding. RMJ. 2020;3:27–30.

Для цитирования: Седых Д.Ю., Велиева Р.М., Кашталап В.В. Подходы к рациональному выбору продолжительности и компонентов двойной антитромбоцитарной терапии у пациентов с острым коронарным синдромом и высоким риском кровотечений. РМЖ. 2020;3:27-30.

Введение

Современная кардиология располагает достаточным арсеналом фармакотерапии в борьбе с медико-социальными потерями, вызываемыми болезнями системы кровообращения [1]. Неоспоримым является приоритет назначения пациентам, перенесшим острый коронарный синдром (ОКС), 4 групп лекарственных препаратов (антитромбоцитарных, гиполипидемических, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, β-адреноблокаторов), применение которых в рандомизированных клинических испытаниях ассоциировалось с улучшением прогноза заболевания [2].

Особое место в профилактике повторных ишемических событий принадлежит антиагрегантам, основная задача которых — предотвращение формирования тромбоцитарных тромбов на поверхности нестабильных атеросклеротических бляшек [3]. На сегодняшний день на фармацевтическом рынке в России и мире широко представлены антитромбоцитарные лекарственные препараты, реализующие свое действие у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) через различные патогенетические механизмы, такие как: ингибирование циклооксигеназы (ацетилсалициловая кислота (АСК)), блокада рецепторов аденозиндифосфата (АДФ) и Р2Y12-рецепторов тромбоцитов (клопидогрел, празугрел, тикагрелор, тиклопидин), угнетение фосфодиэстеразы (дипиридамол, цилостазол) и антагонистическое взаимодействие с рецепторами гликопротеина IIb/IIIa (абциксимаб, эптифибатид, тирофибан) [4].

В реальной клинической практике врачу необходимо из имеющегося множества выбрать идеальный антитромбоцитарный препарат, который характеризуется мощным дезагрегантным эффектом, не требующим лабораторного контроля; при этом препарат не должен повышать риск неблагоприятных лекарственных взаимодействий, будучи удобным в применении [5]. Зачастую врачу приходится проводить сознательное «ослабление» — деэскалацию мощности антитромбоцитарной терапии за счет применения менее интенсивных ингибиторов P2Y12-рецепторов при наличии у пациентов подтвержденного высокого риска кровотечений. С одной стороны, практикующему врачу нужно помнить, что, несмотря на высокий, но потенциально обратимый риск большинства геморрагических исходов, развитие ишемических событий зачастую имеет несопоставимые по тяжести для здоровья последствия [6]. С другой стороны, развитие жизнеугрожающего кровотечения у пациента с ОКС во время нахождения в стационаре значимо повышает риск смерти в силу совокупности многих причин [7, 8].

В каждом конкретном случае врачу необходимо принимать персонализированное решение в отношении агрессивности антитромботической терапии у пациента с ОКС на основании совокупности клинико-анамнестической информации. Недопустимо при отсутствии у пациентов объективизированного высокого риска кровотечений или наличия уже состоявшегося кровотечения проводить деэскалацию высокоэффективной антитромбоцитарной терапии. В то же время наличие уже состоявшегося кровотечения у пациента — это несомненный повод для деэскалации двойной антитромбоцитарной терапии (ДАТТ). Согласно рекомендациям Европейского кардиологического общества при выявлении уже состоявшегося кровотечения необходимо рассмотреть возможность укорочения продолжительности ДАТТ или смены ингибитора P2Y12-рецепторов на менее сильный (например, с тикагрелора/празугрела на клопидогрел) [9]. Кроме того, активное кровотечение является очевидным противопоказанием к мощным ингибиторам P2Y12-рецепторов. В то же время неоспоримо, что предпочтительными препаратами для назначения пациентам с ОКС в составе ДАТТ в случае отсутствия высокого геморрагического риска являются так называемые «новые» дезагреганты — тикагрелор или празугрел [10]. При невозможности их назначения и при наличии у пациентов противопоказаний к назначению высокоинтенсивной антитромбоцитарной терапии вариантом рационального выбора является клопидогрел.

Клинические исследования

Параметры эффективности и безопасности клопидогрела были доказаны более чем у 100 тыс. пациентов с различными формами атеросклероза [11]. Фармакологически клопидогрел принадлежит к группе тиенопиридиновых дезагрегантов и обладает отличительным антитромбоцитарным действием: его активный метаболит необратимо модифицирует АДФ рецептор (P2Y12) на тромбоцитах и одновременно вызывает блокаду тромбоксана A2, что в итоге приводит к усиленному ингибированию агрегации тромбоцитов [12].

Высокая эффективность монотерапии клопидогрелом по сравнению с эффектом применения АСК была впервые подтверждена в проведенном у 19 185 больных исследовании CAPRIE (Clopidogrel vs Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events) и характеризовалась снижением на 8,7% риска первичной конечной точки (ишемического события или смерти от него, р=0,043). При этом максимальный эффект достигался в подгруппах очень высокого риска (пациенты с коронарным шунтированием в анамнезе, сахарным диабетом 2 типа и/или гиперхолестеринемией), без повышения риска тяжелых кровотечений (р<0,05) [13]. В исследовании CURE (Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events) у 12 562 пациентов с ОКС без подъема сегмента ST, получавших сочетание АСК и клопидогрела, было показано снижение риска тромботических событий на протяжении 12 мес. по сравнению с пациентами на монотерапии АСК (р<0,001), при сопоставимой частоте жизнеугрожающих кровотечений (р=0,130) [14]. При этом субанализ PCI-CURE (n=2 568) продемонстрировал аналогичные по эффективности результаты на выборке пациентов с ОКС после экстренного чрескожного коронарного вмешательства (ЧКВ), без различий по числу больших кровотечений между группами монотерапии АСК и двойной терапии АСК + клопидогрел (р>0,05) [15]. Именно после исследования CURE концепция ДАТТ после ОКС стала доминирующей опцией в ведении этой группы больных.

В настоящее время для профилактики ранних тромбозов стентов при ЧКВ по поводу инфаркта миокарда (ИМ) и снижения риска смерти рекомендовано применять нагрузочную дозу клопидогрела 600 мг [9]. Следует отметить, что согласно инструкции к оригинальному клопидогрелу в России зарегистрирована дозировка 300 мг [16].

Многоцентровое исследование CREDO (Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation), включавшее 2116 больных со стабильной ИБС и ЧКВ, позволило решить вопрос о необходимости дополнительного приема нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг за 6 ч до процедуры коронарного стентирования с последующим переходом на поддерживающую дозу клопидогрела 75 мг/сут (р=0,051), а также показало высокую эффективность препарата в отношении риска инсультов, ИМ в течение 1 года (снижение риска на 26,9%, р=0,02) [17].

Исследование CLARITY (CLopidogrel as Adjunctive ReperfusIon TherapY) стало основополагающим в определении преимуществ клопидогрела у пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST. В исследование включили 491 больного. Частота первичной конечной точки (повторный ИМ) составила в группе плацебо + АСК 21,7% и 15% в группе клопидогрела + АСК при абсолютном снижении риска на 6,7% и относительном — на 36% (р<0,001), без выявления различий по геморрагическим исходам [18, 19].

Данные исследования COMMIT (Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) (n=45 852) также убедительно показали, что при ИМ прием ДАТТ в первые 24 ч в составе АСК и клопидогрела максимально позволяет снизить госпитальную летальность [20].

После проведения клинических исследований ДАТТ с участием клопидогрела протоколы PLATO и TRITON TIMI 38 исходили из априорной необходимости приема двойной терапии при ОКС и убедительно доказали более высокую эффективность применения ДАТТ в составе АСК и «новых» дезагрегантов при сравнении со схемой использования АСК и клопидогрела, при этом, однако, наблюдалось увеличение риска развития кровотечений [21, 22].

До настоящего времени дискуссионным остается вопрос о длительности ДАТТ у пациентов после ОКС [23]. Попытки персонифицированного обоснования ее сроков были предприняты в исследовании DAPT, оценившем у 9961 пациента с ИМ после ЧКВ соотношение рисков крупных кровотечений и ишемических событий при стандартной длительности двойной терапии и при ее продлении. Частота тромбозов стентов при продлении терапии уменьшалась на 71%, ишемических событий — на 53% (р=0,001), при этом пролонгация двойной терапии ассоциировалась с увеличением частоты больших кровотечений на 2,5% (р=0,001) [24]. Это исследование позволило разработать специальную шкалу для комплексной оценки баланса рисков ишемических и геморрагических событий PRECISE-DAPT [24]. Уменьшение сроков ДАТТ до 6 мес. рассматривалось при выявлении высокого риска кровотечений у пациента с ОКС при наборе 25 и более баллов по шкале PRECISE-DAPT, оцененной при выписке пациента из стационара на амбулаторный этап. Следует отметить, что значимым фактором, повышающим риск кровотечений на фоне назначения ДАТТ, является указание на любое перенесенное кровотечение, что необходимо учитывать практикующему врачу для рационализации выбора сроков и состава двойной терапии [25].

Далее рассмотрено клиническое наблюдение, демонстрирующее необходимость четкого обоснования деэскалации ДАТТ у пациента с ОКС с возникшим кровотечением при использовании стандартных интенсивных схем антитромботической терапии.

Клиническое наблюдение

Пациент Н., 69 лет (вес — 75 кг, рост — 174 см, индекс массы тела — 24,8 кг/м²), пенсионер, неработающий, проживающий в г. Кемерово. Поступил в клинику Кемеровского кардиологического диспансера 27 декабря 2019 г. по каналу скорой медицинской помощи с жалобами на интенсивные давящие боли за грудиной, возникшие в утренние часы, длительностью более получаса, без иррадиации и эффекта от приема 4 доз нитропрепарата.

В анамнезе пациента в течение 20 лет артериальная гипертензия. Максимальное артериальное давление (АД) — 220/100 мм рт. ст., адаптирован к АД 140/90 мм рт. ст. Диагноз гипертонической болезни установлен. Постоянно принимал: бисопролол 2,5 мг/сут, АСК 100 мг/сут. С 2001 г. появилась клиника стенокардии в пределах II функционального класса (ФК). ИМ и инсульты в анамнезе отрицает. Коронароангиография (КАГ) ранее не проводилась. В течение 1 нед. до настоящего ухудшения стал хуже переносить привычную физическую активность за счет появления дискомфорта за грудиной.

Из анамнеза жизни известно, что наследственность по болезням системы кровообращения у пациента не отягощена, не курит. Наличие хронической некардиальной патологии в прошлом отрицает. Гемотрансфузий и аллергических реакций не было.

По электрокардиограмме (ЭКГ), снятой врачом скорой медицинской помощи на дому, у пациента регистрировалась депрессия сегмента ST 1 см по задней стенке левого желудочка (ЛЖ). В ходе транспортировки пациенту дана нагрузочная доза АСК 250 мг, проведено внутривенное введение нефракционированного гепарина 5000 ЕД, морфина 1% 1 мл в разведении.

При доставке больного в приемное отделение стационара патологических физикальных изменений не выявлено, гемодинамически пациент был стабилен (АД 135/80 мм рт. ст., пульс 60 ударов в минуту). Исходные расчетные риски при ОКС составили по шкале госпитальной летальности GRACE 144 балла (высокий риск), по шкале оценки риска кровотечений CRUSADE — 24 балла (низкий риск). Лабораторно отмечено повышение значений тропонина I до 1,2 нг/мл. Гемоглобин при поступлении составлял 160 г/л, эритроциты — 5,17×10¹²/л.

На ЭКГ при поступлении в стационар выявлена синусовая брадикардия с частотой 55 ударов в минуту, субэндокардиальная ишемия по задней стенке ЛЖ сохранялась. Ультразвуковое исследование сердца выявило отсутствие нарушений локальной сократительной способности миокарда ЛЖ, фракцию выброса ЛЖ, равную 63%, признаки гипертрофии ЛЖ, склеротические изменения аорты, аортального и митрального клапанов.

Пациент был квалифицирован как больной с ОКС без подъема сегмента ST высокого риска и из приемного отделения экстренно направлен в операционную для проведения КАГ. В ходе исследования выявлен изолированный субтотальный (95%) стеноз правой коронарной артерии (ПКА). Больному в операционной назначена нагрузочная доза тикагрелора 180 мг с последующим выполнением эффективной ангиопластики со стентированием субтотального стеноза ПКА. Для реваскуляризации интервенционным хирургом был выбран стент с лекарственным покрытием. Дополнительно пациенту проводилась инфузия нефракционированного гепарина до достижения значений активированного частичного тромбопластинового времени более 300 с.

После выполнения оперативного вмешательства пациент переведен в блок интенсивной терапии инфарктного отделения. Назначены тикагрелор 90 мг 2 р./сут и АСК 75 мг в обед, бисопролол 2,5 мг утром, периндоприла аргинат 2,5 мг утром, розувастатин 40 мг на ночь.

Через 2,5 ч после выполнения ЧКВ у пациента развилось правостороннее носовое кровотечение в объеме до 250 мл. В течение получаса на фоне прикладывания пузыря со льдом, в силу сохранения кровянистых выделений из носа, был выполнен дополнительный гемостаз гемостатической губкой без выраженного эффекта, после чего экстренно проведена передняя тампонада с позитивным результатом — остановкой кровотечения.

На протяжении последующих нескольких часов наблюдалось двукратное рецидивирование носового кровотечения: повторная тампонада проведена с раствором аминокапроновой кислоты, затем адреналина, что привело к полной остановке кровотечения. Проводился мониторинг гемодинамики, параметров общего анализа крови и коагулограммы, однократно была выполнена агрегатограмма. Было зафиксировано снижение уровня гемоглобина до 112 г/л, эритроцитов — до 4,5×10¹²/л, признаков гипокоагуляции не выявлено, по агрегатограмме крови регистрировалась гипоагрегация тромбоцитов со всеми индукторами.

Пациент был консультирован ЛОР-врачом, данных за органическую патологию, новообразования в полости носоглотки не выявлено. Проведена обработка носоглотки, дополнительных манипуляций не потребовалось.

В течение 24 ч после остановки кровотечения пациент получал монотерапию АСК. Проведена оценка риска кровотечений по шкале PRESICE-DAPT. С учетом факта свершившегося у пациента кровотечения у пациента определено 25 баллов, что обусловило в перспективе необходимость сокращения сроков ДАТТ. Коллегиально было принято решение о деэскалации ДАТТ с дальнейшим назначением клопидогрела 75 мг/сут. На следующий день после достижения стойкого гемостаза пациенту была назначена нагрузочная доза клопидогрела 300 мг.

После 1 сут нахождения в блоке интенсивной терапии больной продолжил лечение в общей палате, без проявлений коронарной, сердечной, хронотропной недостаточности, нарушений ритма сердца и рецидивирования кровотечений на протяжении 7 дней. ЭКГ-динамика выявила течение Q-необразующего задненижнего, заднебазального ИМ. На 8-е сут госпитализации пациент выписан на амбулаторную реабилитацию по месту жительства с клиническим диагнозом: ИБС. Инфаркт миокарда от 22.12.2019, Q-необразующий, задненижний, заднебазальный, неосложненный, Killip I. Ангиопластика со стентированием ПКА от 22.12.2019 (1 DES). ХСН 1 ФК 1. Гипертоническая болезнь III стадии, риск 4. Дислипидемия. Эпистаксис от 22.12.2019 (передняя тампонада).

На постоянной основе для лечения назначен прием следующих препаратов:

АСК 75 мг в обед после еды;

клопидогрел 75 мг утром в течение 6 мес.;

бисопролол 2,5 мг утром;

периндоприла аргинат 5 мг 2 р./сут (утро, вечер);

амлодипин 5 мг на ночь;

розувастатин 40 мг на ночь.

Обсуждение

В настоящее время пациент находится на диспансерном наблюдении кардиологом, жалоб не предъявляет, рецидивов кровотечения не зарегистрировано. Терапию регулярно принимает, стабилизирован по уровню АД, пульса и показателям липидного спектра, повторно геморрагических событий с момента выписки не отмечал. Осматривался повторно оториноларингологом, данных за органическую патологию не выявлено, хирургическая коагуляция сосудов носа не рекомендована.

Безусловно, авторы далеки от мнения, что состоявшееся носовое кровотечение стало результатом использования высокоэффективного «нового» дезагреганта. Скорее, речь идет о наличии у пациента исходного субклинического высокого риска кровотечений, который реализовался при развитии ОКС и использовании агрессивной схемы антитромботической терапии с применением АСК, второго антиагреганта и нефракционированного гепарина. Это клиническое событие определило необходимость рациональной деэскалации первоначально выбранной терапии и сокращения сроков ДАТТ до 6 мес. Такие случаи не являются частыми, однако могут встречаться в практике врачей, оказывающих помощь пациентам с ОКС на разных этапах лечения, что требует коллегиального обсуждения дальнейших медикаментозных схем ведения пациента.

Заключение

Таким образом, при определенных клинических ситуациях, которые встречаются в практике врача, оказывающего помощь пациенту с ОКС, и требуют коллегиального обсуждения, рациональным выбором схемы ДАТТ при ОКС может быть использование АСК 75–100 мг/сут вместе с клопидогрелом 75 мг/сут. Обоснованным и объективным инструментом для оценки риска кровотечений у пациента с ОКС и возможной деэскалации и сокращения стандартных сроков ДАТТ является шкала PRESICE-DAPT.

1. Terpening С. An appraisal of dual antiplatelet therapy with clopidogrel and aspirin or prevention of cardiovascular events. J Am Board Fam Med. 2009;22(1):51–56.
2. Барбараш О.Л., Каретникова В.Н., Кашталап В.В. Пациент после инфаркта миокарда: как снизить риск повторного ишемического события? Кардиосоматика. 2015;6(2):12–19. [Barbarash O.L., Karetnikova V.N., Kashtalap V.V. Patient after myocardial infarction: how to reduce the risk of a repeated ischemic event? Cardiosomatics. 2015;6(2):12–19 (in Russ.)].
3. Cattaneo M. ADP receptors antagonists. In: Platelets. Michelson A.D., ed. San Diego, Calif: Elsevier Academic Press, 2006.
4. Попонина Т.М., Попонина Ю.С., Капилевич Н.А., Ефимова Е.В. Современные подходы к профилактике тромботических осложнений у больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST. Болезни сердца и сосудов. 2009;4:4–9. [Poponina T.M., Poponina Yu.S., Kapilevich N.A., Efimova E.V. Modern approaches to the prevention of thrombotic complications in patients with acute coronary syndrome without ST segment elevation. Heart and Vascular Disease. 2009;4:4–9 (in Russ.)].
5. WHO Commission on Macroeconomics and Health. Macroeconomics and Health: investing in health for economic development. Report of the Commission on Macroeconomics and Health. Geneva: WHO, 2001.
6. Abu-Assi E., Raposeiras-Roubin S., Garcia-Acuna J.M. et al. Bleeding risk stratification in an era of aggressive management of acute coronary syndromes. World J Cardiol. 2014;6(11):1140–1148.
7. Stone G.W., McLaurin B.T., Cox D.A. et al. Bivalirudin for patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2006;355(21):2203–2216.
8. Moscucci M., Fox K.A., Cannon C.P. et al. Predictors of major bleeding in acute coronary syndromes: the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE). Eur Heart J. 2003;24(20):1815–1823.
9. Valgimigli M., Bueno H., Byrne R.A. et al. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS: The Task Force for dual antiplatelet therapy in coronary artery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 2018;39(3):213–260.
10. Ibanez B., James S., Agewall S. et al. 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation: The Task Force for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation of the European Society of Cardiology (ESC). European Heart Journal. 2018;39(2):119–177. DOI: 10.1093/eurheartj/ehx393.
11. Данковцева Е.Н., Затейщиков Д.А. Современные аспекты применения клопидогрела. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2010;6(2):185–191. [Dankovtseva E.N., Zateyshchikov D.A. Modern aspects of the use of clopidogrel. Rational Pharmacotherapy in Cardiology. 2010;6(2):185–191 (in Russ.)]. DOI: 10.20996/1819-6446-2010-6-2-185-191.
12. Erlikh A.A. Review of the new clinical guidelines of the European Cardiological Society in 2017 on the use of double antiplatelet therapy. Consilium Medicum. 2017;19(12):8–11.
13. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischemic events (CAPRIE). Lancet. 1996;348(9038):1329–1339. DOI: 10.1016/s0140-6736(96)09457-3.
14. Yusuf S., Zhao F., Mehta S.R. et al. Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med. 2001;345(7):494–502.
15. Mehta S.R., Yusuf S., Peters R.J. et al. Effects of pretreatment with clopidogrel and aspirin followed by long-term therapy in patients undergoing percutaneous coronary intervention: the PCI-CURE study. Lancet. 2001;358(9281):527–533.
16. Инструкция по медицинскому применению лекарственного препарата Плавикс®. (Электронный ресурс). URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=36fc98a2-d34c-4828–93b3–9660d25b220bandt=. Дата обращения: 28.02.2018. [Instructions for the medical use of the drug Plavix®. (Electronic resource). URL: https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=36fc98a2-d34c-4828–93b3–9660d25b220bandt=. Access date 28.02.2018 (in Russ.)].
17. Steinhubl S.R., Berger P.B., Mann J.T. 3rd et al. Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation: early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA. 2002;288(19):2411–2420.
18. Pache J., Kastrati A., Mehith J. et al. Clopidogrel therapy in patients undergoing coronary stenting: value of high-loading-dose regimen. Catheter Cardiovasc Interv. 2002;55(4):436–441.
19. Sabatine M.S., Cannon C.P., Gibson C.M. et al. Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation. N Engl Med. 2005;352(12):1179–1189.
20. Chen Z.M., Jiang L.X., Chen Y.P. et al. Addition of clopidogrel to aspirin in 45,852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2005;366(9497):1607–1621.
21. Wallentin L., Becker R.C., Budaj A. et al. Ticagrelor versus Clopidogrel in Patients with Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med. 2009;361:1045–1057.
22. Wiviott S.D., Braunwald E., McCabe C.H. et al., for the TRITON-TIMI 38 Investigators. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes.N Engl J Med. 2007;357:2001–2015.
23. Bonaca M.P., Bhatt D., Cohen M. et al. for the PEGASUS-TIMI 54 Steering Committee and Investigators. Long-term use of ticagrelor in patients with prior myocardial infarction. N Engl J Med. 2015;372(19):1791–1800. DOI: 10.1056/NEJMoa1500857.
24. Costa F., van Klaveren D., James S. et al. Derivation and validation of the predicting bleeding complications in patients undergoing stent implantation and subsequent dual antiplatelet therapy (PRECISE-DAPT) score: A pooled analysis of individual-patient datasets from clinical trials. Lancet. 2017;389(10073):1025–1034.
25. Седых Д.Ю., Велиева Р.М., Кашталап В.В., Барбараш О.Л. Сравнительная оценка прогностической значимости шкал рискометрии у пациентов с инфарктом миокарда. Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. 2019;8(4):46–55. [Sedykh D.Yu., Velieva R.M., Kashtalap V.V., Barbarash O.L. Comparative evaluation of the prognostic significance of risk metrics in patients with myocardial infarction. Complex problems of cardiovascular diseases. 2019;8(4):46–55 (in Russ.)]. DOI: 10.17802/2306-1278-2019-8-4-46-55.